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摘要：類風濕關節炎(RA)是一個以關節滑膜炎癥為特點的慢性自身免疫性疾病。本文介紹美國風濕病學學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)2009年關于類風濕關節炎分類標準和評分系統，EULAR2009治療RA建議等，并詳細敘述了非甾體抗炎藥、慢作用抗風濕藥、生物制劑等的用法用量。

關鍵詞：類風濕關節炎;診斷標準;藥物治療;免疫凈化療法

類風濕關節炎(RA)是一個以關節滑膜炎癥為特點的慢性自身免疫性疾病，它可以導致骨的侵蝕和關節的破壞，最后造成關節畸形。

1診斷標準[1]

1.1美國風濕病學會(ACR)1987分類標準

①晨僵;②3個或3個以上關節腫脹(軟組織);③手關節腫脹(近端指間關節，掌指關節或腕關節);④對稱性腫脹(軟組織);⑤皮下結節;⑥血清類風濕因子陽性;⑦骨關節X線片示手或腕關節侵蝕性缺損和(或)關節周圍骨質疏松。以上1～4項必須為醫師所見，持續6周或以上，具備上列7項標準中的4項，即可診斷類風濕關節炎。

1.2ACR和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)2009年的RA分類標準和評分系統

類風濕關節炎的早期診斷和早期治療已成為治療類風濕關節炎迫切需要，以往的分類標準不能達到早期診斷的目的，分類標準不等于診斷標準。臨床工作更需要一個可靠的疾病緩解標準(包括臨床緩解與結構進展等問題)。但實際上制定一個早期類風濕關節炎的分類標準很困難，有人提出了炎性關節炎的概念，甚至提出了早期炎性關節炎的概念，正是因為這部分患者炎性關節炎不是全部，而是部分發展為類風濕關節炎，在新的分類標準中如果判斷有可能發展為持續炎性關節炎或破壞性關節炎，這類關節炎就被認為是類風濕關節炎。

1.2.1必要條件至少一個關節腫痛，并有滑膜炎的證據(臨床或超聲或磁共振成像);在為分化關節炎中需要排除其他疾病引起的關節炎癥狀和體征。

1.2.2其他條件①血清學：抗環瓜氨酸肽抗體(CCP)和類風濕因子(RF);②受累關節的種類(小或大關節)和數量;③滑膜炎的病程;④急性血象反應：紅細胞沉降率(ESR)和C-反應蛋白(CRP)。

1.3類風濕關節炎的診斷

1.3.1診斷第一步滿足2項必要條件，并有常規典型放射學RA骨破壞的改變，可明確診斷為類風濕關節炎，具體步驟見圖1。

圖1類風濕關節炎的診斷步驟

1.3.2診斷第二步如沒有常規典型放射學類風濕關節炎骨破壞的改變，需要進入以下分類評分系統，見表1。請記住以下分值表中的得分。不同的關節受累情況再加上區域辨別條件中的任何項目，評分大于6分提示為確定的類風濕關節炎。表1類風濕關節炎分類評分表

1.3.3診斷第三步樹枝計算法，根據關節受累情況：①>10個關節(至少1個小關節);②4～10個小關節;③1～3個小關節;④2～10個中大關節;按圖2是或否繼續分類。

樹枝計算法用文字描述：①如滿足受累關節大于10個關節(至少1個小關節)(5分)同時滿足血清學陽性(或滑膜炎病程≥6周，或ESR/CRP升高)，評分≥6分;②如滿足4～10個小關節受累(3分)同時需要滿足血清學高滴度陽性，或血清學低滴度陽性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR/CRP升高)，評分≥6分;③如滿足1～3個小關節受累(2分)同時需要滿足血清學高滴度陽性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR/CRP升高)，或血清學低滴度陽性+滑膜炎病程≥6周+ESR/CRP升高，評分≥6分;④如滿足2～10個中大關節受累(1分)同時需要滿足血清學高滴度陽性+滑膜炎病程≥6周+ESR/CRP升高，評分≥6分。所以只要滿足以上任何一種情況，即提示為確定的類風濕關節炎。

