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本文作者：任萬印1荊國杰2作者單位：1.廣東醫學院2.惠州市第一人民醫院神經外科

腦水腫是許多疾病伴發的最常見的病癥，是神經內外科醫師經常面對的問題，創傷、腦出血、腦梗死、顱內腫瘤、顱內感染等各種因素都可引起，是許多腦病患者急性死亡的重要原因。如果腦水腫治療理想，能顯著降低患者病死率、致殘率，從而改善患者預后，有利于社會家庭及人與人之間的關系和諧。近年來，關于血腦屏障(BBB)及細胞間連接在腦水腫發病機制中的作用有了新的認識，有可能為其治療指出新的方向?，F對其目前發病機制及治療的認識進行綜述。

1腦水腫的概述

腦水腫屬于繼發性病理過程，往往關系到顱內疾病的過程及預后。在神經外科領域，如果能更多更好地認識腦水腫的發生機制，就會使腦水腫得到預防和治療。腦水腫可影響腦組織，引起腦組織內水分異常增多，腦體積增大，重量增加。水分積聚于腦間質內稱為細胞外水腫，積聚于細胞內包括交質細胞或神經細胞內稱為細胞內水腫，兩者常同時存在［1］。

2腦水腫的機制

腦水腫的形成機制是多種因素共同作用的結果，目前多認為其與屏障功能有關，而對細胞連接較少提及。

2．1BBB功能受損

BBB實際上包括三種屏障:BBB、血腦脊液屏障及腦脊液腦屏障，以BBB對腦水腫的影響最大。BBB由毛細血管內皮細胞、基底膜及星形細胞的血管板層構成，其功能與結構損害是血管源性腦水腫的病理基礎。腦與血液間的物質交換必須通過BBB，毛細血管內皮細胞具有選擇性透過某種物質的功能，緊密連接開放則毛細血管通透性增加。水能自由通過BBB，而電解質和其他物質通過BBB的能力與其脂溶性關系很大。BBB受損，甚至BBB局部被破壞，引起功能障礙使血漿大分子物質能自由通透到細胞間隙，導致腦組織水的吸收或清除障礙，進而導致腦水腫的發生。因此認為BBB的功能與結構損害是血管源性腦水腫的病理基礎。

2．2水通道蛋白

水通道蛋白是一組與水通透有關的細胞膜轉運蛋白，廣泛分布于動植物及微生物的細胞膜上，能夠改變細胞膜對水的通透性，維持細胞內外水的平衡［2-3］。目前，在哺乳動物中發現至少13種水通道蛋白［4］，在腦組織中有6種:APQ1、APQ3、APQ4、APQ5、APQ8和APQ9，其中水通道蛋白4分布最廣，主要分布于BBB星形膠質細胞膜表面，是介導水進出腦組織的主要蛋白，與調節腦內水平衡的關系最為密切［5］，但目前關于水通道蛋白4在腦水腫中的作用仍有爭議。

2．3酶屏障受損

基質金屬蛋白酶(MMPs)是一組與鋅有關的金屬蛋白酶，可選擇性地降解多種細胞外基質成分。金屬蛋白酶水解細胞外基質所含膠原成分和層粘連蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白，使基底膜降解，其完整性破壞，BBB通透性增加，造成血液中水分和炎性細胞游出，促進腦水腫形成，其中MMP-2和MMP-9在血管源性腦水腫發生中起關鍵作用。MMP-2和MMP-9可使BBB血管基膜和緊密連接破壞，導致BBB通透性增加:一方面有利于炎性細胞和炎性因子通過BBB，導致腦組織損傷;另一方面加重腦水腫［6］。有研究證實［7］，MMP-2和MMP-9參與急性期腦水腫過程。

2．4緊密連接蛋白

緊密連接存在于上皮細胞近管腔的側面，由三種跨膜蛋白claudin、occludin、連接黏附分子與胞質附著蛋白(ZO-1、ZO-2、ZO-3)等組成復合體。起著封閉細胞間隙的作用，可防止管腔內物質自由進入細胞間隙。在腦組織緊密連接存在于毛細血管內皮細胞之間，防止血液與腦組織細胞外液成分的相互擴散，是BBB的結構基礎。緊密連接蛋白表達量以及位置分布的異常均可能破壞緊密連接蛋白的完整性，引起BBB通透性的改變，導致腦水腫的發生。有研究發現［8-10］，連接黏附分子-A、clau-din-5、occludin蛋白表達降低，ZO-1蛋白表達增高，引起BBB通透性的改變增高，發生腦水腫。

