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摘要本文概述了接種白喉和破傷風(fēng)類毒素（DT）后產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因，并提出了減少這些不良反應(yīng)的建議。

預(yù)防接種是控制傳染病最有效的方法。疫苗接種計(jì)劃的成功取決于許多因素，最重要的因素是群眾與醫(yī)生對免疫計(jì)劃的接受程度，而影響常規(guī)疫苗可接受性的關(guān)鍵因素之一是與局部和全身不良反應(yīng)相關(guān)的安全性。以百日咳菌苗為例，在某些國家，因大部分人群拒絕接種而造成百日咳病例增加。有時(shí)為了減少不良反應(yīng)而修改免疫接種計(jì)劃，這也會造成發(fā)病率增高。最近在獨(dú)聯(lián)體國家發(fā)生的白喉流行就是例子，這是由于這些國家的低免疫覆蓋率及為防止不良反應(yīng)而將成人型破傷風(fēng)-白喉類毒素（Td）用于兒童初免而造成的。Td因白喉類毒素含量少而不能誘發(fā)長期保護(hù)作用。因此，為了使大規(guī)模接種獲得成功，應(yīng)盡量減少不良反應(yīng)。DTP的不良反應(yīng)通常被歸咎于百日咳組分，但DT也會引起不良反應(yīng)。一些國家研制和批準(zhǔn)使用的百日咳無細(xì)胞菌苗DTP（DTaP）最終將取代DTP，提高破傷風(fēng)和白喉類毒素純度，應(yīng)能減少DTaP接種后的不良反應(yīng)。

目前在大多數(shù)DTP和DTaP中所使用的DT，與DtaP中高度純化的百日咳無細(xì)胞組分（＞90%）相比是部分純化的（抗原純度約為60%）。有足夠的數(shù)據(jù)表明DT接種后的不良反應(yīng)是由于菌苗中存在高比例的污染物輔助抗原所致；也有報(bào)道表明，不良反應(yīng)與高水平的全身性抗毒素抗體的存在有關(guān)。

大多數(shù)早期研究是用甲醛處理后提純的“所謂的高度純化類毒素”，它含有能與類毒素共價(jià)結(jié)合的反應(yīng)原性污染抗原，或使用部分精制的毒素，這在當(dāng)時(shí)（1938年）被認(rèn)為是高度純化的制品。后來，更加純化的毒素是由發(fā)酵罐培養(yǎng)的細(xì)菌生產(chǎn)的。在本文中，作者綜合了有關(guān)DT不良反應(yīng)的現(xiàn)有資料以期獲得有用信息，以便能夠采用合理的方法盡量減少不良反應(yīng)，尤其是白喉類毒素的不良反應(yīng)。

類毒素的不良反應(yīng)

對類毒素和滅活和減毒菌苗發(fā)生的反應(yīng)已有許多報(bào)道。局部和全身性速發(fā)型過敏反應(yīng)常常是由IgE抗體介導(dǎo)的，而遲發(fā)型過敏反應(yīng)則是由T細(xì)胞介導(dǎo)的。雖然大多數(shù)反應(yīng)是溫和的，但偶有某些菌苗相關(guān)性嚴(yán)重反應(yīng)（壞死、高熱）和過敏反應(yīng)發(fā)生，白喉類毒素接種后能引起各型變態(tài)反應(yīng)。這些反應(yīng)涉及不同機(jī)理，包括：（1）以前的接種或亞臨床感染引起的菌苗抗原或污染輔助抗原（菌苗雜質(zhì)）的致敏作用；（2）抗菌苗抗原反應(yīng)素型（IgE）抗體的產(chǎn)生，這種抗體易由某些佐劑（如鋁佐劑）誘發(fā)；（3）Arthus型反應(yīng)是由對多次菌苗加強(qiáng)接種的應(yīng)答中存在的高水平的全身性特異性抗體而造成的。