2類風濕關節炎的治療

全面的類風濕關節炎治療包括：患者教育、物理治療及藥物治療。對確診類風濕關節炎的患者應進行疾病教育，并由專業的理療師進行關節功能訓練，延緩殘疾的發生。

2.1藥物治療

藥物治療的策略是：早期診斷、早期治療;聯合用藥;長期觀察。目的是緩解關節炎引起的關節腫痛、晨僵等癥狀;控制疾病發展，防止關節骨的破壞，減低致殘率并改善其功能。治療類風濕關節炎的藥物主要分為4類，即非甾體抗炎藥、改善病情的抗風濕藥物、腎上腺糖皮質激素及植物藥制劑。

確診類風濕關節炎后，在服用非甾體抗炎藥物同時，使用慢作用抗風濕藥，常首選柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤，亦可選用羥氯喹或來氟米特。單用一種抗風濕藥物或進展性類風濕關節炎及難治性類風濕關節炎療效不佳，可采用不同作用機制的抗風濕藥物聯合治療。常用的治療方案有柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤或羥氯喹+甲氨蝶呤。若對甲氨蝶呤不能耐受或有禁忌證時，可用來氟米特替代。也可柳氮磺吡啶+羥氯喹聯用。

歐洲抗風濕病聯盟2009治療RA建議主要包括：早期積極治療，盡可能達到臨床緩解的目標;嚴格控制;甲氨蝶呤是治療的核心藥物;甲氨蝶呤療效不好或有預后差的因素時及早使用腫瘤壞死因子(TNFα)抑制藥;合理使用糖皮質激素。長期緩解者可逐漸減藥或停藥。先減或停用皮質激素，其次是生物制劑，最后考慮是否減停甲氨蝶呤或其他傳統慢作用抗風濕藥。甲氨蝶呤有禁忌圖2類風濕關節炎診斷樹枝計算法

或不能耐受者可選擇柳氮磺吡啶、來氟米特、注射金等。難治性類風濕關節炎并對生物制劑有禁忌者可選擇上述慢作用抗風濕藥聯合或單用下述藥藥治療：硫唑嘌呤、環孢素、環磷酰胺等。

2.1.1非甾體抗炎藥物的選擇非甾體抗炎藥通過抑制環氧化酶活性減少前列腺素合成，可以減少關節腫脹及疼痛，但不能改變病程，不應單獨使用[2]。在該類藥中，以阿司匹林為代表的水楊酸類藥物由于用量大且易致凝血功能障礙，已不用于治療類風濕關節炎。吲哚類藥物中的吲哚美辛(25mg，tid，口服)，因胃腸道反應嚴重已較少應用。但吲哚美辛50～100mg，qd，肛腸使用。因其消炎鎮痛作用強，胃腸道不良反應小而仍在臨床使用。臨床常用的苯酰酸衍生物-雙氯酚酸鈉(雙氯芬酸，25mg，tid，口服;雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg，bid)。丙酸衍生物-布洛芬緩釋膠囊(0.3g，bid，口服)療效較好。也可選用昔康類藥物-美洛昔康(15mg，qd，口服)。非酸性藥物-萘丁美酮(110g，bid，口服)，胃腸道不良反應較輕。昔布類藥物-塞來昔布(200mg，每日1～2次，口服，依托考昔，120mg，qd)胃腸道安全性較高。

非甾體抗炎藥常見不良反應包括胃腸道反應，重者可致消化道潰瘍而引起出血、穿孔等;腎臟受累，如水鈉潴留、血尿和蛋白尿及間質性腎炎等;還可致血液系統改變，如外周血細胞減少、再生障礙性貧血等，還可有肝功能損害。極少數病人出現過敏反應如皮疹、哮喘等。應避免同時使用兩種或兩種以上非甾體抗炎藥物，因其增加不良反應的同時卻不會增加療效。足量使用一種非甾體抗炎藥物1～2周后，觀察療效，若仍不緩解再考慮更換另一種非甾體抗炎藥物。經治療關節腫痛及晨僵消失后，可停用非甾體抗炎藥物

