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摘要目的：為完善我國拓展性臨床試驗制度建設提供參考。方法：從制度建立、適用范圍與原則、申請審批情況等3個方面介紹國際拓展性臨床試驗制度的實施經驗，進一步分析我國拓展性臨床試驗制度的沿革及面臨的挑戰，并提出相關建議。結果與結論：美國、英國、澳大利亞以及歐盟等國家/地區拓展性臨床試驗制度的發展已較為成熟。而當前我國尚未正式出臺拓展性臨床試驗制度的具體政策，在實施中也面臨諸多挑戰，如用藥風險等帶來的倫理問題，發起申請的阻力與收益間難以平衡而產生的發起者困境，以及風險評估責任方未明、審批時間緊急等導致的審查難點較多等。建議我國可通過完善現有法律法規，加強信息公開與風險預案工作，明確制度運行過程中的責任劃分等措施予以應對；同時可借鑒國際現有模式，搭建我國拓展性臨床試驗管理體系，針對“單個患者緊急情況”“單個患者非緊急情況”和“兩人以上群組患者”等不同申請類型設置相應的申請路徑并發動各方力量合力監管，以促進拓展性臨床試驗制度的完善和落實。

關鍵詞：拓展性臨床試驗；同情用藥；現狀；挑戰；啟示

2020年初，美國醫務人員將仍處于臨床試驗階段的核苷類抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir）用于治療病毒肺炎。這一舉措將拓展性臨床試驗制度帶入了大眾的視野[1]。美國對拓展性臨床試驗制度的最新定義是“患有立即威脅生命的疾病或嚴重疾病的患者在沒有其他替代療法時，獲取研究性藥物以進行臨床試驗之外治療的措施”[2]。作為一種特殊的用藥途徑，各國廣泛開展的拓展性臨床試驗制度給許多“無藥可用”的患者帶來了希望，在艾滋病、癌癥、罕見病、其他嚴重或危及生命的疾病的治療中發揮了積極作用[1]。我國相關制度建設起步較晚。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳雖印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（以下簡稱為“《意見》”），首次提出了支持拓展性臨床試驗的原則性要求[3]，但未出臺具體的操作細則。基于此，筆者梳理了國外拓展性臨床試驗制度的發展現狀，分析了我國相關制度的沿革及挑戰，以期為我國健全拓展性臨床試驗制度提供參考。

1國外拓展性臨床試驗制度簡介

身患罕見病或是疾病終末期的患者往往寄希望于“特效藥”，若該藥物仍處于臨床試驗階段，則參與臨床試驗可成為獲得“特效藥”的重要機會。但在現實情況下，患者卻可能因種種原因未能參與藥物臨床試驗，例如，由于終末期患者身體極其虛弱，相關監測指標不符合臨床試驗的入選要求而被拒絕入組；或是患者擔心被分配到對照組、喪失使用新藥的機會而不愿參與，等等[4]。基于上述原因，為滿足危重患者迫切的治療愿望、提高試驗藥物的可及性，拓展性臨床試驗制度便應運而生。20世紀70年代以來，拓展性臨床試驗及其衍生制度在全球多個國家被相繼確立，但在不同國家的名稱與形式不盡相同。例如，美國對藥物的拓展使用集中體現為“同情用藥制度（compassionateuse，CU）”，又稱“拓展性使用（expandedaccess，EA）”；歐盟相關的制度包括“命名患者用藥計劃（namedpatientprogramme，NPP）”和“同情用藥計劃（compassionateuseprogramme，CUP）”；英國則設有“藥品早期可及計劃（earlyaccesstomedicinesscheme，EAMS）”；而在法國、加拿大和澳大利亞的表現形式則分別為“藥品臨時使用授權（temporaryauthorizationforuse，ATU）”“特別準入程序（specialac-cessprogram，SAP）”“特別準入計劃（specialaccessscheme，SAS）”等。

