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【摘要】目的綜述近年來改善微循環障礙藥物及其作用機制。方法查閱國內外近年有關文獻資料進行分析、歸納和總結。結果改善微循環藥物包括血管保護藥、抗凝血藥、溶栓去纖藥、抗血小板、降低血粘度藥物及中藥制劑。結論微循環至關重要，近年對改善微循環藥物的研究也越發突出。

【關鍵詞】改善；微循環；障礙

微循環（microcirculation）這個名詞是1954年在美國召開的第一屆國際微循環會議上正式提出的。指微（細）動脈和微（細）靜脈之間微血管的血液循環。

微循環發生障礙，可能導致人體器官功能低下，引起一系列疾病。由此可見,改善微循環至關重要。

常用的改善微循環障礙藥物有以下幾類。

1血管保護藥

1.12,5-二羥基苯磺酸鈣2,5-二羥基苯磺酸鈣-水合物，結構式如下：

Ca2+HOSO2OHH2O分子式：C12H10CaO10S2·H2O，分子量為436.4。該藥作為一種微循環改善劑，1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國藥典。

藥理作用：2,5-二羥基苯磺酸鈣通過降低微血管壁通透性，增加其抵抗力，增加血漿酶原活性物質，活化淋巴循環系統，促進淋巴循環［1］，降低血液和血漿粘稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，進而預防血栓形成，提高紅細胞柔韌性；還可抑制血管活性物質（組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質酸酶、前列腺素）引起的微血管高滲透作用，促進基底膜膠原的合成，能減少毛細血管基底膜厚度，抑制醛糖轉換酶，減少細胞內山梨醇的含量，降低山梨醇對血管內皮的損傷，從而起到保護微血管的作用［2］。

臨床評價：該藥療效確切，效果顯著，安全性高，副作用小。國內由西安利君制藥廠生產，商品名為“多貝斯”、“羥苯磺酸鈣膠囊”；進口商品名為“導升明”。

1.2恩必普該藥為由芹菜和芹菜籽提取的有效物質-芹菜甲素的消旋體，屬綠色植物性藥品，主要成分為丁苯酞。該藥可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用，明顯改善缺血腦區的微循環和腦血流量，改善腦能量代謝、抑制神經細胞凋亡。該藥臨床上已用于輕、中度缺血型腦卒中的治療。

1.3遞法明遞法明的主要成分有天然視紫質（rhodopsin）和類黃酮（flavonoid）。它能夠改善微循環，具有抗炎、抗滲出、抗出血性的作用，其主要的藥理作用分為幾個方面：通過穩定毛細血管膠原纖維網增強毛細血管抗性,維護血管正常的通透性,改善微循環,調節微血管血液流量；具有非常強的抗氧化作用,抑制自由基對毛細血管的損害；加速視紫紅質的再生速率，改善(夜)視力，減輕目眩，提高暗適應［3］。

1.4蝦青素（Astaxanthin）蝦青素是一種萜烯類不飽和化合物，是600多種類胡蘿卜素中的一種。蝦青素有極強的抗腫瘤、抗氧化性能，增強免疫力，清除體內自由基，還可調整血流，改善微循環，減小冠狀動脈和大動脈的血管壁的厚度，抑制動脈硬化［4］。

類似的越桔提取物產品還有深圳海王藥業的眼之寶和四川劍南春生物制品有限公司生產的視明寶等。

2抗凝血藥

臨床常用的有肝素、低分子肝素鈣(速碧林)、口服抗凝藥(華法林)。利用這些抗凝藥物防治微循環障防治凝血因子的消耗，及時中止凝血過程的發動，阻止阻塞微循環血流的微血栓繼續形成。

2.1肝素抗凝作用分子機制肝素的抗凝活性在于它能特異地與血漿中的抗凝血酶結合并使之激活，肝素與抗凝血酶復合物抑制凝血系統中除Ⅶ因子外的所有絲氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通過其肽鏈上的五聚糖與抗凝血酶結合，使后者構象發生改變，從而加快對Xa因子的抑制。

目前，上市的低相對分子質量肝素主要有依諾肝素、那屈肝素鈣及達肝素鈉等，低相對分子質量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、較少出血傾向等藥理特性，使其在缺血性卒中及其并發癥的防治方面得到廣泛應用［5］。低分子肝素鈣(速碧林)和低分子肝素鈉與肝素比較，安全性增加，臨床上有逐步替代肝素的趨勢［6］。

2.2華法林抗凝機制華法林可抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前體蛋白的修飾，從而阻斷了凝血的過程。大規模臨床試驗發現：華法林能使血栓性卒中發生率減少68％（95％可信區間為50％～79％），明顯優于阿司匹林。阿司匹林的作用機制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中環氧化酶活性基團第529位絲氨酸乙酰化后失去活性，從而抑制血栓A2的生成［7］。