2．5縫隙連接蛋白43

縫隙連接(gapjunction)又稱融合膜(nexus)，散在分布于相鄰細胞間，是動物細胞間最普遍存在的一種細胞連接，基本構成單位是縫隙連接蛋白。腦組織中主要是縫隙連接蛋白43，因其相對分子質量為43×103而得名，在星形膠質細胞中含量最豐富，在神經系統的信號傳遞及各種反應中發揮重要作用。腦創傷后，Ca2+、氧自由基、細胞炎性因子、代謝產物等參與形成腦水腫的代謝應激信號，可能通過損傷后增強的縫隙連接蛋白43及其形成的縫隙連接迅速跨膜傳導進入周邊細胞，使水腫范圍擴大，并加重水腫程度。有研究表明阻斷縫隙連接蛋白43可減輕腦水腫的程度［11］。此外，腦水腫的發病機制還有神經細胞內Ca2+超載、氧自由基損傷、能量代謝障礙、腦微循環障礙、興奮性氨基酸等學說。

3腦水腫的治療

3．1病因治療

治療腦水腫最合理的方法是去除引起或加重腦水腫的各種病因，如血腫清除，腫瘤切除，解除異物壓迫，糾正缺血缺氧改變等。

3．2全身狀況的調整

對于引起和(或)加重中腦水腫的全身因素要首先予以糾正，如清除呼吸道異物等，保持呼吸道通暢，改善氧供，防止缺血缺氧，糾正休克，限制輸液量和含鈉液的攝入，維持水電解質平衡及糾正酸堿平衡紊亂等。

3．3脫水劑的應用

3．3．1甘露醇

甘露醇脫水作用強，在臨床廣泛應用。甘露醇是高滲性脫水劑，可迅速提高血漿滲透壓，使腦組織脫水，減輕腦水腫，從而降低顱內壓。但甘露醇在體內不能被吸收，90%以上需經腎臟排泄，影響腎功能，大量或長期使用可導致水鹽代謝失衡和急性腎功能損害，甚至可以出現反跳。

3．3．2甘油果糖

甘油果糖也是臨床常用的脫水劑，滲透壓是人血漿的7倍，作用持續時間長，可達8～12h，較少有電解質紊亂和反跳等不良反應。靜脈應用可提高血漿滲透壓，在血漿和腦之間形成壓力梯度，使水從腦轉向血漿，從而使腦組織脫水，并使腦脊液的產生減少，降低顱內壓，消除腦水腫。另外，甘油果糖能通過BBB，增加腦血流量，對抗氧自由基，增強紅細胞變形能力，進入腦組織氧化成磷酸化基質，是參與腦代謝的唯一熱量源;其代謝過程中不需要胰島素，而且果糖為單糖，不增加血液中血糖量，還有抗酮化作用，最終在體內代謝后產生能量，成為CO2和水排出體外。藥物經腎排泄少，腎臟負擔小。

3．3．3呋塞米

呋塞米作為常用利尿劑，臨床治療腦水腫時也有應用。其不僅可抑制Na+進入正?；蚴軗p的腦皮質與腦脊液中，使腦水腫減輕，還可抑制脈絡叢腦脊液的生成，降低腦脊液的生成率，導致腦脊液循環系統的壓力下降，減輕腦水腫。但在使用大劑量呋塞米時，應注意補充鉀，防止發生低鉀血癥。

3．3．4白蛋白

可作為急性期的輔助治療，其作用機制:①升高血漿膠體滲透壓，將腦組織間液回收，達到脫水降顱壓的作用，作用緩和，對間質性水腫有效。②維持血容量，防止低血容量導致的出血周圍及遠隔區腦缺血的進一步加重。③清除自由基，減少自由基對腦細胞的損傷。④提高紅細胞的變形能力，改善腦組織的供氧。急性期可每日予10～20g。

3．3．5高滲鹽水

濃度＞0．9%的NaCl溶液即為高滲鹽水，具有滲透性、血管調節、血液流變學、神經化學和免疫調節作用。因為高滲鹽水不易透過完整的BBB進入腦組織，所以高滲鹽水作用更有效、更持久，對某些甘露醇難以控制的腦水腫、增高的顱內壓也有較好的療效?；謴腿X灌注比等滲鹽水更有效，而且高滲鹽水沒有利尿作用，避免了隨之而來的血容量減少和低血壓。