佐劑的作用

能夠提高弱免疫原性類毒素免疫應(yīng)答的佐劑亦會產(chǎn)生不良副作用。精心篩選佐劑以保持佐劑性和反應(yīng)原性之間平衡和較好的風(fēng)險(xiǎn)-受益比率，可最大限度降低不良反應(yīng)。雖然礦質(zhì)性佐劑已廣泛使用多年，但仍有局限性，包括引起局部反應(yīng)和誘導(dǎo)IgE抗體產(chǎn)生。為了增強(qiáng)或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，目前已對不同佐劑進(jìn)行研究。在任何一種安全的、無致癌性新佐劑使用前均需對其進(jìn)行長期監(jiān)測以便用于常規(guī)免疫。

佐劑選擇非常重要，最近在瑞典因懼怕百日咳組分引起不良反應(yīng)而中止了DTP接種，采用氫氧化鋁吸附的DT對兒童進(jìn)行接種。多數(shù)接種DT的兒童在10歲加強(qiáng)免疫時(shí)表現(xiàn)出對DT過敏，許多DT接種者表現(xiàn)出菌苗相關(guān)性不良反應(yīng)。然而某些以無佐劑DTP免疫的兒童卻無反應(yīng)。這些形容結(jié)果使一些作者開始探求替代鋁劑的佐劑。他們指出用氫氧化鋁作佐劑會使接種者對菌苗抗原外的組分過敏。過敏反應(yīng)由IgE抗體介導(dǎo)，它刺激組織胺及其他活性物質(zhì)釋放，增加抗原特異性IgE抗體產(chǎn)生。已弄清鋁佐劑可誘發(fā)Th2型應(yīng)答，刺激IgE抗體產(chǎn)生。

使用磷酸鈣佐劑不誘生IgE抗體，在法國和其他國家多年來使用吸附的單一或結(jié)合的D、T、P、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，甚至使用變應(yīng)原提取液，均可避免疫苗相關(guān)性（IgE介導(dǎo)）不良反應(yīng)。由巴斯德研究院研制的無佐劑的、滅活的戊二醛聚合菌苗及變應(yīng)原，在人和動物中均顯示出與礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗相仿的高度免疫原性。

Aggerbeck等認(rèn)為磷酸吸附DT比氫氧化鋁吸附制品更具有免疫原性，然而皮下注射磷酸鈣吸附制劑引起的不良反應(yīng)多于鋁吸附制劑。在近期發(fā)表的研究中，磷酸鈣制劑的劑量已降至鋁制劑的一半，兩種制劑顯示出相似的免疫原性，但磷酸鈣制劑引起的不良反應(yīng)少于鋁制劑。

接種途徑

對礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗而言，接種途徑在避免局部不良反應(yīng)中起著重要作用。吸附菌苗皮下注射可引起結(jié)節(jié)，而肌肉注射則無此反應(yīng)，許多國家尤其是美國均推薦肌肉注射。雖然礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗通常由肌肉注射途徑接種，但仍有皮下注射而造成局部副反應(yīng)增加的例子。

菌苗和污染輔助抗原的致敏作用

50年代后期，巴斯德研究院的工作人員用Td進(jìn)行加強(qiáng)接種后，觀察到了包括蕁麻疹在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。用稀釋的白喉或破傷風(fēng)類毒素進(jìn)行皮試，發(fā)現(xiàn)其致敏作用僅與粗制白喉類毒素有關(guān)，隨后用純化毒素制成的類毒素經(jīng)磷酸鈣吸附后接種則不產(chǎn)生不良反應(yīng)，這說明不良反應(yīng)不是由類毒素引起的，而是存在于部分純化的DT中的污染輔助抗原所致。

為證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)而進(jìn)行了系統(tǒng)研究，大量受試者進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)以確定白喉類毒素制劑中的致敏組分。研究目的是為確定這種不良反應(yīng)是由毒素分子本身還是由菌苗中污染的輔助抗原引起的。用下列制劑進(jìn)行皮試：（1）D1，粗制白喉類毒素制品；（2）D2，純化毒素制成的白喉類毒素；（3）D3，粗制超濾類毒素滲透物；（4）D4，粗制超濾白喉類毒素。D1、D2或D4制品均稀釋到6Lf/ml，D3則稀釋到相應(yīng)濃度水平。200名健康人于上臂皮內(nèi)注射0.1ml每種制品，24小時(shí)后測量紅斑和丘疹的直徑。測試結(jié)果表明，75%對粗制類毒素（D1和D4）呈陽性反應(yīng)，10%對精制類毒素（D2）呈陽性反應(yīng)，而對D3的陽性反應(yīng)少見且輕微。大多數(shù)受試者對純化類毒素（D2）及超濾類毒素滲透物（D3）不產(chǎn)生反應(yīng)，而對粗制類毒素制劑（D1和D4）產(chǎn)生反應(yīng)，許多人表現(xiàn)出較大范圍的局部反應(yīng)。大多數(shù)20歲以上的受試者對純化類毒素（D2）不過敏或?qū)Υ种祁惗舅兀―1）產(chǎn)生弱反應(yīng)。因此，對粗制品或部分純化的白喉類毒素的不良反應(yīng)大多與輔助抗原或培養(yǎng)濾液中的其他蛋白有關(guān)。這些抗原可能是在粗制毒素甲醛脫毒過程中通過共價(jià)亞甲基橋與毒素偶聯(lián)的。

