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一試驗設(shè)計采用隨機、雙盲雙模擬、陽性藥對照多中心臨床試驗方法

1樣本含量

①試驗組與對照組樣本含量按3︰1的比例分配；②樣本含量的初步估算：根據(jù)統(tǒng)計學要求，采用雙側(cè)檢驗，α=0.05，β=0.2（功效=80%），預(yù)設(shè)試驗組體溫改善總有效率95%，比對照組優(yōu)10%，用DAS2.2.1軟件估算其樣本量為試驗組282例，對照組94例。根據(jù)《中藥品種保護審評技術(shù)指導原則》試驗的樣本數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求，且試驗組病例數(shù)一般不少于300例。同時考慮脫落因素，擬定本次試驗例數(shù)為試驗組360例，對照組120例。

2隨機化分組

按中心進行分層，運用SAS6.12ProcPLAN程序步，給定種子數(shù)480例，產(chǎn)生隨機數(shù)及相應(yīng)的藥物及病例分配方案。隨機號采用不透光信封密閉，由8個試驗中心分別集中管理，每個中心60例。

3對照藥的選擇

根據(jù)《中藥品種保護指導原則》關(guān)于臨床試驗設(shè)計的要求，選擇陽性對照。根據(jù)陽性對照藥的選擇原則“公認、同類、擇優(yōu)”的要求，選用銀柴顆粒為陽性對照藥。銀柴顆粒由太極集團重慶中藥二廠生產(chǎn)，國藥準字：Z50020382，由忍冬藤、柴胡、枇杷葉、薄荷、蘆根組成，輔料為蔗糖、糊精。具有清熱、解表、止咳功效，用于風熱感冒、發(fā)熱咳嗽。

3.1倫理要求

本試驗遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗研究的法律法規(guī)。臨床試驗方案經(jīng)臨床試驗負責單位四川大學華西醫(yī)院倫理委員會批準后實施。每位受試者入選前均簽署知情同意書。

4試驗分組、試驗用藥、給藥方法及療程試驗組

柴胡滴丸（天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.551g/袋，國藥準字Z19990024；生產(chǎn)批號：100203）0.551g/次，3次/d，口服；銀柴顆粒模擬劑（天津天士力制藥股份有限公司提供，12g/袋）12g/次，3次/d，溫水沖服。對照組：銀柴顆粒（太極集團重慶中藥二廠生產(chǎn)，12g/袋，國藥準字Z50020382；生產(chǎn)批號：1005008）12g/次，3次/d，溫水沖服；柴胡滴丸模擬劑（天津天士力制藥股份有限公司提供，0.551g/袋）0.551g/次，3次/d，口服。療程均為3d，觀察1個療程。臨床試驗期間，兩組受試者均不能使用其他治療普通感冒的藥品。服藥24h后體溫≥39℃者，可加服酚麻美敏片（商品名：泰諾）并在病例報告表中詳細記錄，作為無效病例處理。

5觀察項目及方法

5.1癥狀、體征

給藥前及給藥后第2、4天詳細觀察受試者的癥狀、體征變化并記錄分值。癥狀：發(fā)熱微惡寒、咽部不適或咽痛、肢體酸痛、頭痛、身熱面赤、鼻塞、流涕、口渴、咳嗽。體征：舌象、脈象。

5.2實驗室檢查

給藥前行胸部X線片檢查，育齡期婦女行尿妊娠實驗；給藥前及停藥后行血及大小便常規(guī)、肝腎功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、肌酐）和心電圖檢查。5.3不良事件和不良反應(yīng)的觀察密切觀察各種不良事件和不良反應(yīng)，詳細記錄其發(fā)生時間、表現(xiàn)程度、處理經(jīng)過及結(jié)果，注意有無嚴重不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生。

6療效判斷標準

普通感冒療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定，并經(jīng)臨床協(xié)調(diào)會議討論通過，按痊愈、顯效、有效、無效4級評定。痊愈：治療3d以內(nèi)體溫恢復正常，普通感冒癥狀積分減少≥95%；顯效：治療3d以內(nèi)體溫恢復正常，普通感冒癥狀積分減少≥70%；有效：治療3d以內(nèi)體溫較前降低，普通感冒癥狀積分減少≥30%；無效：治療3d以內(nèi)體溫未恢復正常，普通感冒癥狀積分減少＜30%。

7不良反應(yīng)

判斷標準不良事件與試驗藥物關(guān)系的因果關(guān)系判斷按原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂標準進行評定。

