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賁門失弛緩癥是一種食管運動障礙性疾病，以食管缺乏蠕動和食管下括約肌（LES）松弛不良為特征。臨床上賁門失弛緩癥表現為液體和固體食物的吞咽困難，體重減輕，餐后反食，夜間嗆咳以及胸骨后不適或疼痛。以上臨床癥狀加上食管吞鋇檢查發現食管-胃連接處典型的鳥嘴樣狹窄、食管擴張以及食管下括約肌壓力測定顯示LES壓力升高，吞咽引起的反射性LES松弛消失，賁門失弛緩癥可以確診。目前治療有藥物、氣囊擴張、手術及肉毒桿菌毒素（BT）局部注射等。現就本病的病因、病理及發病機制作一綜述。

一、病因和發病機制

賁門失弛緩癥的病因還不十分清楚，可能與遺傳、自身免疫、感染或（和）環境因素有關。由于本病可發生于嬰幼兒、少年兒童、兄弟姊妹、父母與子女之間,并且可與家族性自主神經功能異常、家族性糖皮質激素不足、Rozycki綜合征、淀粉樣變性、遺傳性小腦共濟失調、下頜面骨發育不全等遺傳性疾病共存，本病可能為常染色體隱性遺傳。O′Brien和Smart［1］報道在1個父母健康的家庭，7個子女中有5人患食管運動障礙性疾病，其中4人食管吞鋇表現為賁門失弛緩癥。但是Mayberry等調查了100多名患者的親屬,并未發現在有遺傳性疾病的家族中，賁門失弛緩癥的患病率高，因而人們懷疑本病另有原因。其中病毒感染倍受關注。有人發現在脊髓灰質炎后遺癥中，如果延髓受累，33%的患者可出現嚴重吞咽困難［2］。Robertson等［3］用補體結合試驗檢測58例患者血清，14例中發現水痘-帶狀皰疹病毒而對照組均未發現，并用原位聚合酶鏈反應（PCR）檢測9例賁門失弛緩癥患者的標本，3例標本中水痘-皰疹病毒陽性，人們有理由相信病毒可能是其病因。兒童中水痘感染相當常見，但是賁門失弛緩癥的患病率相當低。由于HLA基因復合體的特異等位基因與某些自身免疫性疾病形成以及基因遺傳性疾病有關，又有人［4］提出免疫-基因機制。annes［4］發現同患本病的父女具有相同的HLA表型。Wong等報道賁門失弛緩患者HLAⅡ型DQwⅠ表達明顯增高。Verne等［5］在賁門失弛緩癥患者賁門及回腸均檢測到抗神經元抗體。Tottrup等檢測了9例原發性賁門失弛緩癥的下食管標本，發現平滑肌細胞間質存在嗜酸性細胞陽離子蛋白(ECP)，它是由嗜酸細胞脫顆粒產生的一種毒性蛋白,而正常對照組則未發現。ECP具有高細胞毒性和神經毒性，因此他們認為賁門部位的肌間神經細胞的喪失是ECP毒性作用所致。免疫性疾病多表現為全身性，為什么大多數患者只出現食管癥狀，而其他神經肌肉正常，有待進一步研究。本病也存在地域差異，Mayberry研究了英國各地區兒童的流行病學，發現Eire地區明顯高于其他地區。Sonnenberg等［6］發現在美國南部是高發區，而北美五大湖周圍的大部分地區以及臨近太平洋地區賁門失弛緩癥的患發病率較低，且無種族和性別差異。環境是賁門失弛緩癥的誘因還是存在某種直接致病因素，還需進一步研究。