1.1制度建立過程

早在1962年，美國FDA便允許制藥企業為患者提供未經批準上市的研究性藥物，但缺乏具體法規支撐，直至1987年，EA制度正式建立；1997年，FDA又對相關規范進行了修訂，進一步明確了EA的分類及操作流程[5]。加拿大在1966年通過修訂《食品藥品條例》（FoodandDrugRegulations）允許制藥企業將未經批準的藥物用于醫療緊急情況；后《藥品特別準入計劃指南》（SpecialAccessProgramforDrugs：GuidanceDocumentforIndustryandPractitioners），并于2013年進行修訂，但該指南僅作為行業指導文件，不具有法律效力，其明確了SAP的政策目標、適用范圍，以及相關衛生工作者及藥品制造商的責任[6－7]。而在歐洲，法國于1992年頒布了第92-1279號法案，確立了ATU制度，又于1994年在原藥品管理局內設立了ATU委員會[8]；英國于1994年通過法定文書首次提出了相關制度的實施方式，并于2014年正式啟動EAMS；意大利于2003年頒布了《臨床試驗應用治療藥物法》（TherapeuticUseofMedicinalProductsSubjectedtoClinicalTrials），對拓展性臨床試驗制度進行了具體規定[9]。目前，歐盟27個國家/地區中，已有17個頒布了專門的拓展性用藥的法規和程序，且大部分國家/地區在2010年前就出臺了相關政策與法規，當前制度實施已相對成熟[10]。

1.2適用范圍與原則

由于試驗用藥物未被確認上市且未被證實其臨床使用的合法性和較全面的安全性，尚不適宜廣泛應用，因此確定適用范圍是各國在制定拓展性臨床試驗制度之初的首要任務。例如，歐盟規定實施拓展性臨床試驗的藥物必須用于治療患有慢性、嚴重衰竭性或危及生命疾病的患者群體，并且該疾病在成員國內尚無合適的治療方案，或已有上市藥物無法滿足治療需求的情況[11]。縱觀各國拓展性臨床試驗的管理規范，其普遍適用條件包括：（1）患者患有當前尚無其他有效治療手段的嚴重疾病或是罕見病；（2）患者因各種原因不能參加相應藥物的臨床試驗；（3）患者使用試驗用藥物的收益大于風險。

1.3當前申請及審批情況

在已建立拓展性臨床試驗相關制度的國家中，申請參加拓展性臨床試驗的患者不在少數。以美國為例（表1），美國FDA對“單人非緊急患者”“單人緊急患者”“中等數量患者”和“治療使用”這4類拓展性臨床試驗申請量的統計數據顯示，2015財年以來，該國包括普通藥品和生物制品在內的EA申請總量持續高于1300例[12]。病毒肺炎疫情發生以來，美國政府大力支持同情使用瑞德西韋，可以推測這將很大程度上促使2020財年EA申請量的激增。另一方面，該制度申請的通過率一向較高，即使2018財年申請通過率出現了下滑，也超過了95％。澳大利亞每年也有超過6萬份SAP申請[13]；而法國的ATU制度則在3年內推動了2萬多名罕見病患者的拓展性用藥治療[8]。可見，拓展性臨床試驗在全球范圍內發揮著積極的作用。

2我國實施拓展性臨床試驗制度的沿革及面臨的挑戰

2.1我國實施拓展性臨床試驗制度的沿革

2017年10月的《意見》中明確提出，我國要“支持拓展性臨床試驗”[3]；同年12月，原國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心組織起草并了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》（以下簡稱“《征求意見稿》”），對我國拓展性臨床試驗的適用情形、發起人和審查程序作了詳細的規定[14]。但遺憾的是，該《征求意見稿》尚停留在征求意見階段，至今仍未出臺正式的管理辦法。2019年底，新修訂《藥品管理法》開始實施，其中第23條對拓展性使用臨床試驗用藥物的適用條件和程序也作了概括性規定，首次從法律層面確立了我國的拓展性臨床試驗制度[15]，但在配套措施出臺前該項制度的可操作性仍然較差，且目前國內尚無拓展性臨床試驗的成功實踐。2020年3月，《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定（試行）》出臺，對醫療器械拓展性臨床試驗的質量與風險控制、費用管理、過程監管等提出了較為具體的要求[16]，具有較強的可操作性，可以看作是我國規范拓展性臨床試驗制度的初步實踐。

2.2我國實施拓展性臨床試驗制度面臨的挑戰

2.2.1倫理問題

一方面，拓展性臨床試驗中使用的在研藥物尚未獲得上市批準，用藥過程中可能會出現無法預期的嚴重不良反應，且與普通臨床試驗受試者相比，申請拓展性臨床試驗的患者鑒于自身病情危重、合并用藥情況更復雜、并發癥更多等原因，使得其面臨的風險更高[17]；同時，由于拓展性臨床試驗的發起主要取決于患者意愿，患者愿意參加拓展性臨床試驗在一定程度上表明其愿意承擔相應的風險，這就對患者用藥前知情同意權的行使提出了更高的要求，因此醫患雙方需要在試驗開展前就風險及獲益進行充分溝通，同時也需要試驗方制定完善的風險預案以應對用藥過程中的意外損害[18]。另一方面，臨床試驗設置對照組的意義在于更客觀、準確地獲得藥物安全性與有效性數據，當符合臨床試驗入組條件的患者為避免被分配至對照組而選擇以拓展性臨床試驗直接獲得藥物時，可能在一定程度上打破了藥物組與對照組之間的平衡，影響臨床試驗的開展；同時，參與拓展性臨床試驗的患者不一定符合普通臨床試驗的入組條件，一旦出現不良反應很難明確是藥物還是患者自身條件所致，且嚴重的不良反應甚至可能影響到該藥的上市進度[19]。從這一倫理角度而言，滿足終末期或是罕見病患者的個人治療需求將有可能損害更大一部分患者群體的治療利益。

