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本文作者：牛廣增范玉香陳海婷作者單位：滄州市中心醫(yī)院眼一科

LASIK術(shù)中角結(jié)膜上皮損傷和術(shù)后角膜表面輪廓改變的相關(guān)研究

1角膜完整性的損傷。LASIK術(shù)后早期，角膜上皮細(xì)胞微絨毛和微皺壁損傷、角膜上皮脫落和缺損、術(shù)后角膜曲率改變、角膜表面不規(guī)則性增加等因素均會降低淚液分泌量和淚膜的穩(wěn)定性，嚴(yán)重者可導(dǎo)致術(shù)后干眼癥［17-19］。淚液分泌量和BUT是LASIK術(shù)后角膜損傷修復(fù)的重要評價(jià)指標(biāo)，二者不僅能夠反映術(shù)后干眼癥的嚴(yán)重程度，而且能夠間接評價(jià)術(shù)后角膜表面損傷的修復(fù)程度［20］。Shrestha等［21］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后1d、1個(gè)月淚液分泌量和BUT較術(shù)前減少。

2角膜表面淚膜的損傷。LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)損傷導(dǎo)致角膜知覺下降，提高了角膜淚液反射弧的閾值，使術(shù)后反射弧產(chǎn)生沖動減少而致反射性淚液分泌減少。角膜知覺減退引起瞬目減少，進(jìn)而影響淚膜重建，降低淚膜穩(wěn)定性。有學(xué)者認(rèn)為，瞬眼動作是淚膜重建的基礎(chǔ)，而瞬眼次數(shù)與角膜中央知覺呈正相關(guān)［22］。角膜傷口、負(fù)壓環(huán)的負(fù)壓吸引和板層刀的旋轉(zhuǎn)摩擦均會導(dǎo)致角膜上皮表面微絨毛、微皺壁、脊樣突起的損傷，使淚液中黏蛋白無法吸附，術(shù)中結(jié)膜杯狀細(xì)胞的損傷也不利于淚膜的形成和維持［23］。

3藥物的影響。LASIK術(shù)后角膜表面彎曲度改變、中央角膜表面變平、規(guī)則性下降均會導(dǎo)致淚膜無法均勻分布［24］，而使BUT縮短，造成術(shù)后眼干、眼澀、異物感等干眼癥狀的出現(xiàn)。術(shù)后眼液的應(yīng)用也會損傷角結(jié)膜上皮及眼表微環(huán)境，使干眼癥狀程度加重，如糖皮質(zhì)激素眼液可引起角膜上皮細(xì)胞分裂能力低下，角膜呼吸代謝減少，膠原酶活性增強(qiáng);眼液中的防腐劑可對眼表上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性，使細(xì)胞膜的滲透性發(fā)生改變，造成眼表上皮點(diǎn)狀剝脫，影響淚膜的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定。