8統(tǒng)計學方法

分析數(shù)據(jù)集的選擇包括FAS、符合方案集（PPS）、安全數(shù)據(jù)集（SS）。統(tǒng)計軟件采用SAS9.3軟件。對計量資料采用均數(shù)±標準差進行描述，對計數(shù)資料采用頻率（構(gòu)成比）進行描述。計量資料采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；等級資料采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05。為消除不同醫(yī)院的中心效應(yīng)混雜因素對兩組總療效比較的影響，通過SAS軟件進行CMH統(tǒng)計分析，對中心效應(yīng)進行校正。

二結(jié)果

1研究對象的納入

本臨床試驗共入組普通感冒（風熱證）病例479例，其中試驗組359例，對照組120例。剔除病例2例（1例入組時尿糖陽性，1例入組時谷丙轉(zhuǎn)氨酶207U/L，均未用藥），均為試驗組。脫落病例16例，其中試驗組13例，對照組3例。完成觀察的合格病例461例，其中試驗組344例，對照組117例。

2一般資料的比較

試驗組與對照組在性別、年齡、體溫、病程、病情嚴重程度指標的比較，組間差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。入組前中醫(yī)證候積分兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011），但病情嚴重程度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。可認為兩組基線具有可比性。

3普通感冒療效評價

試驗組和對照組的痊愈率分別為32.4%、20.2%（FAS分析）和32.6%、20.5%（PPS分析），總有效率分別為96.3%、87.4%（FAS分析）和96.5%、87.2%（PPS分析），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

4安全性評價

4.1安全性檢測

服用柴胡滴丸后受試者血尿常規(guī)、肝功能、心電圖檢測結(jié)果無明顯異常。

4.2不良事件

試驗組共有2例不良事件。1例受試者服藥后當天出現(xiàn)陣發(fā)性輕度牙痛，繼續(xù)用藥，持續(xù)2d后癥狀消失無后遺癥；另1例受試者服藥1d后出現(xiàn)陣發(fā)性輕度尿頻，稍有排尿灼熱感，繼續(xù)用藥，持續(xù)3d后癥狀消失無后遺癥。上述2例受試者均未破盲，未退出臨床試驗，與試驗藥物因果關(guān)系判斷為無關(guān)。

三討論

普通感冒的藥物治療以對癥治療藥物為主，其中解熱鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用相當廣泛，主要針對普通感冒患者的發(fā)熱、咽痛和全身酸痛等癥狀。該類藥物包括對乙酰氨基酚、布洛芬等，但對乙酰氨基酚超量使用可能造成肝損傷甚至肝壞死，布洛芬可增加感染的嚴重性。由于中醫(yī)藥良好的安全性，在普通感冒的治療中仍有著重要的意義。柴胡始載于《本經(jīng)》，其味苦、辛，性微寒，歸肝膽經(jīng)，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉清氣之功效。柴胡的主要成分為柴胡皂苷，具有解熱、鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、止痛、抗菌等藥理作用。柴胡滴丸是由北柴胡精制而成，主要有效成分為柴胡皂甙和總揮發(fā)油，加入適當輔料經(jīng)特殊制劑過程制成的一種呈高度分散狀態(tài)的固體分散物，具有解表退熱的功效。用于外感發(fā)熱，癥見身熱面赤、頭痛身楚、口干而渴。該制劑有效成分溶出快，直接經(jīng)黏膜吸收入血，生物利用度高，臨床應(yīng)用總有效率可達94%。柴胡滴丸有效成分清楚，藥理作用明顯，創(chuàng)新工藝技術(shù)的應(yīng)用使其藥物含量得到進一步的提升，具有高效、速效和安全的優(yōu)點。本試驗采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照方法，結(jié)果表明柴胡滴丸對于普通感冒（風熱證）療效的改善優(yōu)于銀柴顆粒。在試驗過程中，有2例受試者出現(xiàn)程度輕微的牙痛及尿頻，根據(jù)不良事件與試驗藥物的因果關(guān)系判斷標準，判斷與柴胡滴丸無關(guān)，為不良事件。受試者服用柴胡滴丸前后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查無明顯變化。柴胡滴丸的臨床試驗結(jié)果顯示柴胡滴丸治療普通感冒（風熱證）療效確切，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，為臨床治療普通感冒提供了新的選擇。同時由于劑型的改進，使柴胡滴丸具有劑量小、攜帶及服用方便等優(yōu)勢，避免了多數(shù)復方中藥感冒藥存在的處方量大、服用量大等缺點。

作者：常靜唐方閆鳳杰蔡鴻彥喬世舉熊旭東薛漢榮陳志斌毛兵單位：四川大學華西醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科天津醫(yī)科大學總醫(yī)院呼吸科長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院呼吸科吉林省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院呼吸科上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院呼吸科江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸科福建省中醫(yī)藥研究院呼吸科