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本文作者：宋衛(wèi)峰王雷崔玖潔王理偉作者單位：上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院腫瘤科

納入文獻的基本特征

初次共檢索到相關文獻84篇；根據(jù)納入和排除標準對文獻進行篩選，最終得到9篇文獻[7-15]，總的樣本量為530例，其中hENT1高表達者318例，低表達者212例（表1）。9篇文獻中的研究對象均接受了以吉西他濱為基礎的治療，其中6篇文獻的研究對象為胰腺癌術后接受輔助治療的患者，1篇為新輔助治療患者，1篇為接受姑息治療的晚期胰腺癌患者，1篇包括術后輔助治療患者以及接受姑息治療的晚期患者。這9篇文獻的研究終點指標均為OS，其中6篇文獻報道了DFS。在hENT1表達的檢測方面，有6篇文獻采用免疫組織化學法檢測hENT1蛋白的表達（IHC組），3篇采用RT-PCR或實時熒光定量PCR法檢測hENT1mRNA的表達（mRNA組）。

OS的分析結果

9篇文獻均報道了hENT1低表達與胰腺癌患者OS之間的關系。異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)存在顯著異質(zhì)性（χ2＝2.930，P＝0.939，I2＝0.0%），因此采用固定效應模型對OS的HR進行合并，結果顯示hENT1低表達患者的死亡風險高于hENT1高表達患者（HR＝2.61，95%CI：2.03～3.34）（圖1）。進一步對IHC組和mRNA組患者的OS進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)存在顯著異質(zhì)性（IHC組：χ2＝1.250，P＝0.940，I2＝0.0%；mRNA組：χ2＝1.670，P＝0.434，I2＝0.0%）。IHC組中，hENT1低表達患者的死亡風險高于hENT1高表達患者（HR＝2.59，95%CI：1.89～3.53）；mRNA組中，hENT1低表達患者的死亡風險也高于hENT1高表達患者（HR＝2.65，95%CI：1.75～4.00）（圖2A和B）。本Meta分析納入文獻中的研究對象既有接受術后吉西他濱輔助治療的胰腺癌患者，也有接受吉西他濱新輔助治療的胰腺癌患者，還有接受吉西他濱姑息性治療的晚期胰腺癌患者，但其中大多數(shù)為接受術后吉西他濱輔助治療的患者。異質(zhì)性檢驗提示無顯著異質(zhì)性（χ2＝1.120，P＝0.952，I2＝0.0%）。對hENT1的表達與術后吉西他濱輔助治療患者OS之間的關系進行分析，發(fā)現(xiàn)術后吉西他濱輔助治療患者若存在hENT1低表達，同樣預示著較高的死亡風險（HR＝2.49，95%CI：1.86～3.33）（圖3）。

DFS的分析結果

將6篇報道了DFS的文獻進行綜合分析，異質(zhì)性檢驗提示無異質(zhì)性（χ2＝1.900，P＝0.863，I2＝0.0%），因此采用固定效應模型進行分析。結果發(fā)現(xiàn)，hENT1低表達亦預示著更高的腫瘤復發(fā)風險（HR＝2.62，95%CI：1.94～3.54）（圖4）。對IHC組和mRNA組的分析結果顯示，無論是蛋白還是mRNA，hENT1低表達患者均有較高的腫瘤復發(fā)風險（IHC組：HR＝2.40，95%CI：1.68～3.42；mRNA組：HR＝3.29，95%CI：1.85～5.84），異質(zhì)性檢驗提示無顯著異質(zhì)性（IHC組：χ2＝1.03，P＝0.793，I2＝0.0%；mRNA組：χ2＝0.03，P＝0.872，I2＝0.0%）（圖5A和B）。進一步對hENT1的表達與接受吉西他濱術后輔助治療的胰腺癌患者DFS之間的關系進行分析，發(fā)現(xiàn)hENT1低表達的患者同樣有著較高的復發(fā)風險（HR＝2.79，95%CI＝1.98～3.94），異質(zhì)性檢驗提示無顯著異質(zhì)性（χ2＝1.330，P＝0.857，I2＝0.0%）（圖6）。

