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[摘要]分析患者用藥依從性的定義與分類、指標與測量方法、對效果和成本的影響，討論將依從性納入藥物經濟學評價的方法和流程。結果顯示：在藥物經濟學評價納入依從性時，應明確依從性的定義；依從性對效果的影響復雜，在分析時可參考三個因素——患者不依從的形式、疾病的病理生理過程和藥物代謝動力學特征；在考察依從性對成本的影響時，需結合臨床效果的變化具體分析。

[關鍵詞]藥物經濟學；依從性；成本；效果

在許多慢性疾病領域，用藥依從性是影響治療效果的關鍵因素，提升患者依從性是藥品研發方向之一。以抗精神病藥物為例，帕利哌酮長效注射劑能夠減少患者用藥次數，奧氮平等第2代抗精神病藥物引發的不良反應較少，可以提高患者生活質量。這些改善藥物劑型、提升藥物安全性等方面的創新能夠增強患者用藥依從性。新藥上市前的隨機對照試驗（RandomizedControlledTrials，RCTs）可以為衛生決策提供高質量的安全性和有效性數據，但其外部效度較低，將結果外推至實際環境有一定局限性，其中對患者用藥依從性的嚴格控制是重要原因之一。新藥上市后的真實世界研究數據是對RCTs的有效補充，但由于依從性形式多樣、無固定測量標準等，在藥物經濟學評價中難以衡量依從性對藥物效果和成本的影響。本研究結合相關文獻，介紹依從性的定義與分類、指標及其測量方法，討論將依從性納入藥物經濟學評價的方法與流程，并提出相關建議。

1研究方法

檢索資料來自PubMed和中國知網數據庫，英文檢索詞為“compliance”“adherence”“non-compliance”“non-adherence”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-bene－fit”“economicevaluation”“pharmacoeconomics”，中文檢索詞為“依從性”“成本效果分析”“成本效用分析”“成本效益分析”“經濟學評價”“經濟學價值”“藥品價值”“衛生技術評估”。排除標準：醫療服務提供者對行為指南的依從性研究，改善患者用藥依從性的干預措施研究，未找到全文的文獻，非中英文文獻。最終得到文獻20篇。

2結果

2.1用藥依從性的定義

現有研究對用藥依從性的定義缺乏共識，對是否應當區分用藥依從性和用藥持續性問題也存在爭議。世界衛生組織（WorldHealthOrganization，WHO）將長期治療的依從性定義為一個人的行為（包括服藥、飲食、生活方式）符合衛生保健服務提供者建議的程度。國際藥物經濟學與結果研究學會（InternationalSocietyforPharma－coeconomicsandOutcomesResearch，ISPOR）將用藥依從性定義為患者的行為與規定的間隔、劑量和給藥方案相符合的程度，并將藥物持續性定義為患者開始治療到停止治療的時間[1]。本研究是針對藥物經濟學領域的方法學探討，因此僅涉及患者的用藥依從性，主要參考ISPOR的相關定義，未考慮治療過程中患者飲食依從性、醫療服務提供者依從性等其他因素對評價結果的影響。

2.2用藥依從性評價指標及其測量方法

評價用藥依從性水平的常用指標為藥物占有率（MedicinesPossessionRatio，MPR）和藥物覆蓋天數比例（ProportionofDaysCovered，PDC），兩者均為給藥天數占總天數（通常為365天）的比例，但MPR以藥品供應天數為給藥天數，PDC以真實給藥劑量為基礎估算藥物覆蓋天數。大多數研究將80%作為上述兩個指標的閾值來判定患者用藥依從性的好壞[2]，但缺乏藥理學依據[3]。治療覆蓋指標用于測量在規定時間長度以上獲得臨床藥理學效益的患者比例，但因其需使用電子監測系統而實施受限[4]。依從性評價指標的測量方法分為客觀（藥丸計數等）和主觀（患者自我報告等）兩類[5]。不同測量方式得到的結果可能有較大差異[6]（見表1）。