近年來，華法林對房顫患者血栓前狀態及血栓形成的影響日益受到重視，并取得了一定的研究成果［8］。

2.3希美加群新一代的凝血酶直接抑制劑（DTIs）中的第一個口服藥物，它是美拉加群（melagatran）的前體藥物，口服后，體內經生物轉化成美拉加群起抗凝作用，其抗凝機制是通過與凝血酶活性位點結合抑制凝血酶［9，10］。

另外，還有凝血酶調制素［11］，可抑制凝血酶,起到抗凝作用，改善微循環。

3溶栓去纖藥

嚴重的微循環障礙時，微血管中有微血栓形成，使微血管血流阻塞。因此，只有溶解這些微血栓才能使血流再通。

目前，針對血栓性疾病的防治已有抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥。動脈血栓形成中血小板具有重要作用,應用抗血小板藥如阿司匹林、波力維等可減少動脈血栓的發生；而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝，應使用抗凝血藥如華法林、肝素［12］。

4抗血小板藥

血小板粘附性和聚集性增強不僅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性腦病患者血液流變性障礙的重要成因。抗血小板藥具有抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成、延長已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集藥物如阿司匹林、雙嘧達莫（潘生丁）、拉米非班等。

4.1阿司匹林(aspirin)的作用機制阿司匹林(乙酰水楊酸,ASA)是目前世界上應用最多的抗血小板聚集藥，它可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環節是通過與血小板的環氧化酶活性位點絲氨酸產生共價鍵性乙酰化而使該酶受到抑制，從而阻斷花生四烯酸通過環氧化酶途徑轉變為前列腺素環內過氧化物(PGG1,PGH2),進而減少血栓素A2的形成［13］。

4.2雙嘧達莫(dipyridamol)的作用機制雙嘧達莫可抑制血小板的磷酸二酯酶,cAMP降解減少，使cAMP水平升高；它還能抑制紅細胞和血管內皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達莫進行腦卒中預防，可降低腦卒中發作和病死率，與阿司匹林合用,可增強其療效［14］。

4.3依替巴肽(eptifibatide)的作用機制依替巴肽通過與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結合，占據了其上的結合位點，使血小板GPⅡb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結合，從而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滯了血小板聚集的最后共同途徑，具有抗血小板作用強、起效快、不良反應少等優點。臨床研究表明，該藥對不穩定型心絞痛、非Q波型心肌梗死、冠脈介入治療前等患者有改善預后的有利作用［15］。

4.4拉米非班(lamifiban)拉米非班是一個新的血小板聚集抑制劑。它通過抑制凝血因子I和血小板相結合而發揮抗血小板聚集作用，具有作用顯著、起效快、不良反應小等作用。一些大型臨床研究證實,拉米非班在不穩定型心絞痛、非Q波型心肌梗死等的治療中發揮重要作用［16］。

4.5氯吡格雷(clopidogrel)化學結構類似于噻氯匹定(ticlopidine)，僅在側鏈上多一個羧甲基，通過阻斷二磷酸腺苷(ADP)受體而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代謝產物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P-YAC)結合(減少ADP結合位點但不影響受體的親和力)，阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用,從而促進cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體(GPⅡb/Ⅲa)活化進而抑制血小板聚集［17］。

4.6達美格雷(dazmegrel)的作用機制該藥是TXA2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2合成酶,減少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相對增多，也促進了內皮細胞合成PGI2，在理論上這是一類比較理想的抗血小板藥。臨床研究表明，該藥僅能改善穩定型心絞痛的癥狀，而對不穩定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關，因為PGH2也能與TXA2/PGH2受體結合激活血小板［18］。

近年來隨著血小板生理、生化功能的逐步闡明，許多新型的血小板聚集抑制劑將會不斷出現，抗血小板藥的研究開發具有廣闊的前景。

5血管擴張藥

血管擴張藥有改善微循環作用。主要用于微循環障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經病、視網膜病、眼底病及缺血性腦血管病，也可用于高血壓病的輔助治療。

5.1鈣拮抗劑（尼莫地平）它屬于5型電壓依賴性鈣通道阻滯劑，其高脂溶性使其有很高的血腦屏障透過率。在治療血管性癡呆中可能的作用機制［19］：（1）特異性地結合于腦血管平滑肌細胞受體，減少鈣離子內流，調節腦血管張力，擴張腦微血管，改善腦灌流。（2）特異性地結合于腦神經元細胞受體，抑制鈣離子進入神經細胞，使衰退的腦神經元內的鈣離子濃度恢復正常，改善腦細胞功能。

5.2胰激肽原酶又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，商品名為“怡開”，屬于絲氨酸蛋白酶類，在生物體內以酶原形式存在。該藥能使激肽原降解成激肽，激肽作用于血管的平滑肌，使小血管和毛細血管擴張，增加毛細血管血流量。它還能激活纖溶酶，降低血粘度，預防血栓形成［20］。

5.3氨利酮(分子式C10H9N3O)別名：阿門利酮、氨力農、氨雙吡酮、氨吡酮、氨基雙吡酮、氨聯吡啶酮、強心酮、Inocor、Wincoram、Win-40680，是一種選擇性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，能用于治療心力衰竭，對患心血管疾病的人同樣有效［21］。具有增強心肌收縮力和直接擴張血管的作用，從而促進微循環。