錫克試驗(yàn)

錫克試驗(yàn)是測定抗白喉免疫力的有用方法。陽性反應(yīng)是以在接種部位出現(xiàn)炎癥區(qū)為特征，系因血中缺乏抗毒素所致。給受試者上臂皮內(nèi)注射粗制和純白喉毒素，65%對粗制毒素呈陽性反應(yīng)的人對精制毒素則呈陰性反應(yīng)，用血清中和抗體滴定進(jìn)一步證實(shí)了上述現(xiàn)象。對粗制毒素的陽性反應(yīng)是個(gè)體對輔助抗原過敏造成的。因此，可靠的錫克試驗(yàn)只能應(yīng)用純毒素，而用粗制毒素會產(chǎn)生假陽性。這種假陽性可導(dǎo)致對致敏且免疫過個(gè)體接種粗制或部分精制菌苗，從而有引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)或Arthus型反應(yīng)的危險(xiǎn)。因此，應(yīng)使用純化錫克毒素檢測未免疫者。

Arthus型反應(yīng)

白喉類毒素加強(qiáng)注射后可在少數(shù)人中引起輕微Arthus型反應(yīng)，而用破傷風(fēng)類毒素加強(qiáng)接種較為常見，這與高水平循環(huán)抗體有關(guān)。可在菌苗接種前測定抗體或用純錫克毒素檢測個(gè)體免疫狀態(tài)來避免Arthus型反應(yīng)的發(fā)生。用簡單快速的被動血凝試驗(yàn)很容易檢測抗體。

精制白喉類毒素

DT的純度是用抗原純度（Lf/mg蛋白氮）表示的。抗毒素也含有抗輔助抗原的抗體。含2000Lf/mg以上蛋白氮的類毒素被認(rèn)為是高度純化的制劑，但它們含有與類毒素分子共價(jià)結(jié)合的反應(yīng)原性輔助抗原。用粗制毒素而不是高度純化的毒素經(jīng)甲醛脫毒制成類毒素，會造成反應(yīng)原性輔助抗原，還有氨基酸、肽及低分子量蛋白與毒素分子交聯(lián)。盡管這種制劑的純化程度超過2000Lf/mg蛋白氨，但仍具有反應(yīng)原性。當(dāng)試圖通過給成人或致敏受試者接種小劑量粗制或部分純化的類毒素來避免不良反應(yīng)時(shí)，大多數(shù)是不成功的，因?yàn)檫@種類毒素的免疫原性弱。而且，即使小劑量，這些類毒素仍能引起變態(tài)反應(yīng)。

用均質(zhì)的毒素脫毒制備的類毒素沒有輔助抗原，在法國已采用此制品安全接種新生兒、兒童、成人及老年人（包括過敏者及有禁忌證者）約20年，均無副作用。間隔1年注射兩次有保護(hù)作用。單劑注射能保護(hù)大部分接種者，因?yàn)榧冾惗舅責(zé)o反應(yīng)原性，故可接種大劑量抗原。世界衛(wèi)生組織正與幾家藥廠合作研制這種菌苗，它是一種很好的候選單劑破傷風(fēng)類毒素。

參考文獻(xiàn)

1RelyveldEHetal.Vaccine,1998;16(9/10):1016-1023

2GalazkaAMetal.Vaccine,1996;14(9):845-857

3PediatrInfectDisJ,1997;16(Suppl4):S76-S102