。

2.1.2慢作用抗風濕藥物的選擇慢作用抗風濕藥起效較慢，臨床癥狀的明顯改善需要1～3個月，甚至半年，故又稱為慢作用藥。

柳氮磺吡啶其作用機制是抑制前列腺素合成，并可減少血液循環中活化的淋巴細胞，使IgM型類風濕因子滴度下降。用法：第1周，250mg，tid;第2周，500mg，tid;第3周，1000mg，bid，口服。用藥4～8周開始起效，通常服用6～18個月。其不良反應有胃腸道反應和皮疹，偶有骨髓抑制。磺胺類過敏者禁用，但可改用愛迪沙，015g，tid，口服。

抗瘧藥主要抑制抗原提呈細胞的提呈功能并阻止炎癥細胞因子白細胞介素-21的釋放。①磷酸氯喹：250mg，qd，口服。4～6周后減量至125mg，qd，口服。②羥氯喹：200mg，bid，口服，4～6周后減量至200mg，qd，口服。抗瘧藥服用后3～4個月療效達到高峰，若連用半年仍無效時，應更換另一類抗風濕藥。抗瘧藥中，羥氯喹不良反應較磷酸氯喹輕，但價格略高。此類藥物可引起視網膜變性而失明，故服藥過程中，應每半年檢查一次眼底。此外，竇房結功能不全、心動過緩及傳導阻滯等病人禁用。

金諾芬商品名瑞得，可抑制單核細胞分泌白細胞介素21，并能抑制膠原的合成。用法：3mg，bid，口服。3～4個月才起效，6個月時出現最大療效。若服用9個月時仍無效，應更換另一類抗風濕藥。主要不良反應有胃腸道反應、血液系統受累及肝腎功能損害。孕婦及哺乳期婦女禁用。由于金諾芬起效慢且對類風濕關節炎的療效不如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤，故應用日益減少。

甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，從而抑制胸腺嘧啶合成;減少中性粒細胞的趨化作用;抑制炎癥細胞因子的釋放。用法為每周7.5～10mg，頓服。本品起效較快，最早為1個月，通常為2～3個月，且療效較為肯定。常見的不良反應為胃腸道反應及皮疹，可有骨髓抑制及肺間質改變等。EULAR2009治療RA建議：甲氨蝶呤為核心藥物(anchordrug)，小劑量(每周7.5～20mg)每周使用是長期最有效和安全的藥物。大劑量(每周20～30mg)時有細胞毒和其他不良反應，根據個體差異決定是否使用大劑量。初始治療可單用甲氨蝶呤，快加：每周5mg;慢減：每周2.5mg，合并使用葉酸明顯減少胃腸不良反應。

硫唑嘌呤商品名依木蘭，通過抑制肌苷酸的合成干擾腺嘌呤、鳥嘌呤、核糖核苷酸合成而抑制核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成。用法：50mg，qd，口服。若無不良反應，1個月后加量至50mg，bid，口服。不良反應有脫發、皮疹和胃腸道反應等，可有骨髓抑制。

來氟米特商品名愛若華，是新型的免疫抑制藥。來氟米特可影響核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成，還可抑制T淋巴細胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，從而抑制了免疫反應。用法：20mg，qd，口服。服藥后3～6周起效，12周時達到穩定有效濃度，此時可減量至10mg，qd，口服。不良反應主要有胃腸道反應，如腹瀉等，還可有脫發、皮疹等。也可出現肝酶譜增高和白細胞減少等。上述免疫抑制藥可有性腺抑制，故青少年及未婚女性應慎用，但來氟米特目前尚無性腺抑制的報道。國外學者認為免疫抑制有誘發腫瘤的可能性。

嗎替麥考酚酸酯(mycophenolatemofelil，MMF)是由瑞士羅氏公司推出的新一代高效免疫抑制藥，通用名為驍悉。1997年在國內上市，其機制是選擇性抑制與排斥反應有關的T淋巴細胞和B淋巴細胞。臨床觀察服用MMF3個月以后，患者關節受累數目減少，關節功能顯著改善，且外周血的類風濕因子消失，免疫球蛋白以及淋巴細胞總數等指標都有不同程度降低。不良反應主要集中在免疫抑制合并感染。