角膜損傷中神經(jīng)生長因子相關(guān)研究

1神經(jīng)生長因子概述。神經(jīng)生長因子是一種小分子多肽類神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅對角膜神經(jīng)的分化、生長、再生起著至關(guān)重要的作用［25］，而且能夠促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的增生和移行［26-27］，并能調(diào)節(jié)角膜緣干細(xì)胞的分化和增生。已有研究顯示，NGF可通過刺激多種神經(jīng)肽及其他生長因子的釋放來加快受損角膜神經(jīng)和基質(zhì)的修復(fù)［28-29］。早期有學(xué)者應(yīng)用原位雜交基因探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)角膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞均能合成分泌NGF，同時(shí)本身也存在NGF受體［30］。近期有學(xué)者運(yùn)用免疫組織化學(xué)等技術(shù)對活體角膜研究發(fā)現(xiàn):人角膜上皮損傷后上皮細(xì)胞結(jié)合的NGF數(shù)量明顯增加［31］。因此人們推斷，NGF合成與分泌的變化情況與角膜創(chuàng)傷有關(guān)，角膜創(chuàng)傷可能導(dǎo)致角膜組織中NGF合成分泌反射性增加，角膜組織中NGF的含量可能影響角膜創(chuàng)傷后傷口的愈合和神經(jīng)的再生修復(fù)。Kruse等［32］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NGF能夠促進(jìn)體外培養(yǎng)的兔角膜上皮細(xì)胞以及角膜緣干細(xì)胞克隆的有絲分裂，加速其生長與分化。安曉燕等［33］研究表明:NGF在體外研究中可有效促進(jìn)培養(yǎng)兔角膜緣干細(xì)胞的生長。Lambiase等［29］通過自制的NGF滴眼液進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，NGF對于神經(jīng)營養(yǎng)性及自身免疫性角膜潰瘍有效，而且對青光眼視神經(jīng)也有保護(hù)作用。Cellini等［34］通過眼前段光學(xué)相干斷層掃描儀觀察白內(nèi)障術(shù)后患者角膜傷口厚度及內(nèi)皮、基質(zhì)情況來評估NGF的作用，結(jié)果顯示:NGF能夠加速角膜傷口的愈合速度。

2淚液中NGF的相關(guān)研究。隨著LASIK術(shù)后干眼癥病因和形成機(jī)制的逐漸清晰和明確，角膜神經(jīng)的損傷修復(fù)已越來越被廣大眼科醫(yī)師重視。NGF與LASIK術(shù)后角膜損傷恢復(fù)的相關(guān)研究也逐漸增多。Joo等［35］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后應(yīng)用NGF的實(shí)驗(yàn)組兔角膜敏感度恢復(fù)程度明顯優(yōu)于同時(shí)期對照組，從而推測LASIK術(shù)后應(yīng)用NGF有利于角膜神經(jīng)恢復(fù)。朱丹丹等［36］用NGF注射液稀釋后給LASIK術(shù)后患者滴眼10d，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月時(shí)用藥組角膜神經(jīng)密度高于對照組，說明NGF有促進(jìn)角膜神經(jīng)恢復(fù)的作用。人體自身多個(gè)眼部組織可以合成分泌NGF，LASIK術(shù)后淚液中NGF的含量變化可反映人體自身合成分泌情況，因此有學(xué)者觀察淚液中NGF的含量變化情況推斷NGF在角膜損傷恢復(fù)過程中所起作用和機(jī)制，但目前各學(xué)者相關(guān)研究結(jié)果并不一致。曹雨金等［37］研究發(fā)現(xiàn)，LASIK術(shù)后早期角膜淚液中NGF含量降低，隨時(shí)間延長逐漸恢復(fù)，于術(shù)后30d左右恢復(fù)至正常水平。他們分析可能是LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)密度減少造成NGF合成分泌減少。而Lee等［38］研究結(jié)果與之相反，認(rèn)為LASIK術(shù)后1d、1周、1個(gè)月淚液中NGF含量水平較術(shù)前增高，并分析認(rèn)為LASIK是一種角膜創(chuàng)傷性手術(shù)，術(shù)后角膜上皮細(xì)胞移行再生、前基質(zhì)細(xì)胞活化轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞、上皮下神經(jīng)叢的再生修復(fù)等一系列過程均可能導(dǎo)致NGF反射性分泌增多，保持角膜組織和淚液中的高濃度，有利于角膜損傷組織的修復(fù)。關(guān)于NGF藥物的濃度問題也有相關(guān)的報(bào)道。安曉燕等［33］研究表明，NGF可有效促進(jìn)培養(yǎng)角膜緣干細(xì)胞的生長，培養(yǎng)的合適濃度為10～100μg•L－1;而朱丹丹等［36］用自制100μg•L－1NGF粉劑水溶液滴眼，觀察LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)恢復(fù)情況，結(jié)果顯示術(shù)后6個(gè)月時(shí)對角膜神經(jīng)有促進(jìn)作用，但術(shù)后1～3個(gè)月時(shí)不明顯，考慮可能和濃度有關(guān)。目前對NGF的研究主要集中在其治療療效上，而對其副作用和毒理學(xué)研究尚未見相關(guān)報(bào)道。

