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1roc曲線的基本思想及應(yīng)用

評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)有效性的常用指標(biāo)為靈敏度Se和特異度Sp[4],但評(píng)價(jià)中尚存在下列問題:對(duì)數(shù)值變量或有序分類變量,當(dāng)診斷界值發(fā)生變化時(shí),靈敏度和特異度分別朝著不同的方向變化,因此單純用某一點(diǎn)上的靈敏度和特異度指標(biāo)比較和評(píng)價(jià)幾種診斷系統(tǒng)的診斷效能是不全面的;當(dāng)一種方法的靈敏度高而另一種方法的特異度高時(shí),則很難對(duì)兩者進(jìn)行比較;傳統(tǒng)的靈敏度和特異度指標(biāo)比較,未考慮醫(yī)師的診斷水平、置信水平和臨界值的選取等混雜因子的存在。因此,只有對(duì)不同的診斷界值下的靈敏度—特異度曲線進(jìn)行全面的比較,才能比較客觀地反映診斷系統(tǒng)的效能。ROC曲線分析的本質(zhì)就是動(dòng)態(tài)分析、比較不同診斷試驗(yàn)在多個(gè)診斷界值條件下,對(duì)應(yīng)的靈敏度-特異度曲線的差異[5]。對(duì)于非二分類的診斷結(jié)果Y,我們通過選擇臨界值C(又稱截割點(diǎn)cut-offpoint)進(jìn)行二分類,定義Y≥C為陽性結(jié)果。ROC曲線即是在所有可能的臨界值范圍內(nèi)運(yùn)用該原理,將真陽率和假陽率(1-真陰率)聯(lián)系起來的一種線圖。ROC曲線下的面積表示診斷系統(tǒng)中陽性和陰性診斷結(jié)果分布的重疊程度,反映了診斷試驗(yàn)價(jià)值的大小。面積越凸說明診斷價(jià)值越高,因此,可以通過比較曲線下面積的大小評(píng)價(jià)多個(gè)診斷試驗(yàn)。同時(shí),根據(jù)曲線拐點(diǎn),可選取理論上最合適的截割點(diǎn)[6,7],使試驗(yàn)的靈敏度和特異度達(dá)到最優(yōu)。另外,ROC曲線分析還可評(píng)價(jià)判別模型診斷效果[8]。從1982年Swets和Pickett將ROC分析應(yīng)用于診斷試驗(yàn)到現(xiàn)在,該方法已成為生物醫(yī)學(xué)中描述診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的最流行的一種技術(shù)。

2ROC曲線分析方法

2.1ROC曲線下的面積計(jì)算

2.1.1參數(shù)法Bamber[9]于1975年提出以不等邊四邊形理論(trapezoidalrule)為基礎(chǔ)的ROC曲線下面積計(jì)算公式:A=k-1∑j=1P(T=j|D=0)k∑i=j+1P(T=l|D=1)+12k∑k=1P(T=k|D=0)P(T=k|D=1)。國內(nèi)有人提出用累積比數(shù)模型[10],將真實(shí)病情(參照金標(biāo)準(zhǔn))D看作解釋變量,待評(píng)估的診斷試驗(yàn)作為反應(yīng)變量,用于小樣本的ROC曲線下面積計(jì)算。

2.1.2非參數(shù)法包括Wilcoxon統(tǒng)計(jì)量思想(HanleyJA,1982年),Mann-Whitney和Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計(jì)量[11]。Hanley[3]于1982年提出在資料分布未知的情況下ROC曲線下面積的計(jì)算方法,引用了非參數(shù)檢驗(yàn)方法中Wilcoxon統(tǒng)計(jì)量的思想,將各截割點(diǎn)看作可依次排序的秩項(xiàng),列出計(jì)算表,估計(jì)曲線下的面積及其標(biāo)準(zhǔn)誤,W=1nA•nNnA∑1nN∑1S(xA,xN)。最近又相繼有人提出了在確診偏性存在條件下[12]和有重復(fù)測量數(shù)據(jù)[13]的ROC曲線面積的非參數(shù)估計(jì)方法。

2.2面積的可信區(qū)間計(jì)算

對(duì)于ROC可信區(qū)間的研究,Hilgers等提出所謂“自由分布”可信區(qū)間,Campbell[11]介紹了3種整條ROC曲線可信區(qū)間的計(jì)算方法,以Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計(jì)量或者Bootstrap再抽樣為基礎(chǔ)的“球形”可信帶,但都存在可信區(qū)間相當(dāng)寬的問題。Jensen等[14]于2000年提出可以只計(jì)算研究者感興趣的“局部”可信帶,使得原本很寬的可信帶變窄,這樣ROC曲線的應(yīng)用更有實(shí)際意義。