2.3用藥依從性對效果和成本的影響及調整方法

2.3.1用藥依從性對效果的影響。分析用藥依從性對治療效果的影響需要考慮患者不依從的形式、疾病的病理生理過程、藥物的代謝動力學特征[4]。患者用藥不依從的形式可分為三個大類：就診后，患者沒有接受治療；治療過程中，患者的用藥行為不符合處方規定（如不按時吃藥、超量服用、減量服用等）；患者提前中止治療[12]。用藥依從性在具體疾病中的影響也不同，如抗生素濫用可能導致耐藥、突然停用抗癲癇藥物會出現反彈效應、過量服用解熱鎮痛藥可能導致肝損傷。藥物代謝動力學特征可以分析與用藥依從性有關的生化指標變化，精確反映用藥依從性對治療效果的影響程度。利用依從性調整效果，第一種方法是將依從性看作定序型變量，將患者用藥依從性水平分為多個等級（如依從、部分依從、完全依從等），分別分析效果指標的變化。ZafariZ等[13]將依從性分為三個水平，通過調整相對危險度（RelativeRisk，RR）分析依從性的影響。這種做法最為常用，但是大多數研究缺乏依從性水平的劃分依據。第二種方法是將依從性看作數值型連續變量，取值范圍為0~100%，以分段函數的形式模擬依從性和效果的關系。ChongmelaxmeB等[14]通過咨詢臨床專家，得到了有關哮喘患者用藥依從性與有效性的函數模型：當依從性≤30%時，與有效性線性相關；當依從性＞30%時，有效性呈指數變化。由于沒有區分患者用藥不依從的形式，將依從性看作一個變量的做法存在局限性，不同形式對效果影響的差異可能較大，必要時應在具體疾病中區分研究。第三種方法是在臨床試驗中模擬患者的不依從行為，將其與藥物代謝動力學模型或藥效學模型結合，預測不依從對實際療效的影響[4]。這種方法可以區分患者不依從的形式，且足夠精確，但相關研究較少，難以獲得數據。2.3.2用藥依從性對成本的影響。依從性對成本有直接和間接影響：直接影響指是否已經為某次治療投入成本，主要為藥品費用；間接影響指干預效果改變導致的成本變化，包含藥品費用、住院費用、門診費用、檢查費用等，涉及醫療與非醫療成本。直接和間接影響可能抵消，即不依從可能導致總成本無變化[15]。分析患者用藥依從性對治療成本的變化時，需要參考其對效果的影響。若不依從導致治療效果的變化不顯著，則不需更換治療方案，可以僅調整患者資源利用的變化率來考察成本的變化；若不依從導致治療效果變差，則需要更換治療方案，其與原先治療方案的成本差異不容忽視[16]。

2.4將用藥依從性納入藥物經濟學評價的方法

將依從性納入藥物經濟學評價時，僅將其看作包含依從和不依從兩種屬性的二分類變量并不足夠，應盡量考察疾病中經常出現的所有不依從形式，選擇合適的方法對效果進行調整，同時分析成本的變化（見表2）[9,10,17~20]。將依從性納入藥物經濟學評價時，應明確依從性的定義。進行前瞻性研究時，需結合疾病或藥物自身的特點選擇依從性的測量方式，若患者不依從的形式主要為停藥或換藥，建議著重考察患者中止治療行為。進行回顧性研究或二次文獻研究時，應注意分析依從性數據的偏倚。本文簡要總結將依從性納入藥物經濟學評價的流程（見圖1）。

3討論與建議

患者的用藥依從性是某些慢性疾病轉歸的重要影響因素。患者對疾病的認知情況、經濟能力、醫患溝通情況、藥品劑型、服用周期等，都可能限制依從性水平。例如在精神分裂癥治療過程中，藥品不良反應大，患者生活質量不高，不依從行為普遍，導致疾病復發率高，患者經濟負擔重。因此，有必要在藥物經濟學評價中增加對依從性的考察，以滿足衛生決策的需求。評價過程中，應根據可獲得的依從性數據，盡可能地調整成本和效果。醫院信息系統可以提供患者處方、藥房補充藥品等信息，數據可獲得性較好，但是缺乏患者每日服藥細節，可能會高估依從性（患者可能購買藥品后未服用）。觀察性研究多采用患者報告、醫生訪談等容易實施的方法測量依從性，生化指標、電子監測系統等使用較少，方法主觀，易夸大依從性，可能與實際用藥情況有出入。臨床試驗通常嚴格控制患者的用藥依從性，但是患者可能在試驗過程中出現退出、脫落等情況，通過隨訪可以了解相關人群的治療效果。因此，分析患者用藥依從性的影響時，數據來源仍是一個巨大的挑戰。真實世界的患者用藥沒有隨機對照試驗的嚴格標準，但仍存在一些基本的依從性干預。如高血壓患者的不依從形式主要為漏服，家人及醫生對患者的督促、定時電子藥盒、電話提醒等措施能夠減少漏服頻率，若忽略這些基本措施，可能會夸大依從性對藥物經濟學評價結果的影響。當外部干預措施能夠有效改善藥品原因所導致的低依從性時，不同藥品間依從性差異的價值評估可以參考相關干預措施的成本。本研究是對理論方法的探討，具體疾病的依從性特征、在實證研究中如何分析依從性、數據有限時如何對依從性進行合理假設等問題，仍需進一步研究。

作者:楊越茗 唐文熙 劉永軍 單位:中國藥科大學