發(fā)表偏倚的評價結果

采用Egger法檢驗發(fā)表偏倚，結果顯示OS可能存在發(fā)表偏倚（P＝0.036）而DFS不存在發(fā)表偏倚（P＝0.759）；采用Begg漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚，結果顯示OS分析的Begg漏斗圖上下不對稱（圖7A），DFS分析的Begg漏斗圖上下基本對稱（圖7B），同樣提示OS可能存在發(fā)表偏倚，而DFS不存在發(fā)表偏倚。

分子標志物預測藥物的抗腫瘤療效是目前研究的熱點之一。胸苷酸合成酶是5-氟尿嘧啶作用的靶點，結直腸癌組織中胸苷酸合成酶的表達水平能夠預測5-氟尿嘧啶的療效[16]。在非小細胞肺癌中，切除修復交叉互補基因1的表達水平也被證實能夠預測順鉑的療效[17,18]。吉西他濱是胰腺癌治療中最為重要的一種藥物，無論是輔助、新輔助還是姑息治療，或是同步放化療，吉西他濱都是標準的治療藥物。然而，目前臨床上吉西他濱治療胰腺癌的有效率不足10%，臨床獲益率約20%～30%，由此說明吉西他濱只能改善部分胰腺癌患者的轉歸，而大部分患者未能從中獲益，但卻要承受化療所引起的不良反應。因此，尋找能夠預測吉西他濱療效的分子標志物顯得尤為重要。目前的體外和體內(nèi)研究均發(fā)現(xiàn)，涉及吉西他濱細胞膜轉運、代謝和作用靶點的基因表達均與吉西他濱耐藥存在相關性，主要包括hENT1、人類富集型核苷轉運蛋白、脫氧胞苷激酶、5’-核苷酸酶、胞苷脫氨酶、核糖核苷酸還原酶M1和M2等[9,10,19-24]。其中，有關hENT1的表達預測吉西他濱治療胰腺癌患者療效的研究較多，也是最有希望的一個分子標志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織中hENT1低表達預示著較高的死亡風險（HR＝2.61，95%CI：2.03～3.34）和復發(fā)風險（HR＝2.62，95%CI：1.94～3.54）。在接受吉西他濱術后輔助治療的胰腺癌患者中，hENT1低表達同樣預示著較高的死亡風險（HR＝2.49，95%CI：1.86～3.33）和復發(fā)風險（HR＝2.79，95%CI：1.98～3.94）。由于納入的吉西他濱姑息治療和新輔助治療胰腺癌的文獻較少，因此未能對此進行亞組分析。本研究還顯示，hENT1蛋白或mRNA的表達與胰腺癌死亡和復發(fā)風險的關系一致，即hENT1蛋白或mRNA低表達均預示著較高的死亡和復發(fā)風險。

本研究尚存在一定的局限性。首先，納入的文獻數(shù)較少（9篇），且每篇文獻中納入的病例數(shù)也較少；其次，雖然異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，但納入文獻的研究對象、治療方案、評價方法以及hENT1表達水平的評估標準，均存在明顯的不一致性。不同文獻中，既有接受術后輔助治療的患者，也有接受姑息性治療的晚期患者，還有新輔助治療患者；同一篇文獻中的研究對象，也可能包括術后輔助治療患者和姑息治療患者。本研究中，9篇文獻中的大部分患者均為術后輔助治療的患者，因此還無法說明hENT1表達對接受吉西他濱姑息性治療的晚期患者預后的預測價值。本研究中，不同文獻中描述的吉西他濱治療方案也各不相同，包括吉西他濱單藥治療、以吉西他濱為基礎的聯(lián)合化療、同步放化療以及序貫放化療等。此外，9篇文獻中，既有檢測hENT1蛋白的表達，也有檢測hENT1mRNA的表達，且不同文獻中hENT1表達水平的評估標準也不一致。最后，發(fā)表偏倚檢驗的結果顯示，OS可能存在發(fā)表偏倚（P＝0.036）。