2.3ROC曲線下面積比較

ROC曲線下面積比較的方法較多,以正態(tài)分布的U檢驗(yàn)為主。這些方法都要求有確診病例[15],然而只用確診病例資料作分析會(huì)帶來確診偏性,Zhou[16]在隨機(jī)缺失(missing-at-random,MAR)假設(shè)基礎(chǔ)上提出一種確診偏性校正方法用于ROC曲線下面積的比較,分別在有、無協(xié)變量情況下作臨床資料分析。可以用ML法估計(jì)參數(shù),Delta法求出面積估計(jì)值的協(xié)方差陣,作面積比較的假設(shè)檢驗(yàn)。Delong等[17]則提出一種用于比較兩個(gè)或多個(gè)相關(guān)ROC曲線下面積的非參數(shù)方法。

2.4ROC的回歸分析

ROC的回歸模型分析方法在許多生物醫(yī)學(xué)研究中被當(dāng)作一種有用的方法,但在診斷試驗(yàn)中的應(yīng)用和發(fā)展卻較緩慢。Tosteson等[18]將有序回歸模型用于診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià);Smith[19]提出了連續(xù)比模型的ROC分析;Wendy等[20]在1997年提出用邊際二分類回歸法對(duì)診斷試驗(yàn)進(jìn)行分析。Margaret[21]于1998年在前人的基礎(chǔ)上,提出了3種不同的ROC回歸方法,結(jié)合連續(xù)型的臨床資料對(duì)這3種方法加以比較發(fā)現(xiàn):方法1(ModelingtheTestResult)在評(píng)價(jià)協(xié)變量對(duì)ROC曲線作用大小時(shí)最敏感,不能用于診斷方法間的比較;方法2(ModelingSummaryMeasuresofAccuracy)要求協(xié)變量是離散的,對(duì)連續(xù)型協(xié)變量不適用,與其他兩方法相比適用范圍窄,但卻是最簡單的輔助方法,并有相關(guān)軟件可用。

3LROC法

傳統(tǒng)的ROC方法解決的是患病與否、病灶存在與否、良性或惡性等二分類問題,常用于病灶位置明確或可以忽略病灶位置的情況。實(shí)際應(yīng)用中,往往要考慮正確定位的問題,這時(shí)對(duì)傳統(tǒng)ROC曲線改良,以定位正確的真陽性率為縱坐標(biāo),以假陽性率為橫坐標(biāo),就得到LROC曲線。Starr等在1975年提出將每幅影像劃分為m個(gè)鄰近等分的子區(qū)域[22],最典型的為4分法,要求放射醫(yī)師同時(shí)指出病變的可信水平和最可能出現(xiàn)的部位,然后作ROC分析。他介紹了如何由已知的ROC曲線來有效預(yù)測相應(yīng)的LROC曲線。Richard[23]于1996年提出更為普遍的LROC模型,采用極大似然估計(jì)法,對(duì)診斷試驗(yàn)的測定和定位準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià),并將新方法與標(biāo)準(zhǔn)的等級(jí)資料的ROC分析作比較。在等級(jí)資料的LROC模型基礎(chǔ)上,該作者衍生出相應(yīng)的free-responseROC(FROC)模型,這樣使得單個(gè)病灶和多個(gè)病灶的影像測定和預(yù)測任務(wù)有了一致的統(tǒng)計(jì)方法。

