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本文作者：張瑛沈沸林巖李焰生作者單位：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科

神經病理性疼痛最近被國際疼痛研究學會(IASP)重新定義為軀體感覺系統的損害或疾病所直接導致的疼痛。根據累及部位，可分為中樞性及周圍性神經病理性疼痛［1-2］。目前研究表明，人群的神經病理性疼痛患病率高達3.3%～8.2%［1］。神經病理性疼痛臨床上表現為自發性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等特征，并常引起睡眠障礙、焦慮和抑郁障礙，而這些異常又可導致疼痛加重，嚴重地影響了患者的生活質量。由于病因多樣，發病機制復雜，其治療面臨著嚴峻的挑戰。即使采用現有最好的治療方法，仍有半數以上患者因達不到滿意的緩解而成為難治性患者［3-4］。普瑞巴林，化學名為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(C8H17NO2)，是一種新型的突觸前膜電壓依賴性鈣通道的阻斷劑，能減少神經遞質的釋放，并通過多種途徑影響中樞敏化的過程。多項隨機對照試驗已證實其對神經病理性疼痛的療效與安全性。目前，普瑞巴林已被多項國際和國內的指南推薦為治療神經病理性疼痛的一線藥物［4-6］。普瑞巴林已經在我國上市用于治療皰疹后神經痛。本研究評價普瑞巴林治療各種病因所致的難治性神經病理性疼痛的療效與耐受性。

對象與方法

一、對象

2011年4月至2012年2月在我院神經科門診就診的難治性神經病理性疼痛患者。入選標準年齡18～80歲;符合神經病理性疼痛診斷標準，IDPain量表［7］評分≥2分;疼痛持續時間至少3個月，對既往的治療不滿意(經過2種或2種以上藥物單藥或聯合治療療效不佳，藥物種類包括抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物、非甾體類抗炎藥);疼痛的數字等級評分(NRS)≥4分;均獲得知情同意。排除標準:妊娠、惡性腫瘤、癲癇、血小板及白細胞降低、嚴重肝腎功能異常或嚴重心肺疾病史，既往有藥物濫用、吸毒或嗜酒史，有嚴重的精神疾病，近2周內單胺氧化酶抑制劑應用史。

二、方法

本研究是前瞻性、開放性隊列觀察研究，研究持續時間4周。普瑞巴林采用可變劑量進行治療。所有患者起始劑量為75mg/d，如無不適，每2d遞加劑量75mg;若患者自我評估疼痛未獲滿意緩解，最大劑量可加至300mg/d(150mg，每日2次);并逐漸停用原用的抗癲癇藥物，但不調整合并使用的抗抑郁或其他鎮痛藥。收集所有患者入組時的人口學資料、基礎疾病、用藥情況，同時對患者疼痛程度、疼痛對睡眠影響、抑郁焦慮情況進行評定;在普瑞巴林治療第2、4周進行隨訪，在第4周進行治療后總體療效評價。

三、評價指標

疼痛評價:采用NRS評價疼痛強度，范圍為0～10，其中0代表不痛，10代表最劇烈的痛;患者選擇一個數代表其當天疼痛的平均值。疼痛對睡眠影響評定:睡眠干擾評分亦采用11點數字等級評分(0～10)，記錄24h內疼痛對睡眠的影響，其中0代表對睡眠沒有影響，10代表因疼痛完全無法入睡。抑郁焦慮評定:采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)對患者進行評定。治療前后的總體療效評價:應用患者總體改變印象變化。PGIC是患者自我評價系統，對治療前后的總體改變采用7分:1代表極為好轉，2代表明顯好轉，3代表小幅改善，4代表無改變，5代表輕度惡化，6代表明顯惡化，7代表嚴重加重。

四、統計學分析

應用SPSS19.0統計軟件包處理，療效比較采用方差分析和t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一、一般情況

共有患者44例，男18例、女26例;發病年齡在29～74歲，平均年齡(54.7±10.3)歲;病程3～120個月，中位數24個月。入組患者的病因及分布見表1。既往曾用過抗癲癇藥物(其中13例用過加巴噴丁每日600～2400mg)42例、抗抑郁藥物(包括三環抗抑郁劑14例、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑9例、5-羥色胺及去甲腎上腺素重攝取抑制劑11例)34例、阿片類及非甾體類抗炎藥15例，其中入組時仍應用1種藥物5例、2種33例、3種或以上藥物6例。44例患者均予普瑞巴林治療，1例因頭暈退出研究，其余43例完成了4周的治療觀察。研究結束時，普瑞巴林平均劑量為每日(272.1±59.1)mg。

二、普瑞巴林對難治性神經病理性疼痛的療效

普瑞巴林治療前后疼痛強度以及疼痛對睡眠干擾情況見表2，疼痛評分在治療第2周即明顯下降，至第4周時進一步下降，與基線相比，疼痛評分下降50.9%，差異有統計學意義(P＜0.01)。睡眠干擾評分亦同步下降，差異有統計學意義(P＜0.01)。普瑞巴林治療前后，患者HAMD-17、HAMA評分變化見表3。結果顯示，治療前本組神經病理性疼痛患者的HAMD-17、HAMA評分均偏高，經普瑞巴林治療28d后HAMD-17、HAMA評分均明顯下降，差異有非常顯著意義。應用PGIC對治療前后的總體療效進行評價，極為好轉6例(14.0%)，明顯好轉18例(41.9%)，小幅改善13例(30.2%)，6例無改變(14.0%)。結果表明，對難治性神經病理性疼痛患者應用普瑞巴林治療后，86.0%的患者總體評價有不同程度的改善，其中“極為好轉”和“明顯好轉”的患者比例為55.9%。

