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本文作者：初學莊志祥王小俠沈麗琴作者單位：蘇州大學附屬第二醫院腫瘤科

文獻報道，化療藥物如紫杉醇、鉑類衍生物等，均可損傷神經，誘發刺痛、灼痛、觸痛等神經病理性疼痛癥狀［1］?；熣T導的周圍神經病（CIPN）的發生率約為30％，已成為抗腫瘤治療最常見的并發癥之一［1］。普瑞巴林（pregabalin）是一種與天然神經遞質類似的人工合成物，直接作用于高興奮性神經突觸前膜表面的鈣離子通道，已被證實對于神經病理性疼痛有確切療效［2］。本研究旨在探討使用普瑞巴林治療CIPN病理性疼痛的有效性及安全性。

資料與方法

一、一般資料

入選患者均為經病理學確診的實體腫瘤患者42例。病種包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌及宮頸癌，年齡42～69歲；卡氏評分（KPS）≥70分。所用化療藥物包括鉑類復合物、紫衫醇及其衍生物、長春堿類中至少1種。依據先前文獻［3］，患者具有CIPN病理性疼痛癥狀，包括痛覺過敏、觸摸痛、燒灼痛、刺痛等，DN4疼痛問卷評分≥4分。排除情況：非化療因素引起的神經病理性疼痛患者，如腰骶椎神經根損傷、糖尿病、維生素B12缺乏癥等；正在服用三環類抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物及腎上腺皮質激素者；重度肝腎功能不全者；視覺模擬評分（VAS）≥7分，需要應用阿片類藥物治療者。

二、方法

1．治療方法

隨機分為兩組。A組20例，給予普瑞巴林（輝瑞公司），初始劑量50mg／次，3次／d，1周后加量至150mg／次，2次／d；同時給予甲鈷胺（羅氏公司）500mg／次，2次／d。B組僅給予甲鈷胺（羅氏公司）500mg／次，2次／d。兩組療程均為4周。

2．觀測指標

全部病例在治療前、治療后2周、4周時記錄VAS評分；根據治療前后患者的VAS評分，計算疼痛下降指數［疼痛下降指數＝（治療前VAS評分－治療后VAS評分）／治療前VAS評分］。

3．療效評價

治愈，CIPN癥狀完全消失；有效，疼痛下降指數≥50％；微效，疼痛下降指數＜50％，但＞0；無效，疼痛下降指數為0。有效率＝（治愈＋有效）／總例數。

4．藥物不良反應

重點觀察是否有惡心嘔吐、嗜睡、頭暈及外周水腫。

三、統計學處理

以SPSS16．0統計軟件進行數據分析。療效評價采用χ2檢驗，不良反應采用Fisher確切概率法檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

結果

治療4周后，A組有效率明顯優于B組（75．0％vs．40．9％）（P＜0．05）（表1）。A組患者應用普瑞巴林后較常見的不良反應有眩暈3例、嗜睡3例、惡心嘔吐4例和外周水腫1例；B組分別為1例、1例、2例和2例，組間差異無統計學意義（P＞0．05）。

討論

化療誘導的周圍神經?。–IPN）的臨床表現復雜多樣，大體上分為陽性及陰性癥狀兩類。陽性癥狀包括燒灼痛、觸痛、刺痛，肌肉抽搐等；陰性癥狀包括痛覺減退，麻木，腱反射減弱等［4］?；熣T導的神經病理性疼痛是CIPN的主要臨床表現之一。本研究顯示，普瑞巴林治療后，患者的觸痛、燒灼痛等疼痛癥狀改善較明顯，而感覺減退，麻木等陰性癥狀改善不明顯，提示普瑞巴林僅能緩解CIPN引起的神經病理性疼痛。CIPN病理性疼痛的發生機制尚不十分清楚，可能與離子通道的變化、脊髓背角膠質細胞和細胞因子的作用等相關［5］。CIPN病理性疼痛的發生具有藥物劑量依賴性［4］。本研究中，我們觀察到，80％的患者入組前曾化療6個療程以上。本研究顯示，用藥2周后，60％的患者疼痛緩解，用藥4周后的緩解率為75％，提升并不顯著，提示延長給藥時間可能無法增加普瑞巴林的療效。

目前CIPN病理性疼痛尚沒有統一的療效評價標準［4，5］。本研究側重于觀察普瑞巴林對于神經病理性疼痛的作用，故應用VAS評價療效。前期研究中，我們曾應用美國國立癌癥研究所制定的神經病理性疼痛分級標準（NCI－CTCGrade）評價療效。結果顯示，治療前后兩組患者的NCI－CTC分級無顯著差異。NCI－CTC分級更側重于評估神經功能，提示普瑞巴林可能無法改善周圍神經損傷導致的功能缺失。

迄今為止，尚未找到理想的藥物和方法能有效控制或預防CIPN［4，6，7］。對于CIPN病理性疼痛，臨床上常用的藥物包括三環類抗抑郁藥、抗痙攣藥、拉莫三嗪、硫辛酸、阿片類藥物等［6，7］。其中，應用加巴噴丁治療CIPN的臨床研究較多。加巴噴丁具有與普瑞巴林相似的作用機制，均通過抑制神經末梢Ca2＋內流，減少神經遞質的釋放，達到止痛作用。多項研究表明，加巴噴丁對于CIPN的療效存在爭議［7］。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，能促進軸突運輸功能和軸突再生，對阿霉素、丙烯酰胺、長春新堿等藥物引起的神經退變具有抑制作用。本研究選用甲鈷胺作為輔助用藥。

目前，應用普瑞巴林治療化療誘導的神經病理性疼痛的研究較少。2007年，全球15個研究中心曾開展了一項預防性應用普瑞巴林治療奧沙利鉑誘導的周圍神經病的隨機對照研究。研究共入組69例患者，結果顯示與安慰劑組相比，普瑞巴林組CIPN的發生率無顯著差異，研究因此被提前終止。兩項應用普瑞巴林治療CIPN病理性疼痛的小樣本研究，均取得了陽性結果。Saif等［8］應用普瑞巴林治療23例患有奧沙利鉑誘導的感覺神經病理性疼痛患者，結果48％的患者疼痛減輕。Vondracek等［9］應用普瑞巴林治療兒童CIPN病理性疼痛，結果在86％的患兒中觀察到了顯著而持久的疼痛緩解?；熣T導的神經病理性疼痛已成為限制化療應用的主要不良反應之一［1，5］。普瑞巴林對于多種類型的神經病理性疼痛均取得了不錯的療效。其對于化療誘導的神經病理性疼痛是否確切有效，其作用機制如何，有待于進一步研究。