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摘要牙骨質中含有種類繁多的非膠原蛋白，它們在維持牙周組織的正常解剖結構及病理狀態下的組織再生有著重要的作用。本文從牙骨質非膠原蛋白的組成，與牙周組織再生的關系及其促進牙周韌帶細胞粘附作用的機制作一綜述。

關鍵詞：牙骨質非膠原蛋白牙周組織再生

由于牙骨質缺乏血液供應，無淋巴系統及神經系統，傳統上一直認為牙骨質是一種相對穩定的或代謝率很低的終末組織。僅起到一種結構作用[1，2]。但最近的研究表明，牙骨質中含有一些與牙骨質形成，牙周韌帶附著及牙周韌帶細胞（periodontalligamentcell,PDLC）胞外基質的合成等有關的非膠原蛋白質，包括非膠原糖蛋白和非膠原蛋白多糖。這類蛋白質含量甚微，可能不足牙骨質總蛋白的1%，但它們卻具有很高的生物活性，有些在牙周組織再生中起著關鍵性的作用[3～8]。現有有關名稱不盡統一，常見的如：牙骨質蛋白提取物（cementumproternextract,CPE)[9]，牙骨質蛋白（cemetumprotein)[10],特異性牙骨質結合蛋白（specialcementumattachmentprotein,CAP)[11]等，實際上它們都屬于牙骨質非膠原蛋白質類（cementumnoncollagenousproteins,CNCPs）。實驗表明從健康牙骨質中提取的CNCPs在牙擊組織再生的某些關鍵環節中起著重要調節作用，而從病變牙骨質中提取的CNCPs則無此作用，同時研究證實病變的牙骨質不能支持成纖維細胞的附著與生長，因此不能形成牙周的再生性附著[12，13]。從而推測在牙骨質中含有一些具有生物活性的牙骨質非膠原蛋白，研究它們在牙周組織再生中的作用是當前牙周病研究的一個方向。

1牙骨質非膠原蛋白（CNCPs）的組成

同牙釉質及牙本質相比，牙骨質同骨組織有著更多的相似性。因此牙骨質中含有一些在骨組織中也能提取到的非膠原蛋白質，如纖維粘連蛋白（fibronectin,FN),骨橋素（osteopntin,OPN），玻璃體結合蛋白（vitronectin,VN），骨鈣素（osteocalcin),骨連接素（osteonectin),韌粘素（tenascin)，骨涎蛋白－Ⅱ（bonesialoprotein-Ⅱ,BSP-Ⅱ)等。此外牙骨質中可能還含有微量的成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF),表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF)，胰島素樣生長因子（insulinlikegrowthfactor,IGF），轉化生長因子（transforminggorwthfactor,IGF），骨形成蛋白（bonemorphogeneticproteins,BMPs）等生長因子類物質[14]。但牙骨質在結構和功能上又與骨組織存在著明顯的差別，所以其非膠原蛋白的組成及功能肯定存在差異。自Somerman等[15]1985年首先報道牙骨質活性蛋白的提取以來，新的CNCPs不斷被分離純化。利用醋酸，胍和膠原酶三種抽提物粗提，經親和高效液相色譜純化等方法，發現在成熟牙骨質中含有大量的“幽靈蛋白”（phantomprtein）[16]，這類蛋白似乎只存在于牙骨質中。根據其分子量的大小不同，分為p22，p23，p24，p36，p55，p61，p68等幾種。其中p55為牙骨質胍提取物中的主要成分，該蛋白亦可同時出現在酸提取物中，另外兩種重要的CNCPs,p61，p68出現在DE-G（DEAE-cellulosechromatography）提取物中。p36則出現在HS-0.2（heparin-sepharose,0.2mol/1NaCl）提取物中，p23,p24未檢測到其生物活性，推測可能是在電泳和（或）提取過程中蛋白質發生變性，也可能是由于它們不能結合在培養板上所致。p22為一種高有絲分裂原活性的蛋白質，有人認為該蛋白質就是牙骨質衍化生長因子（cementumderivedgrowthfacter，CDGF）[17]。BSP-Ⅱ亦可出現在胍/EDTA提取物中，Westernblost顯示有三個帶可以與BSP-Ⅱ發生交叉反應，p68便是其中一種。是否p68和BSP-Ⅱ為同一種物質，尚需進一步研究證實。而p55，p61，p36皆不與BSP-Ⅱ發生交叉反應。