4FROC法

當(dāng)臨床上要求對(duì)每幅影像存在多個(gè)病灶進(jìn)行定性、定量、定位診斷時(shí),需要應(yīng)用FROC方法。FROC曲線是以定位正確的真陽性率為縱坐標(biāo),以所有影像平均的假陽性病灶數(shù)為橫坐標(biāo)的一種ROC曲線。Metz等曾假定每幅影像上的病灶數(shù)為n(通常n=2),通過建立一個(gè)n(n+1)維的多維空間來做評(píng)價(jià)。該方法僅在理論上有效,尚未在臨床放射學(xué)中實(shí)踐,也無相關(guān)統(tǒng)計(jì)軟件可用。1978年Bunch等認(rèn)為FROC法在影像學(xué)中具有比ROC法更簡單更利于構(gòu)建統(tǒng)計(jì)量的優(yōu)點(diǎn)。Chakraborty等[22]給出了一種用于FROC資料分析的模型,這是類似用于ROC資料分析的雙正態(tài)模型,但比它更為一般的兩參數(shù)模型。用極大似然法作參數(shù)估計(jì),提供了參數(shù)方差估算的表達(dá)式,并由單個(gè)診斷者得到的FROC曲線綜合之后推出平均FROC曲線,但此推導(dǎo)尚有爭議。對(duì)于free-responsedata的分析,Chakraborty[24]還提出更為一般的兩種方法:(1)TheAl-ternativeFROC分析法(AFROC法),即對(duì)FROC影像以另一種記分的方法統(tǒng)計(jì);(2)Free-responseforcederrorexperiment(FFE法)。作者還聯(lián)立這3種方法(FROC-AFROC-FFE)對(duì)同樣幾批影像資料進(jìn)行分析比較,發(fā)現(xiàn)這3種方法對(duì)free-response資料的分析評(píng)價(jià)效果基本一致。

5SROC法

在ROC曲線方法的基礎(chǔ)上,Lincoln等[25]于1993年提出用SummaryROC方法將一個(gè)診斷試驗(yàn)的多個(gè)相互獨(dú)立的研究結(jié)果綜合之后進(jìn)行分析,該方法要求將頻數(shù)資料轉(zhuǎn)換為頻率資料的形式。SROC法的基本步驟如下:先分別對(duì)真陽率和假陽率進(jìn)行Logistic轉(zhuǎn)換,依次定義為U和V,用頻數(shù)四格表中的a、b、c、d進(jìn)行估計(jì),當(dāng)某個(gè)格子為0時(shí)須校正;對(duì)U和V的估計(jì)值分別相減、相加得到D和S的估計(jì)值;用最小二乘法以(Si,Di)擬合直線方程^D=A+B•^S;最后將直線映象到ROC空間,便得到SROC曲線。Moses建議在綜合評(píng)價(jià)多個(gè)診斷試驗(yàn)時(shí),去除那些靈敏度和特異度均小于0.5的診斷試驗(yàn),即以Se為縱坐標(biāo),1-Sp為橫坐標(biāo)作圖,只取落在左上角區(qū)域外的點(diǎn)。Irwig[26]認(rèn)為此建議不妥,因?yàn)?(1)左上角區(qū)域的選取是人為制定的,并非從臨床相關(guān)角度出發(fā);(2)被剔除的診斷試驗(yàn)可能是由于樣本的變異較大造成靈敏度和特異度的下降;(3)診斷截割點(diǎn)的改變可能導(dǎo)致試驗(yàn)點(diǎn)在圖形上的漂移。SROC作為對(duì)同一診斷試驗(yàn)多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果的綜合,可計(jì)算得到較穩(wěn)定的OR值和診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的指標(biāo)。

6GROC法

Francois[27]于1991年提出GROC分析(GeneralizedROCAnalysis)的概念,將傳統(tǒng)的ROC曲線和臨界值方法用于醫(yī)學(xué)決策問題。將常規(guī)的診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)資料和其他醫(yī)學(xué)問題聯(lián)系起來,包括風(fēng)險(xiǎn)、成本、實(shí)用性以及疾病的先念概率等,可以解決多種診斷試驗(yàn)、多個(gè)靈敏度和特異度的復(fù)雜情況,因此可以考慮不同質(zhì)的總體,即發(fā)病概率不同的人群資料的診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)問題。用到一種比ROC曲線下面積更好的指標(biāo),綜合考慮病人的結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)成本及疾病的先念概率。該指標(biāo)可用于比較已有的診斷技術(shù),也可評(píng)價(jià)新的前瞻性研究方法。以上診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的方法多數(shù)都是基于金標(biāo)準(zhǔn)存在的情況適用,在實(shí)踐中常常因應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)的費(fèi)用過高,或?qū)嵤┙饦?biāo)準(zhǔn)要有創(chuàng)傷性檢查而不被接受。針對(duì)這種無法獲得金標(biāo)準(zhǔn)確診的情況,Joseph等[28]提出用Bayesian方法估計(jì)診斷試驗(yàn)的p、Se和Sp,具有廣闊前景,而且錯(cuò)分資料的問題[29]也可迎刃而解,但無金標(biāo)準(zhǔn)條件下的ROC曲線方法還未見報(bào)道。