三、不良事件

44例患者中，4例發生不良事件，頭暈1例(2.3%)、嗜睡2例(4.6%)、惡心、厭食1例(2.3%)，4例患者癥狀的程度均較輕，且為一過性。1例(2.3%)患者因頭暈拒絕繼續服藥(75mg，每日2次)而于第3天退出本研究。

討論

神經病理性疼痛的治療是全球性的難題。目前多項國際指南規范了對神經病理性疼痛的處理［4-6］。指南推薦的藥物包括抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物、非甾體抗炎劑及局部用藥。當單藥治療療效不夠理想時，可聯合用藥［8］。即便予以規范治療，仍有相當部分患者對現有的治療抵抗或不能耐受藥物不良反應而成為難治性疼痛。難治性神經病理性疼痛診斷沒有統一的標準［9］。

相關研究中大多為描述性，強調醫師的經驗。有研究將對既往的治療不滿意且持續3個月以上的中度以上疼痛定義為難治性疼痛［10］。參照藥物抵抗神經病理性疼痛的建議“應用被隨機對照試驗證實有效的藥物單用或合理的聯合用藥，經過合適的劑量、療程治療，根據患者或醫師的觀點，仍不能很好地緩解疼痛或發生不能耐受的藥物不良反應”［11］，本研究將標準定為曾經規范地應用過2種或以上的指南推薦的藥物(抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物)，單用或聯合用藥，而疼痛沒有達到滿意緩解，或者不能耐受藥物的不良反應，疼痛評分仍≥4分。本組的44例患者中，帶狀皰疹后神經痛占27.3%，其次為卒中后疼痛(15.9%)、脊髓炎性或脫髓鞘病變導致的神經病理性疼痛(13.6%)、痛性糖尿病性周圍神經病(9.1%)及三叉神經痛(9.1%)，代表了臨床上常見的難治性神經病理性疼痛。與文獻報道相比，本組患者中腦卒中后疼痛較多而痛性糖尿病性周圍神經病相對少，可能與神經科門診患者中腦卒中患者多而糖尿病患者較少有關。

普瑞巴林具有親脂性，能通過血腦屏障，與加巴噴丁有同樣的結合位點，可通過抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內流，從而調節影響痛覺傳導通路的神經遞質的釋放，有效控制疼痛，能治療神經損傷后的自發性痛、痛覺過敏和痛覺超敏［12-13］。歐洲神經學會聯盟(EFNS)、IASP等均推薦普瑞巴林為治療神經病理性疼痛的一線藥物。2010年，英國卓越臨床研究院(NICE)的指南中，普瑞巴林是惟一被推薦用于治療中樞和外周性神經病理性疼痛的藥物。

本研究結果表明，每日150～300mg普瑞巴林治療2周和4周，能明顯降低各種病因的難治性神經病理性疼痛的疼痛評分，明顯地減輕疼痛對睡眠的干擾。療效能夠在整個研究期間持續維持，且隨治療時間延長，止痛、改善睡眠的療效更為明顯。86.0%的患者總體評價有不同程度的改善，其中極為好轉和明顯好轉的患者比例為55.9%，說明普瑞巴林對大多數既往規范治療療效不滿意的患者仍然有效。未獲得緩解的神經病理性疼痛患者普遍存在抑郁焦慮情緒。本研究中，盡管80%患者已經接受過抗抑郁焦慮藥物治療，但入組時的漢密爾頓抑郁、焦慮評分均值明顯偏高，分別為19.8±4.7和20.4±4.7，而經過普瑞巴林治療，評分分別下降到9.7±5.4和8.9±5.4，表明普瑞巴林不但能改善神經病理性疼痛，而且還能緩解伴隨的情緒障礙。普瑞巴林對難治性神經病理性疼痛患者抑郁焦慮的改善作用可能與疼痛改善有關，也與其具有直接的抗焦慮作用有關［14］。

本研究發現使用普瑞巴林治療4周，主要不良反應為頭暈(2.3%)、嗜睡(4.6%)、惡心厭食(2.3%)，與文獻報道相似，但發生比例較低［15］，可能與起始應用劑量較低有關。上述不良反應均未予處理而于數天內自行緩解，說明每日150～300mg普瑞巴林治療的耐受性良好。既往的多個隨機對照試驗已證實普瑞巴林對神經病理性疼痛的療效，但多數研究入組標準相當嚴格，往往局限在單一病因的研究，如皰疹后或糖尿病性神經病所致者，普瑞巴林的劑量大多為固定劑量［16-18］。而本研究入組的標準更寬泛，包括各種不同病因的周圍性或中樞性患者，普瑞巴林采用可變劑量，除了將原先應用的抗癲癇藥物逐漸撤藥，其他藥物可以聯合應用，因而更接近日常臨床實踐，具有較普遍的適應性。

本研究為開放性非對照觀察，樣本量小，故結果可能存在偏倚。此外，有研究表明普瑞巴林為線性藥代動力學，增加劑量可以提高療效。許多研究中，普瑞巴林最大劑量達每日600mg，但由于其新近上市，臨床應用時間短，因此在本研究中最大劑量僅為每日300mg。盡管如此，本研究已顯示普瑞巴林在改善難治性神經病理性疼痛及其相關的睡眠及情緒障礙方面的療效。如果增加劑量，可能有更多受益，值得進一步研究。