環孢素(cyclosporin，CS)用于重癥RA，主要優點為無骨髓抑制作用，主要不良反應為血肌酐和血壓上升等。

沙利度胺是谷氨酸衍生物，能有效抑制TNFα等多種炎癥因子的表達，延緩RA的發展。用法：沙立度胺，25mg，每晚1次，最大量可至每日100～200mg。

2.1.3生物制劑應用于臨床治療RA的生物制劑包括了抗CD4單克隆抗體、白細胞介素1(IL1)抑制藥及TNFα抑制藥。抗CD4單克隆抗體文獻報道在歐、美等采用抗CD4單抗治療RA已達200多例，取得了令人滿意的效果，劑量為每日10～25mg，每個療程為10d，如無明顯過敏反應，4周后再進行第2個療程。白細胞介素1(IL1)抑制藥對難治性RA和早期RA患者的短期臨床療效顯著，患者臨床改善率達20%～35%，但療效和安全性還有待進一步證實。TNFα抑制藥一種為嵌合抗體：利普單抗(infliximab)，另一種為可溶性TNFα受體：依那西普(etanercept)。兩種化合物都是通過抑制TNFα的下游效應阻斷炎癥。TNFα抑制藥至今尚無公認的嚴重不良反應。依那西普(益賽普)成人推薦劑量為25mg，皮下注射，每周2次，或50mg，皮下注射，每周1次[3]。對于生物制劑，EULAR2009治療RA的建議：TNFα抑制藥首選，聯合甲氨蝶呤使用。甲氨蝶呤和其他傳統慢作用抗風濕藥治療不理想者應加用TNFα抑制藥。有預后不好因素者可初始使用甲氨蝶呤+TNFα抑制藥。TNFα抑制藥治療失敗：可選擇另一TNFα抑制藥，或者abatacept，利妥昔單抗(rituximab)或者人源型抗人白細胞介素6受體抗體(tocilizumab)。

2.1.4糖皮質激素在類風濕關節炎治療中，原則上不用激素。但對有嚴重的關節外癥狀者(如高熱、大量心包積液、多個類風濕結節等)，可小劑量使用，如潑尼松，10～15mg·d-1，晨起頓服，待癥狀改善后逐漸減量并停藥。對于糖皮質激素，EULAR2009治療RA的建議：大劑量(40～60mg·d-1)可作為誘導緩解。應避免激素>10mg·d-1的長期使用。小劑量(<5mg·d-1)長期維持有爭議。

2.1.5植物藥制劑雷公藤總苷片治療類風濕關節炎，其機制可能是抑制淋巴細胞的作用而阻止免疫球蛋白合成。用法為20mg，tid，口服。主要不良反應有造血系統損害、肝臟損傷，特別是性腺抑制，可引起月經紊亂甚至閉經，故未婚女性或已婚未孕的年輕女患者應禁用。

帕夫林，是在白芍總苷中提取，具有雙向免疫調節作用，是一種抗炎和免疫調節藥，臨床試驗結果發現，該藥治療RA的療效接近于MTX，病人耐受性較好。用法是2粒，tid，口服，服用3～6個月。主要不良反應是胃腸道反應。

2.2免疫凈化

除了藥物治療外，免疫凈化療法(immunoapheresis)對類風濕關節炎也是一種有效的治療方法。免疫凈化療法是利用離心分離、膜分離或吸附分離等技術去除血循環中異常的抗原、抗體、免疫復合物、炎癥介質等病理成分，或去除免疫細胞(如淋巴細胞、中性粒細胞)，以達到治療疾病目的的一種治療方法。目前，免疫凈化療法已廣泛應用于治療多種免疫相關性疾病，常用的免疫凈化療法包括血漿置換、免疫吸附和白細胞凈化。類風濕關節炎是一種由自身免疫功能紊亂引起的疾病，患者血清中存在多種自身抗體和致炎細胞因子、炎癥介質，免疫凈化療法可安全迅速有效去除致病成分，對快速地緩解病情進展，提高藥物療效能起到很好的橋梁作用和輔助作用。2002年美國風濕病學會將免疫吸附作為RA的治療方法之一[2]。超級秘書網：

【參考文獻】

[1]ArnettFC，EdworthySm，BlockDA，etal.AmericanRheumatismAssotiation1987revisedcriteriafortheclassificationofrheumatoidarthritis[J].ArthritisRheum，1988，31：315314