作用機制：本類藥物通過抑制磷酸二酯酶,阻礙心肌細胞內的cAMP降解,高濃度的cAMP激活多種蛋白酶,使心肌膜上的鈣通道開放，Ca2+內流，從而松弛血管平滑肌，舒張血管，降低血管阻力，是一種兼有舒張血管活性的強心藥。

6抗膽堿能藥

目前,抗膽堿能藥物主要有東莨菪堿、鹽酸苯環壬酯、鄰甲苯海拉明、苯胺哌二酮、芐托品等。

6.1東莨菪堿能解除平滑肌痙攣,擴張毛細血管,降低血液的粘稠度,改善微循環［22］。

6.2鹽酸苯環壬酯片鹽酸苯環壬酯片(商品名:飛賽樂)是軍事醫學科學院毒物藥物研究所研制的抗膽堿一類新藥,是預防暈車（船、飛機）等暈動病的第一個國家一類新藥，有中樞抑制、抑制平滑肌的收縮及抑制腺體分泌作用。

7中藥制劑

7.1地奧心血康中國科學院成都生物研究所研制開發出來的一種預防和治療心血管系統疾病的天然藥物,其活性成分為黃山藥(Dioscoreapanthaica)根莖的提取物,其藥源后來又擴大到穿龍薯蕷(D.nipponica)的根莖。地奧心血康具有活血化瘀、行氣止痛、擴張冠脈血管和改善心肌缺血等功效，地奧心血康的活性物質基礎為甾體皂苷,這也是原料藥材黃山藥和穿龍薯蕷的主要化學成分,將其水解后所得苷元也是作為合成甾體激素藥物的重要原料。地奧心血康還具有抑制血小板功能、清除氧自由基等藥理作用［23］。

7.2復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片經過科學方法提取其有效成分(丹參素、三七皂苷)而制成的具有高分散度和易吸收的新型制劑。具有擴張冠狀動脈、提高機體抗缺氧能力、擴張外周血管而降壓的作用。復方丹參滴丸可改善心肌微循環,緩解心肌缺血，此外，還能激活纖維酶原，促進纖維蛋白轉化為裂解產物，產生纖溶作用，從而促進血栓溶解［24］。

原廣平［25］通過糖尿病患者應用復方丹參滴丸治療前后甲襞微循環變化,觀察復方丹參滴丸對糖尿病患者微循環障礙的療效，得出結論:復方丹參滴丸是治療老年糖尿病微循環障礙的有效輔助藥物。

7.3川芎嗪川芎嗪有以下主要作用［26］：（1）抗凝、抑制血小板聚集；（2）增加纖溶活性,降低血粘度；（3）抑制腦缺血時體內血小板激活,糾正血循環中TXB2、巨細胞旁外側核和腦脊液中Dyn的平衡失調；（4）解除血管平滑肌痙攣；（5）擴張血管、增加腦血流量、改善微循環,降低耗氧量。

7.4黃芪注射液黃芪注射液可擴張冠狀動脈，促進側支循環形成，并使血壓下降、外周阻力及室壁張力降低，心肌耗氧量減少，改善心肌缺血，同時增加心肌收縮力，改善心功能。此外，還有抑制心臟重塑作用。黃芪還可以清除氧自由基，減少脂質過氧化物(MDA)的含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性,改善血管內皮細胞功能,穩定細胞膜及超微結構,改善紅細胞變形能力,抑制血小板粘附,抗血小板聚集,降低纖維蛋白質及全血比粘度［27］。

7.5參附注射液(Shenfuinjection,SF)主要由紅參、附片的有效成分組成。研究表明［28］，SF對可引起微動脈管徑擴大，毛細血管交叉網點數增加，血流速度加快；對腎上腺素或內毒素造模所致的外周微循環障礙也有類似作用，且作用更強。

7.6四逆湯四逆湯是一種傳統的中藥，可阻止動脈血壓降低、控制紅細胞的流速，明顯地抑制白細胞溢出小靜脈，而不影響心率和動脈的直徑，能很好地改善內毒素引起的腸系膜微循環障礙［29］。

還有文獻［30］報道了Gamazumi（一種莢蓮屬植物）的粗提物（GCE）可抑制氧化和高血糖。它可能還能抑制糖尿病的并發癥，另外，GCE可抑制血漿葡萄糖和膽固醇總量的增加。

其他如丹參、脈絡寧和葛根素注射液等都有良好的療效。臨床常用的血栓通注射液為三七提取物制成的滅菌水溶液，具有活血祛瘀、擴張血管、改善血液循環作用。另外，云南白藥集團大理藥業生產的益脈康（燈盞細辛）片也具有類似療效。

近年來隨著對微循環障礙的深入研究，許多新型的用于改善微循環障礙的藥物將會不斷出現，改善微循環障礙藥物的研究開發具有廣闊的前景。

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