LASIK術(shù)后干眼癥的相關(guān)預(yù)防和治療

1減少角膜損傷、合理應(yīng)用藥物。目前預(yù)防和治療LASIK術(shù)后干眼癥主要有以下幾個(gè)方面:(1)術(shù)中輕柔操作，將負(fù)壓環(huán)、板層刀對角膜表面的損傷減少到最低。術(shù)中盡量保留寬的角膜瓣蒂;合理設(shè)計(jì)角膜切削區(qū)的大小，盡量減少角膜基質(zhì)切削量，減少角膜神經(jīng)的損傷。有報(bào)道稱顳側(cè)角膜瓣蒂可部分緩解干眼癥［39］。(2)術(shù)后盡量應(yīng)用不含防腐劑的滴眼液，如倍然、瀟萊威等。LASIK術(shù)后角膜知覺恢復(fù)需一段時(shí)間，在知覺恢復(fù)前，應(yīng)注意對角膜的保護(hù)，術(shù)后術(shù)眼淚液分泌量減少、淚膜不穩(wěn)定引起眼干、眼澀等不適可以選擇人工淚液替代治療。(3)應(yīng)用促角膜上皮生長及神經(jīng)生長的藥物，加快角膜組織的修復(fù)［40-41］。

2角膜瓣蒂位置和寬度的選擇。目前也有觀點(diǎn)認(rèn)為，干眼癥的發(fā)生及持續(xù)時(shí)間與角膜瓣的位置和寬度有關(guān)。其理論基礎(chǔ)為上方蒂的角膜瓣保留的神經(jīng)纖維少，提供角膜神經(jīng)再生的渠道也較鼻側(cè)和顳側(cè)蒂的少，術(shù)后角膜知覺降低更加嚴(yán)重，需要更長時(shí)間恢復(fù)。角膜瓣蒂的寬窄影響殘留神經(jīng)纖維的多少［12］。Lee等［42］觀察發(fā)現(xiàn)，LASIK術(shù)后2個(gè)月上方蒂組比鼻側(cè)蒂組BUT和基礎(chǔ)淚液分泌量都顯著下降。Vroman等［10］認(rèn)為，鼻側(cè)蒂組和顳側(cè)蒂組基礎(chǔ)淚液分泌量術(shù)后1周較術(shù)前明顯減少，術(shù)后1個(gè)月恢復(fù)到術(shù)前水平;兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;BUT術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)明顯縮短，術(shù)后6個(gè)月時(shí)恢復(fù)到術(shù)前水平。

3促進(jìn)角膜神經(jīng)再生。為了盡快緩解干眼癥，在LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)再生方面，一些學(xué)者除了應(yīng)用促神經(jīng)生長藥物外，也做了一些其他嘗試。Ghaf-fariyeh等［43］把LASIK術(shù)后患者20例40眼任選一眼經(jīng)皮用20Hz電刺激60min，另一眼作為對照，然后選取角膜瓣上5個(gè)點(diǎn)、角膜瓣外4個(gè)點(diǎn)作為知覺觀測點(diǎn)，測定術(shù)前、術(shù)后1d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月各點(diǎn)知覺并進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組較對照組顯著提高了角膜知覺，因此推斷電刺激加快了角膜神經(jīng)的再生而致角膜知覺提高。Rao等［44］用患者自體血清滴眼(8次•d－1)，結(jié)果顯示全部患眼角膜知覺顯著提高，上皮下神經(jīng)叢密度、長度都較治療前顯著增加、增長，且還認(rèn)為術(shù)后角膜知覺減退和干眼癥的發(fā)生與淚液中NGF水平相關(guān)。因此，淚液的減少會進(jìn)一步加重角膜知覺的減退或者影響角膜知覺的恢復(fù)。