2.2.2發起者困境

對于發起者而言，“付出很有可能大于收益”是開展拓展性臨床試驗時不可忽視的阻力。一方面，雖然我國《征求意見稿》中明確指出，“拓展性臨床試驗的研究數據一般不作為注冊申請的主體資料，可以作為支持性的安全性數據包含在注冊申報的資料中”[14]，但當企業作為發起人時，其直接動力和根本目的就是為了獲得更多有利數據以支持其藥品上市，即使如此，用藥成本、額外的風險等仍讓諸多企業對發起拓展性臨床試驗望而卻步；多數國家要求由醫師發起單人拓展性臨床試驗申請[1]，而作為發起者的醫師不僅要承擔潛在的藥物和法律風險，更可能面對復雜的醫患問題。另一方面，拓展性臨床試驗的目的是治療“無藥可用”的特殊患者，不同于普通的藥品審批，其申請往往要求發起人在盡可能短的時間內填寫申報大量材料，無論發起人是制藥企業或是醫師，這都將耗費其許多精力[4]。上述種種困難都將發起人陷于是否要申請拓展性臨床試驗的顧慮當中，不利于該制度的有效推進。

2.2.3審查難點較多

由于拓展性臨床試驗使用的是安全性和有效性未經證實的藥物，保證拓展性臨床試驗的收益大于風險是其基本原則，因此用藥前首先需要進行合理的風險評估。當前只有美國、西班牙和意大利等少數國家要求拓展性臨床試驗開展時必須獲得倫理委員會的批準[9]，而我國目前并沒有對風險評估的責任方進行明確，這有可能導致作為嘗試性治療方案的拓展性臨床試驗缺乏充分必要的有力證明，無疑給實際審查造成了一定的阻礙；而醫師和企業分別作為病情判斷和藥物供應的第一責任人，在評估責任不明的情況下其風險顯而易見，發起者可能因此降低其積極性，從而影響審查開展。由于用藥情況特殊，理論上要求拓展性臨床試驗的審查盡可能快速、高效地完成，但這在需要兼顧研究的安全性、有效性及風險評估的實際工作中很難做到。《征求意見稿》中明確指出，拓展性臨床試驗審核期限為30天[14]，但實際上部分危重患者的生存時間可能尚不足1個月，不排除審核通過前患者已經死亡的情況。如何將這種不確定性極強的用藥風險降到最低，同時讓危重患者盡快得到有效治療，是審查工作面臨的巨大挑戰。

3對我國拓展性臨床試驗管理的思考與建議

3.1完善法規及配套指南，推進制度落實

目前我國已在法律層面確立了拓展性臨床試驗用藥制度，接下來需要及時修訂《藥品管理法實施條例》，盡快對現有《藥品管理法》中的有關內容作出詳細說明；國家藥品監督管理局也應加快對《征求意見稿》的二次意見征求或終稿敲定，讓制度盡快落到實處。在有具體條例可依前，可供參考的實施規范將有效提高制度運行的效率，筆者認為這一規范可以來自于業內的普遍共識。以同樣作為非常規用藥行為的超說明書用藥為例，我國雖然未從法律層面規范超說明書用藥行為，但各行業學會或各醫院內部為保證用藥的安全性都有相關規定。例如，自2010年起，廣東藥學會每年更新的《超藥品說明書用藥目錄》已逐漸成為行業普遍認可并參照使用的規范[20]。這提示，在推進拓展性臨床試驗制度落實的過程中，來自第三方機構/組織的行業共識也有望起到積極作用。

