腫瘤診斷與治療中納米技術的應用
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摘要：
隨著納米技術在醫學領域中的深入研究，臨床診斷技術及治療水平也得以提高。本文就納米技術、納米技術在腫瘤治療中的應用、用于腫瘤治療的納米粒子作一簡要闡述，并提出相關建議和期望。
關鍵詞：
目前，腫瘤已經嚴重地威脅著人類的健康，如何提高腫瘤診斷的準確性和治療的靶向性一直都是臨床研究的重點，納米技術是指在納米尺寸（1~100nm）內，研究電子、原子和分子的運動規律和特性的一種高新技術，該技術在醫學領域有著廣闊的應用和發展前景，本文就納米技術在腫瘤的診斷和治療中的應用做一簡要闡述。
1納米診斷技術在腫瘤中的應用
當前，臨床上針對腫瘤的多種診斷手段都存在準確性和靈敏度低的問題，納米技術的出現可大大改善這一局面。
1.1細胞分離技術
一直以來，從大量外周血中篩選出極少量的腫瘤細胞是一項難題，納米細胞分離技術尤其是免疫磁性分離技術的出現有助于快速獲取細胞標本，使其成為可能。目前，Wang等[1]發現基于該技術產生的循環腫瘤細胞（circulatingtumorcells，CTCs）檢測表明，在乳腺癌等領域，腫瘤患者的預后與其外周血中的CTCs計數有著明顯的相關性，甚至在化療過程中，可以反映患者對當前化療方案是否敏感，有一定的輔助治療作用。
1.2納米造影劑
將無機納米粒子用作新型的生物造影材料，不僅可以提供較好的檢測信號對比度和生物分布度，并有望將現有解剖學層面的造影技術推向分子水平從而提高診斷效率。Chen等[2]研究表明包裹金納米棒－液態氟碳的納米級造影劑，實現了體外超聲／光聲雙模態增強顯影。另有研究表明多功能納米造影劑Fa-PEI-SPIO可高效負載MRI和熒光造影劑實現對肝癌細胞的高效率敏感顯像，并同時實現目的基因的傳輸[3,4]。
1.3納米傳感器
納米傳感器可獲取活細胞內多種電、化學反應的動態信息，用于監測腫瘤細胞中的異常情況，對認識腫瘤的發生及指導腫瘤的診斷與治療都有著深遠的意義。Wang等[5]已開發出一種含有嵌入金納米顆粒的碳基傳感器的裝置Nano-nose，分析了呼吸氣體成分，確定肺癌患者存在的氣體成分。
2納米技術在腫瘤治療中的應用
化療作為腫瘤治療的重要手段，存在毒副作用大的問題，納米技術的引入能夠提高化療的靶向性，為腫瘤的治療提供了新的思路。
2.1納米靶向載體系統在腫瘤治療中的應用
納米藥物載體即溶解或分散有藥物的各種納米顆粒，如納米囊、納米球、納米脂質體等。納米靶向載體因其表面經過生物或理化修飾后具有靶向作用，可以作為良好的腫瘤藥物與基因載體，具有比表面積大、無免疫原性、在血液中有較長的循環時間等特點，大大降低了藥物對機體的毒副作用。Yao等[6]以PVP-β環糊精作為親水嵌段，金剛烷—聚天冬氨酸為疏水嵌段構建了嵌段聚合物，其自組裝形成的納米粒尾靜脈注1h后就能到達腫瘤部位，表現出明顯的腫瘤靶向性。Gao等[7]將細菌膜包覆到30nm左右的金納米粒表面（BM-AuNP）用于淋巴結靶向。
2.2納米中藥在腫瘤治療中的應用
納米中藥是運用納米技術制造的粒徑小于100nm的中藥有效成分、原藥及其復方制劑。同傳統中藥相比，納米中藥對一些腫瘤細胞株和動物腫瘤甚至人體晚期癌腫均顯示了良好的抑制效應。Huang等[8]成功制備了粒徑為97.5nm的冬凌草三嵌段共聚物納米膠束，并與冬凌草甲素進行了對比研究，結果表明冬凌草三嵌段共聚物納米膠束對小鼠H22瘤體的抑制率明顯高于傳統的冬凌草甲素。
2.3磁控納米載藥系統在腫瘤治療中的應用
多項研究表明磁控納米載藥系統在腫瘤的治療中能夠達到很好的靶向效果，具有很大的應用前景。
2.3.1磁控納米載藥系統
磁控納米載藥系統具有磁特性，在外加磁場的作用下，抗腫瘤藥物能及時、定點、定向地聚集到病灶處，既能最大程度的濃集效應分子，又能使體內磁性微粒在治療結束后得以徹底有效的清除，以減少其在體內慢性蓄積的毒性作用。Assa等[9]的研究表明，磁性納米藥物運載系統在腫瘤的治療中具有極大的應用潛力。
