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摘要：目的系統評價前列地爾注射液治療病毒性肝炎的有效性和安全性。方法計算機檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，CBMdisc、中國知網(CNKI)、萬方數據庫及維普數據庫(VIP)，納入比較前列地爾注射液治療病毒性肝炎的隨機對照試驗(RCT)，對納入研究的方法學質量進行評價，并應用RevMan5.1版軟件進行統計分析。結果共納入14個RCT，1232例患者。Meta分析結果表明，對病毒性肝炎患者加用前列地爾注射液治療組的治療效果優于綜合基礎治療組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.00001);未報道前列地爾注射液臨床應用相關的嚴重不良反應。結論前列地爾注射液能夠提高病毒性肝炎的治療效果，不良反應較少。但由于納入研究質量所限，降低該系統評價結論的可靠性，尚需開展更多設計合理、執行嚴格和多中心、大樣本的RCT以進一步證實，以及更多的藥物經濟學研究。

關鍵詞：前列地爾注射液;肝炎，病毒性;Meta分析

前列地爾(前列腺素E1)是一種高效生物活性物質，不僅有明顯擴張血管作用，還具有抑制血小板聚集、降低血液黏度和紅細胞聚集性、改善微循環、防止動脈粥樣硬化脂質斑形成和改善神經損傷等作用［1］。研究發現，前列地爾具有保護肝細胞的作用，它能穩定溶酶體和細胞膜，增加肝臟血流量，抑制有害細胞因子的釋放，還能抑制活性氧產生，對于過強的免疫損傷機制具有抑制調節作用［2］。研究表明，在綜合治療的基礎上加用前列地爾對慢性重癥肝炎具有明顯降酶、退黃、改善凝血機制，預防發生肝腎綜合征等作用，可防止病情進一步惡化［2］。我國肝炎患者數量眾多，發生率高，嚴重影響人民健康，病毒性肝炎是我國重點防治疾病之一。筆者在本研究旨在通過系統評價的方法評價前列地爾注射液治療病毒性肝炎的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供依據和參考。

1資料與方法

1．1選擇標準1．1．1納入標準①研究設計:隨機對照試驗(RCT)。②研究對象:確診的病毒性肝炎患者，臨床試驗納入的患者年齡、性別不限。③干預措施:在給予綜合基礎治療的同時，試驗組給予前列地爾注射液，對照組僅給予綜合基礎治療，包括常規護肝、退黃及血液制品等，各研究的綜合基礎治療有所不同。④評價指標:采用下列一項或多項的療效和安全性判定指標均被納入:總有效率(治愈+顯效+有效)、并發癥發生率(包括肝腎綜合征發生率、肝性腦病發生率及出血發生率)、不良反應發生率。1．1．2排除標準①單純描述性研究，無對照的臨床試驗。②除綜合基礎治療外，加用其他治療病毒性肝炎藥物而影響治療因果關系判斷的。③與其他藥物聯合用藥治療病毒性肝炎的文獻。④采用其他療效評價指標。⑤存在其他無法比較的混雜因素。1．2文獻檢索計算機檢索Medline(1966—2015)，Embase(1989—2015)，Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(2015年第3期)，CBMdisc(1978—2015)，中國知網(CNKI)(1979—2015)，萬方數據庫(1990—2015)及維普數據庫(VIP)(1989—2015)。進行數據庫檢索時，針對各類數據庫的特點，采取相應的檢索策略和檢索式，英文檢索詞主要有alprostadilinjection，LipoPGE1，viralhepatitis等;中文檢索詞主要有前列地爾注射液，脂微球前列腺素E1，病毒性肝炎等，納入文獻語種為英文和中文。1．3文獻評價與資料提取1．3．1資料提取由2名評價員獨立根據預定的納入、排除標準篩選文獻，并通過討論解決分歧。提取資料項目包括方法學、隨機分配的病例數、人口學特征、干預和對照措施的種類、劑量、測量指標的變化、不良反應發生情況等。1．3．2質量評價納入研究的方法學質量使用Jadad改良法制定的量表進行評價。具體方法如下:隨機序列的產生恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分;分配隱藏恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分;盲法恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分;撤出與退出，描述為1分，未描述為0分，記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。由2名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。1．4數據分析采用Cochrane協作網制定的RevMan5.1軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度(relativerisk，RR)，以95%可信區間(confidenceinterval，CI)表示。當檢驗無異質性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行數據合并分析。如果研究間存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)時，則采用隨機效應模型進行數據合并分析。若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。對表述不清或無法分析的數據不采用。發表偏倚用失安全系數(Nfs)估算［3］。Nfs是對發表性偏倚的量化估算。若發表性偏倚對Meta分析影響較大，則只需要新增幾個無統計學意義的研究，就能使合并效應量檢驗結果無統計學意義，而發表性偏倚影響較小時，則需要新增很多個研究，才能改變檢驗結果。所以，評價發表性偏倚的作用大小，也就是相當于回答需多少陰性研究結果可以使結論逆轉，即所謂“失安全系數”。其計算公式為Nfs=K［(Z2－1.6452)］/1.6452(P=0.05)，失效安全數越大，說明發表性偏倚的影響越小。