3．4β-七葉皂苷鈉療法

β-七葉皂苷鈉是含多酯鍵三萜皂苷的鈉鹽，具有抗炎、抗滲出，提高靜脈張力，促進靜脈血及淋巴回流，改善血液循環和微循環，并有保護血管的作用［12］，從而有效地降低顱內壓和消除腦水腫，作用持久穩定，無明顯的反跳作用，可避免因大量應用激素所致不良反應。β-七葉皂苷鈉大部分以原形從膽汁排入腸道，只有小部分從腎臟排出。其抗腦水腫作用不是通過脫水利尿實現，而是通過促進腎上腺皮質醇分泌，影響前列腺素代謝而發揮抗滲透作用［13］，故無水鹽代謝失調和腎功能損害等不良反應，對長時間需降低顱內壓或伴有腎功能損害者更為適用。此外，β-七葉皂苷鈉也具有很強的穩定血管內皮細胞和清除自由基的作用，故可同時改善腦功能［14］。

3．5激素療法

糖皮質激素具有抗炎、抑制免疫反應，還可穩定細胞膜，抑制血管內皮生長因子表達，通過影響花生四烯酸及其代謝產物的形成，減少組胺和緩激肽等致炎因子的分泌，從而穩定BBB、降低毛細血管通透性，減輕腦水腫［15-16］。因此對血管源性腦水腫為主的腦水腫療效較好，臨床已廣泛用于防止腦水腫的形成和促進腦水腫的消散，特別是對腦腫瘤患者。目前多報道是以地塞米松為代表治療腦水腫。現有研究表明，甲潑尼龍沖擊療法的療效明顯優于傳統大劑量地塞米松，而且不良反應較?。?7］。但長期大量應用糖皮質激素可引起消化道潰瘍、出血，同時還有抑制人體內分泌和降低機體免疫力等不良反應。

3．6亞低溫療法

降低體溫可以降低腦代謝率及對氧和葡萄糖的需求，保護BBB及減少腦內再灌注，緩解細胞內酸中毒、抑制白三烯B4生成、減輕腦損傷后細胞毒性作用及防止BBB通透性改變等作用，減輕腦水腫［18］。江基堯［19］也認為亞低溫治療有一定的優勢:①降低腦氧耗，減少腦血流量，延遲能量代謝障礙的發生;②保護BBB功能;③減少腦損傷后相關蛋白的丟失;④抑制腦損傷后內源性有害因子(如白三烯)的生成、釋放和攝取。

3．7高壓氧療法

高壓氧是一種有效的輔助治療，能極大地提高氧分壓，增加血氧含量及氧儲備，提高氧在組織中的彌散率，擴大彌散距離，有效地改善組織缺氧狀態，從而改善微循環，提高組織供氧和增加細胞代謝［20］。高壓氧還可促進軸突、樹突再生，改善腦代謝使其功能恢復，抑制脫髓鞘，并促進血管成纖維細胞的活力和分裂以及膠原纖維的形成，加速側支循環的建立，使缺氧組織的血供、氧供得到改善。此外，高壓氧相當安全，能提高BBB的完整性，抑制腦出血后炎性反應，促進損傷腦組織的修復，減少神經細胞凋亡，顯著減輕腦水腫［21］。

3．8其他保守治療

目前比較好的方法還有應用鈣通道阻滯劑、氧自由基清除劑、腦代謝保護劑、興奮性氨基酸拮抗劑、細胞因子拮抗劑、酶屏障抑制劑、酶類抑制劑、血管內皮生長因子抑制劑、神經內分泌治療和基因治療等。

3．9減壓性手術

嚴重的頑固性腦水腫、保守治療無效時等均可采取手術治療，常能取得較好療效，如顳肌下減壓術、大骨瓣減壓術、腦脊液引流術等。

4結語

隨著對腦水腫認識的不斷深入，會有更新更好的治療方法出現，如近年來提出的性激素在腦水腫治療中的作用及應用，顯微手術的開展以及治療時機的把握等。雖然有些治療方法可能仍不成熟，但畢竟為其治療提供了新思路，有可能成為腦水腫防治的新途徑。腦水腫的病因復雜，且治療方案呈個體化和多樣性，其治療需采取綜合措施。