2.3.2磁性納米材料對腫瘤的熱療作用
磁熱療即應用直接或靜脈注射的方法將產熱材料定向匯聚于腫瘤部位，在交變磁場的作用下產生磁熱效應，將腫瘤組織加熱至42~48℃高溫，以使腫瘤細胞死亡的新技術。Beik等[10]將磁性陽離子脂質體注射到MM46小鼠乳腺癌中，利用交變磁場使腫瘤表面溫度達到45℃，經過幾次重復磁熱療，所有小鼠的腫瘤均完全退化。該技術如可同時利用受體—配體特異性結合的特性，將磁粒子準確輸送到腫瘤組織，將能達到靶向熱療的目的。
2.3.3磁性納米微球對腫瘤血管的磁控栓塞作用
磁性納米微球因具有體積微小、磁控導向等特點，能夠在外加磁場的作用下進入并滯留在腫瘤組織的末梢血管床，部分或完全地阻斷血管內的血流。惠旭輝等[11]用自制的聚甲基丙烯酸甲醋磁性微球對血管內栓塞進行了探討實驗表明，PMMA磁性微球具有磁響應能力強、磁控栓塞效果好，在高血流速情況下仍能實現靶位栓塞等優點。
2.4納米控釋系統在腫瘤治療中的應用
納米控釋系統在腫瘤藥物輸送方面的優越性得益于其可緩釋藥物、減少給藥劑量、提高藥物的穩定性等特性。Zhang等[12]利用對酸性敏感的腙鍵將抗癌藥物阿霉素共價鍵連在介孔二氧化硅的表面，同樣可以實現pH敏感的抗癌藥物阿霉素的釋放，從而有效地抑制人宮頸癌細胞的增殖。
3用于腫瘤治療的納米粒子
為提高腫瘤的療效，在傳統材料的基礎上開發出生物相容性及可降解性好、緩控釋速度適中、靶向性強的納米制劑成為研究的重中之重。
3.1可生物降解的天然高分子聚合物
3.1.1多糖類
3.1.1.1殼聚糖
殼聚糖是一類無毒且具有良好生物相容性、可塑性和成膜性的聚多糖，被用作靶向給藥載體而降低藥物的毒副作用。Abouelmagd等[13]將低相對分子質量（低于6500）的殼聚糖通過多巴胺聚合的方法連接到聚乳酸—羥基乙酸共聚物（PLGA）上，減少了巨噬細胞的吞噬，增加了酸性環境下細胞對藥物的攝取。
3.1.1.2海藻酸鈉
海藻酸鈉具有無毒及可生物降解等優點。Guo等[14]制備了一種以甘草次酸為肝靶向因子的海藻酸鈉pH響應型靶向納米給藥系統，研究表明，該納米粒的生物利用度和半衰期及其對腫瘤細胞的抑制率均有顯著提高。
3.1.1.3透明質酸
透明質酸（Hyaluronicacid，HA）又名玻尿酸，除具有良好的生物相容性、可降解性及非免疫原性等特點外還具有主動靶向到CD44受體的作用，因此可作為靶向因子用于修飾其它載體材料，促進其對腫瘤組織的靶向性[15]。
3.1.2蛋白類
3.1.2.1白蛋白
白蛋白受體（gp60、gp30、gp18等）廣泛存在于腫瘤組織內新生血管內皮的細胞膜上，故白蛋白可作為構建藥物載體的優良材料。Ru-go等[16]將454例乳腺癌患者隨機分為白蛋白結合型紫杉醇（nab-PTX）組和紫杉醇注射劑（CrE-PTX）組，結果顯示，nab-PTX組緩解率顯著高于CrE-PTX組（33%vs.19%），并且nab-PTX治療組無過敏反應出現，提示nab-PTX治療乳腺癌的安全性和有效性優于CrE-PTX。
3.1.2.2酪蛋白
酪蛋白毒性較低且有較高的生物相容性，是理想的藥物載體。有研究人員在合成的酪蛋白納米粒子中負載了順鉑，通過近紫外活體成像技術觀察到該粒子能夠在腫瘤部位有效地富集，顯示出了較好的腫瘤靶向作用[17]。
3.1.2.3脂蛋白
脂蛋白是一種大量存在于人體的天然脂質運輸載體，作為載體材料能夠延長藥物在體內的循環時間。Ding等[18]將載脂蛋白apoA-I和穿膜肽（CPP）插入到脂質納米粒表面構建了一個雙功能的仿生HDL用于藤黃酸的遞送，提高了對腫瘤組織的靶向性。然而由于脂蛋白均來源于血漿，既難以大規模生產，又在生物安全性方面也受到質疑，因此Simonsen等[19]開發出了新型的仿HDL納米載體顆粒（HPPS）。
3.1.2.4乳鐵蛋白
Zhang等[20]制備了藤黃酸—乳鐵蛋白納米粒，用于提高藥物的口服吸收和抗腫瘤活性，同時降低藥物的毒副作用。此外，利用乳鐵蛋白受體存在于腦毛細血管內皮細胞上的依據，可對腦部腫瘤發揮治療作用。