2結果

2．1納入研究的特點和質量評價根據納入和排除標準最終納入14個RCT［4-17］，包括1232例患者，其中試驗組641例，對照組591例，全部為中文文獻。所有納入研究的治療組和對照組均采用病毒性肝炎的綜合基礎治療。納入研究的基本特征見表1。14項研究中2項［4，17］隨機化方法采用隨機數字表法，其余均未描述隨機分組的具體方法、是否進行分配隱藏。1項研究［4］描述退出情況。除1項研究［10］采用單盲法(未交待具體方法)外，其余研究均未提及是否采用盲法。Jadad改良量表評分均為1～3分，為低質量文獻。

2．2Meta分析結果2．2．1總有效率14項研究［4-17］均報道治療的總有效率，對上述14個研究進行合并分析，結果顯示，采用隨機效應模型(異質性檢驗:P＜0.0001)，合并效應量RR=1.59［95%CI(1.45，1.74)］，P＜0.00001，具有顯著的統計學意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎治療組的治療效果優于綜合基礎治療組。計算得Nfs=519，即519個陰性的研究結果才可使本結論逆轉，這一數值遠大于本研究納入的獨立試驗數，說明發表偏倚的影響可能很小。見圖1。14項研究中5項研究［6-7，11，15，17］劑量為10μg，qd，進行亞組分析，對上述5個研究進行合并分析，結果顯示，采用隨機效應模型(異質性檢驗:P=0.09)，合并效應量RR=1.30，95%CI(1.10，1.52)，P=0.002，具有顯著的統計學意義;6項研究［4-5，8-10，16］劑量為20μg，qd，對上述6個研究進行合并分析，結果顯示，采用固定效應模型(異質性檢驗:P=0.78)，合并效應量RR=1.57，95%CI(1.34，1.85)，P＜0.00001，差異有統計學意義。表明前列地爾注射液(10，20μg)+綜合基礎治療組的治療效果均優于綜合基礎治療組，且劑量20μg療效優于10μg。

2．2．2并發癥發生率2項研究［4，7］報道并發癥的發生，對上述2個研究進行合并分析，肝腎綜合征發生率的比較，結果顯示，采用固定效應模型(異質性檢驗:P=0.73)，合并效應量RR=0.49，95%CI(0.31，0.77)，P=0.002，差異有統計學意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎治療組肝腎綜合征發生率少于綜合基礎治療組，計算得Nfs=6，說明可能會有發表偏倚的影響;肝性腦病發生率的比較，結果顯示，采用固定效應模型(異質性檢驗:P=0.76)，合并效應量RR=0.76，95%CI(0.45，1.28)，P=0.30，差異無統計學意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎治療組和綜合基礎治療組肝性腦病的發生率無差別，計算得Nfs＜0，說明發表偏倚的影響很大;出血發生率的比較，結果顯示，采用固定效應模型(異質性檢驗:P=0.62)，合并效應量RR=0.93，95%CI(0.56，1.52)，P=0.76，無統計學意義，表明前列地爾注射液+綜合基礎治療組和綜合基礎治療組出血的發生率無差別，計算得Nfs＜0，說明發表偏倚的影響很大。

2．2．3不良反應發生情況9項研究［4，6-8，10，12-14，16］報道了不良反應情況，見表2。3討論重型病毒性肝炎是以肝細胞廣泛壞死為基本病理改變，病情重，發展快，并發癥多，病死率高。目前常規藥物治療主要有促肝細胞生長素、甘草酸二銨等護肝藥物及退黃藥物。但治療效果不理想，預后很差，國內統計，病死率50%～70%［18］。前列地爾注射液是以脂質微球為藥物載體的PGE1靜脈注射液，由于脂質微球的包裹，使前列腺素不易失活，而且它利用脂質微球特殊的親和力發揮靶向作用，使PGE1能聚集于病變部位，從而大大減少PGE1的用量，明顯減少其對血管的刺激和炎癥反應。其說明書適應證有用于慢性肝炎的輔助治療。本研究的Meta分析結果顯示，對病毒性肝炎患者加用前列地爾注射液治療組的治療效果優于綜合基礎治療組，兩組比較差異有統計學意義。同時，LipoPGE1在臨床應用中，可通過直接擴張腎血管增加腎血流量改善腎功能，并通過擴張血管抑制血小板聚集、抑制血栓素A2的合成，改善前列環素與血栓素的比值，從而減少肝腎綜合征的發生率，與本次Meta分析的結果一致，但對于肝性腦病和出血的發生前列地爾注射液+綜合基礎治療組和綜合基礎治療組差異無統計學意義。文獻表明［1］，前列地爾的不良反應多數與該藥的擴張血管作用有關，造成頭痛、面紅和注射部位紅腫等。前列地爾的抑制消化腺分泌作用，可引起食欲減退和口干等不良反應。這些不良反應于每次靜脈滴注結束后消退，最遲給藥結束后4h完全消失。本次檢索未發現前列地爾注射液臨床應用相關的嚴重不良反應。由于本系統評價所用資料均為已發表的文獻，缺乏灰色文獻，部分結果計算的Nfs數值較小，提示可能存在發表偏倚，可能與陰性結果的研究不易發表、納入研究的方法學質量較低有關。因此，對上述Meta分析結果應持謹慎態度，若想得出具有說服力的最終結論，還需開展設計合理的多中心、隨機雙盲對照試驗以及更多的藥物經濟學研究。

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作者：任曉蕾，詹軼秋，賀真，張海英，張春燕，馮婉玉 單位：北京大學人民醫院藥劑科