3.2加強信息公開與風險預案工作，化解倫理難題

倫理問題主要出自于兩個方面的考慮：一是如何解決符合臨床試驗入組條件的患者傾向于選擇拓展性臨床試驗而不愿入組的情況；二是接受拓展性臨床試驗用藥治療的患者出現不良反應是否會對藥品上市造成影響。部分患者出于對藥物療效的過高期待而忽視了在研藥物的危險性，所以向大眾普及藥物臨床試驗知識、提供更多信息、樹立正確的用藥觀念是真正落實患者知情同意權的第一步。目前，國內可檢索臨床試驗信息的平臺較少，包括“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”、部分臨床試驗機構官方網站以及以“京東健康（臨床試驗患者招募中心）”應用程序（APP）為代表的非官方招募平臺等[21－22]。但部分官方平臺存在信息更新不及時的問題，而非官方平臺合作的制藥企業范圍有限，可供患者對比選擇的項目數量不多，同時平臺與制藥企業間合作的商業性質可能會對其可信度產生一定的影響。整體而言，我國尚缺乏信息完備、可信度高的信息公示平臺，普通患者主動尋求合適的拓展性臨床試驗方案仍相對困難。建議由官方搭建專門平臺，以增加信息的公開透明度，這既能確保患者對拓展性臨床試驗的正確理解，又可提高患者獲取用藥信息的效率與準確性。此外，臨床試驗研究者應充分做好受試者的知情同意工作；對于對照組受試者，應在試驗結束并證實藥物的療效與安全性后，確保其能及時使用該藥物進行治療。此外，為應對嚴重不良反應的發生，倫理委員會在倫理審查階段就需要進行風險評估并制定應急預案，明確不良反應發生后的應急措施，同時評估制藥企業的藥物警戒能力，若不良反應較少則僅作備案記錄，不影響上市進程；但若出現多例嚴重不良反應則應在藥品上市前作進一步的安全性評價。

3.3明確制度運行中的責任劃分，打破發起者困境

在制定拓展性臨床試驗管理規定時應明確受試者、研究者（醫師）、制藥企業及臨床試驗機構四方的權責，這樣才能盡可能地規避風險，實現各方利益最大化。有學者針對患者、醫療機構及制藥企業的訴求開展了調研，發現患者的訴求在于疾病能夠得到有效治療，發生風險后能夠得到及時的權益保護；而醫療機構的訴求在于不承擔額外的責任且操作過程應盡量簡單；企業的訴求包括兩個方面，首先是在新藥注冊中獲益，至少不會對注冊產生負面影響，其次是不愿承擔額外的費用和責任[23]。結合現有研究[24]，筆者認為患者的權利應包括知情同意權和治療權，在咨詢主治醫師后決定選擇何種治療方案，但同時需要承擔相應的選擇風險；醫師的權利應包括獲得臨床試驗數據，同時也有監督患者治療、及時上報不良反應的責任；制藥企業的權利應包括獲得試驗數據并將其作為支持藥品上市的附加材料，以及拒絕授權臨床試驗藥物用于單人拓展性臨床試驗的申請，其責任包括提供必要的前期試驗數據及藥品信息、對研究者進行培訓、配發及回收藥品、監督并上報不良反應以及定期上報試驗情況等；臨床試驗機構及其倫理委員會的權利包括對拓展性臨床試驗進行申請審查、用藥監督，以及在發現不合理情況時隨時中止并決定是否重啟等，同時也要承擔審查過程中風險評估的責任。在簽訂臨床試驗協議的過程中有必要設定一系列免責條款，以幫助醫師、制藥企業及臨床試驗機構規避一定的法律風險；同時，該協議還應對于不良反應發生后的責任劃分和賠/補償問題作出明確指示。此外，還可通過保險公司、信托基金等第三方平臺分擔風險，承擔一定的治療或風險補償費用，化解拓展性臨床試驗開展中的各項經濟難題。

3.4建立有效的準入及監管制度，突破審查難點

3.4.1按類別搭建不同的審批通道從各國經驗看，大部分國家/地區規定可將拓展性臨床試驗的申請分為不同的類別，并根據不同的類別決定發起者及發起條件。目前比較有影響力的主要是以美國為代表的“患者數量”界定準則、以澳大利亞為代表的“疾病嚴重程度及藥物安全性”判斷辦法和以加拿大為代表的“藥物需求緩急程度”界定辦法，其中采用患者數量的多少作為拓展性臨床試驗分類標準的國家/地區最多[5，7，11，13]。筆者認為僅考慮“疾病嚴重程度”和“藥物需求緩急程度”在判斷時容易產生爭議，我國可參照美國的相關做法將符合申請原則的患者按數量進行分類，分別是單個患者申請以及兩人以上類似情況的群組患者申請，其中單個患者申請可再劃分為緊急患者和非緊急患者，即將申請審批類別分為“單個患者緊急情況”“單個患者非緊急情況”和“兩人以上群組患者”等3種。在此基礎上，還應擴大當前的發起者范圍，允許單個患者拓展性臨床試驗申請由醫師在獲得患者知情同意的情況下發起，兩人及以上的群組患者申請可由制藥企業（注冊申請人）發起。通過分類可以讓申請及審批都更具有目的性，針對不同類別的申請采取不同的要求和審批通道，有助于提高審批效率。