3.2可生物降解的合成高分子聚合物材料
聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚羥基乙酸（PGA）是乳聚酯類高分子材料，現已成為藥劑學領域研究最多的載體材料之一。Kwak等[21]將紫衫醇負載在PEG-PLA納米粒上，同時采用MT1-AF7p修飾納米粒，實現了對膠質瘤細胞的靶向治療作用。當前對共聚物的研究也較為常見，如聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物（PLA/PLGA-b-PEG）等[22]。
3.3不可生物降解的靶向納米材料
3.3.1碳納米管
碳納米管是由層狀結構的石墨片卷曲而成，因其獨特的中空結構和納米管徑可作為遞藥載體。Sajid等[23]用生物大分子對碳納米管進行了非共價修飾，除提高其對腫瘤的親和力外還避免了網狀內皮系統對它的迅速清除，降低對正常細胞的毒副作用。
3.3.2納米石墨烯及其衍生物
近幾年在生物醫學領域的應用研究方面石墨烯及其衍生物——氧化石墨烯（grapheneoxide，GO）發展迅速。GO含有大量的羧基、羥基和環氧基團，這些含氧活性基團的引入不僅使其擁有較好的穩定性和水溶性，而且可使其更易于被修飾而具有了功能化作用，其中，作為藥物載體就是其重要的功能之一。Chen等[24]報道了一種新穎的藥物靶向遞送系統，即通過原位還原法將銀納米粒負載于GO上，再載藥，制得的遞藥系統可通過表面增強拉曼散射（SERS）—熒光結合光譜檢測，觀察到其中藥物的胞內釋放行為，故能用于癌細胞內的藥物輸送和成像。
3.3.3金納米粒
金納米粒（goldnanoparticles，GNPs）是一種新型的載體材料，鑒于其表面單層被修飾后可與多種藥物結合的特點而受到了廣泛的關注。Favi等[25]通過巰基聚乙二醇與紫杉醇共價連接之后再與金納米粒子偶聯，制備了PTX-PEG-GNP共聚物，該共聚物不僅提高了藥物的穩定性，也增加了藥物在腫瘤細胞內的聚集和腫瘤殺傷效果。
3.3.4介孔二氧化硅
介孔二氧化硅因其不同的孔徑可以直接包埋藥物，還可與其他載體材料合用，連接適當的靶向因子制成靶向納米載體以發揮快速殺傷這些腫瘤細胞的作用。Wang等［26］首先制備了Fe3O4@SiO2核—殼納米粒，并進一步合成Fe3O4@MgSiO3磁性介孔納米復合材料，并將之用于在體靶向研究和抗腫瘤體外體內研究，結果顯示，人肝母細胞瘤耐藥細胞Hep-G2/MDR細胞對復合材料多柔比星攝取較游離多柔比星溶液有5倍的增幅。
3.3.5磁性納米靶向載體材料
磁小體作為載體材料，其膜上存在大量的活性功能基團，可通過氨基、羧基、巰基以及分子架橋的方式偶聯藥物。Deng等[27]將抗腫瘤藥物阿糖胞苷成功負載于磁小體表面，所得的納米粒徑在（72.7±6.0）nm，其不僅具有長循環作用，還能改善阿糖胞苷的釋藥行為，解決了藥物的突釋現象。
4存在的問題及展望
綜上所述，納米技術在腫瘤的治療方面展現出了巨大的潛力，納米顆粒的發展為現代醫學進步帶來了許多可能性。但是，本研究認為關于納米技術的研究尚存在一些問題：①研究內容多聚焦在體外研究；②趨向于評價急性毒性和死亡率，評價慢性毒副作用及致病率的研究很少［28］。此外，對于納米技術應用于腫瘤的治療，本研究有以下設想：①采取多學科聯合攻關，將更多效果更好的納米中藥應用于腫瘤的治療。②有針對性地將不同類型的高分子材料組合起來，取長補短，使所得的復合材料具有更多功能將會是研究靶向給藥制劑的重點。③納米粒子在腫瘤個體化治療上應具有廣闊的發展前景。
參考文獻：
[1]惠旭輝,高立達,何能前.聚甲基丙烯酸甲醋磁性微球血管內栓塞實驗研究[J].四川醫學,2001,22(10):928-929.
[2]中國化學會高分子學科委員會.載藥酪蛋白納米粒子的交聯及體內毒副作用評估:全國高分子學術論文報告會[R].上海:中國化學會高分子學科委員會,2013.
作者:汪湄 黨學娟 李晶瑩 梁永娟 王秀月 陳徹 單位:甘肅中醫藥大學