2CNCPs在牙周組織再生中的作用

目前牙周病治療的結果，大多數是病損組織的修復，而不是真正意義的再生[18]。探索具有生物活性的牙骨質非常膠原蛋白及其在牙周組織再生中的作用，或許能為有效促進牙周組織再生打開開一個新的窗口。

2.1CNCPs與牙周組織再生的細胞學研究

體外實驗表明CNCPs可以誘導在牙周組織再生中具有重要作用的間充質細胞的分化，促進PDLC的增殖、有絲分裂、遷移及在根面的附著，促進牙骨質及牙槽骨的形成，為牙骨組織再生提供必要的信號。CNCPs選擇性地作用于PDLC，明顯提高該細胞的生物活性。利用離子交換層析法及SDS多向凝膠電泳技術在人牙骨質胍提取物中發現至少有4種與成纖維細胞附著有關的蛋白質（p68，p61，p55，p36），然而，對人結合上皮細胞在最大實驗濃度時仍無明顯促附著作用，提示健康的牙根面對成纖維細胞的附著作用大于對上皮細胞的附著作用[10]。牛牙骨質胍-EDTA提取物質可以增強人牙齦成纖維細胞總蛋白及膠原的合成，但其促細胞合成活性低于骨和牙本質的提取物[19]。Pitarus等[11]利用Olson法得到一種部分純化的以p55為主的特異性牙骨質結合蛋白（CAP），利用氚標胸腺嘧啶標記體外培養的人牙槽骨細胞（humanalveolarbonecell,HABC），牙周韌帶細胞（PDLC）和牙齦成纖維細胞（humangingivalfibroblast,HGF），研究它們在牙根面小片上的遷移及附著作用，結果證明CAP可選擇性的作用于PDLC和HABC而對HGF的作用較弱。體外實驗表明CNCPs亦有明顯的促成骨特性。利用以p55為主的CNCPs作用于體外培養19d的Balb/c胎鼠前肢胚芽來源的間充質細胞，當加入濃度分別為1μg/ml和5μg/ml的CNCPs時，軟骨結節形成的數目分別增加40.8%和60%。胞外基質（extracellularmatrix,ECM）的合成分別增加30%和33%，同時檢測到堿性磷酸酶活性的增高和礦化作用的增強，表明CNCPs在體外具有明顯的促成骨活性，提示其在新牙骨質形成及牙槽骨的再生中具有明顯的促進作用，但該方面的體內研究尚少[9]。

2.2CNCPs與細菌內毒素

牙周病患者根面有大量的G-菌和內毒素存在，所在內毒素被認為是影響牙周組織再生的一大障礙[20]。CNCPs與內毒素對成纖維細胞附著的影響及二者間的關系進行研究，從放線共生放線桿菌（Aa）提取內毒素，分別用內毒素、胍提取CNCPs和內毒素/胍提取CNCPs作用于體外培養的成纖維細胞，結果細胞附著率分別為0%，67±14%，73%。據此，只要有CNCPs的存在，內毒素似乎對成纖維細胞的附著無明顯影響，但這與臨床事實并不相符。推測可能是牙根面的CNCPs在牙周病變時被破壞而喪失或在結構上被修飾，也可能存在著除內毒素以外的CNCPs抑制因子或內毒素包繞了病變根面而阻斷了CNCPs與細胞成分的作用[10]。其確切的機制尚需進一步研究。

3CNCPs促進牙周組織再生的作用機制

大部分CNCPs（FN，BSP-Ⅱ，OPN，VN，p55等）是通過識別能夠和整合素（integrin）類受體相結合的短肽RGD序列（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，arginine-glycine-asparticacidsequence）與靶細胞表面的特異性受體相結合，經跨膜受體而發揮作用[21，22]。人工合成的含RGD序列的肽鏈，可競爭性抑制CNCPs的這種受體-配體作用，明顯抑制CNCPs促成纖維細胞的粘附作用。利用人工合成的含RGD序列的短肽阻肽阻斷GuCI/EDTA法提取的CNCPs的作用，發現各組分均不同程度地受到RGD短肽序列的抑制，但有兩個組分僅能34%和54%地抑制CNCPs的粘附作用。說明CNCPs中還有一部分不是通過識別RGD短肽序列形式發揮作用，其促粘附機制目前還不清楚。 

目前，牙骨質非膠原蛋白在體內的作用研究尚少，促進牙周組織再生的分子機制以及與其它細胞因子的網絡調控機制等方面皆需進一步研究。但從目前的體外實驗看，牙骨質非膠原蛋白作為存在于牙周組織中的一種重要的信號分子，確實能夠調節牙周韌帶細胞的細胞活性。