3.4.2建立靈活多元的審查體系建立高效審查體系的核心是在保證審查路徑和提交材料規范性的同時，對緊急情況的申請也可靈活機動應對。首先，需要明確《征求意見稿》中對申請藥物“初步具有有效性及安全性”的概念，此處可參考《意大利拓展性同情使用倫理指南》中的要求，即申請藥物初步具有有效性及安全性是指“評估藥物有效性的Ⅲ期臨床試驗正在進行或已經完成；當在疾病使患者的生命處于危險狀態的特殊情況下，可以使用只完成了Ⅱ期臨床試驗的藥物；現有的試驗數據足以對藥物的有效性和耐受性形成有利的意見”[9]，即一般情況下，申請藥物需滿足“Ⅲ期臨床試驗正在進行或已經完成”，而對于情況危急的患者應降低用藥的安全性標準。其次，參考國外相關經驗，筆者認為我國可以將審查路徑分為3種——①單個患者的用藥申請在緊急情況下可通過緊急審查通道以加快審查：醫師在向制藥企業提出藥物授權申請的同時，由臨床試驗機構內的倫理委員會進行初步的風險評估，當明確“收益大于風險”后提交省級倫理委員會進行二次評估并給出審核證明，最后由醫師將上述審核證明連同藥物臨床試驗信息及企業授權書交至國家藥品監督管理局備案，患者即可開始使用藥物；此后，醫師應在開始用藥的5日內完善材料信息，通過緊急審查平臺提交至國家藥品監督管理局審核公示。②單個患者非緊急的用藥申請則由醫師發起，在獲得企業授權后再交由國家藥品監督管理局審核。③兩人以上群組患者的用藥申請則由企業提交至國家藥品監督管理局審查。后兩類屬前瞻性用藥申請，國家藥品監督管理局需在30日內給出審查結果并公示。這3種不同路徑的共同前提是獲得患者的知情同意。基于以上思考，筆者結合國際現有經驗以及我國國情，對我國拓展性臨床試驗管理的流程提出構想。最后，為實現高效審查路徑，還需要各機構設立專門的部門或小組，譬如為節省醫師準備材料的時間，臨床試驗機構內可以設立專門小組協助整理、填寫申請材料，如澳大利亞和加拿大均允許藥劑師或其他醫務人員代為發起申請[7，13]；同時，建議國家藥品監督管理局藥品審評中心下設拓展用藥處，省級藥品監督管理局也應增設相關部門協助審核及監督工作。

3.4.3多方參與，形成監管合力拓展性臨床試驗一旦開始就需要各方關注、合力監管，醫師、制藥企業及臨床試驗機構需及時監督并上報患者的不良反應，對于慢性疾病應控制給藥周期，做到定期上報用藥情況；機構內倫理委員會、省級倫理委員會以及國家藥品監督管理局應將相關監管監察工作納入常規臨床試驗檢查工作。同時，應建立拓展性臨床試驗公示制度，接受社會監督，可參考醫療器械拓展性臨床試驗的規定，公示至少包括倫理委員會意見、拓展性臨床試驗開展的必要性、拓展性臨床試驗方案摘要等，做到多方監管；一旦出現不良反應應及時處理，在試驗中止后應立即回收藥品，確保用藥的可溯源性，除非倫理委員會同意，否則不得自行重啟試驗。

4結語

拓展性臨床試驗制度在世界范圍內的受益者越來越多，是當前“患者中心”理論發展的必然結果，也符合本次病毒肺炎疫情及未來其他突發公共衛生事件對藥品靈活監管的要求。搭建合理的拓展性臨床試驗制度有益于“無藥可用”的危重患者，也是對藥品上市前安全性和有效性的進一步檢驗。當然，其風險仍不可忽視，因此還需要更多研究與專家共識，盡可能規避風險，促進符合我國國情社情的拓展性同情使用臨床試驗制度的完善和落實。

參考文獻

[1]周吉銀，李紅英.病毒肺炎疫情下拓展性臨床試驗的倫理審查挑戰[J].中國醫學倫理學，2020，33（6）：677-683.

作者：姚崢嶸  單位：南京中醫藥大學衛生經濟管理學院