賁門失弛緩癥的發病機制有神經源性、肌源性和先天性學說［7］。先天性學說認為本病是由常染色體隱性遺傳［4］,但至今未發現引起本病的缺陷或突變基因。肌源性學說認為賁門失弛緩癥LES壓力升高是由LES本身病變引起。食管梗阻動物模型似乎支持本學說。此模型是應用機械方法限制賁門松弛,從而引起食管擴張、扭曲變形,其臨床表現與人類賁門失弛緩癥相似。Schulze-Delrieu等［8］用Gortex帶系在負鼠食管腹段導致食管胸段的扭曲、擴張和食物淤積。食管下括約肌壓力升高10mmHg（1kPa=7.5mmHg），食管原發性蠕動發生率從94.3%下降到70.2%，并出現非周期性、游走性、重復高壓性收縮。體外張力測定，在賁門口上4～6cm處總活動張力增加1倍。電刺激食管肌條產生高幅收縮，但單位肌肉產生的肌力相同。光鏡下，內環層平滑肌細胞大小增加，細胞外間隙變窄，但未見神經改變。目前人們廣泛接受的是神經源性學說。

神經源性學說認為賁門失弛緩癥不是LES本身的病變，而是支配LES的肌間神經叢中松弛LES的神經減少或缺乏引起［7，9-11］。食管的正常運動和LES的正常舒縮功能受中樞迷走神經、頸、胸交感神經和食管壁內的肌間神經叢共同精細調節。食管近端包括上食管括約肌（UES）受迷走中樞直接控制，食管遠端（包括LES）主要由壁內神經環路支配［12］。壁內神經系統有兩種重要神經元，一種為膽堿能神經元，釋放乙酰膽堿通過平滑肌膜上的毒蕈堿受體2（M2）興奮環行和縱行平滑肌引起收縮，另一種是抑制環行肌層的非腎上腺能非膽堿能（NANC）神經元。NANC神經元由氮能和肽能神經元構成。氮能神經釋放的一氧化氮（NO）［13］和肽能神經釋放的血管活性腸肽（VIP）［13］和降鈣素相關肽（CGRP）［14］等多肽調節LES的松弛［13］。肽能神經中以VIP分布最廣泛［13］。90年代以來，多數研究表明，LES的松弛主要是依靠氮能神經釋放的NO［15］來調節。NO是由細胞內左旋精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下釋放出來，通過擴散方式進入LES平滑肌細胞內，激活可溶性鳥苷酸環化酶（sGC），使細胞內cGMP增加，再激活cGMP依賴性蛋白激酶（CG-PK），引起LES平滑肌松弛。近年的研究還發現神經纖維與平滑肌之間有一種間質細胞，其胞漿內有NOS，氮能神經元釋放NO作用于間質細胞，使之合成NO，從而放大了NO向LES的信號傳遞。LES本身也存在神經型一氧化氮合酶（nNOS），也能釋放NO直接松弛LES。1996年Brookes等［16］對豚鼠食管肌間神經叢細胞進行研究發現，在食管體抑制性神經元胞體中86%含NOS，在LES局部松弛性神經元胞體中53%NOS陽性。而膽堿能神經元在食管體為20%，在LES占47%。說明支配食管運動的神經元以抑制性神經元為主，并且在抑制性神經元中以氮能神經元占優勢。也有研究證實LES的肌間神經叢的抑制性神經元細胞中同時存在NO和VIP［13］。現已證實，吞咽后出現的LES松弛反射是由局部釋放的NO來完成［15］。抑制NO或阻斷VIP均可引起LES壓力升高，說明抑制性神經元在調節LES的松弛中十分重要。賁門失弛緩癥由于調節LES的抑制性神經、尤其是含NOS的神經元受損，導致抑制性神經遞質VIP、NO減少，從而引起調節LES的興奮性和抑制性神經失衡，最終引起LES壓力增高而出現一系列的臨床表現。

賁門失弛緩癥“去神經模型”也是神經源學說的最好證明。此模型是應用神經毒劑或陽離子去垢劑破壞肌間神經和部分肌肉，由于肌肉再生力比神經強，肌肉再生恢復，神經幾乎是永久性損傷，從而導致肌間神經叢受損而出現賁門失弛緩癥的動物模型。Snipes等［17］應用陽離子去垢劑氯芐烷銨(BAC)環行多點注射于負鼠食管下括約肌，10天后測壓，LES靜息壓力增加，最大壓力增加2倍，免疫組化檢測LES肌間神經元缺乏。Gaumnitz等［18］用BAC制成負鼠賁門失弛緩癥模型，8個月后測LES的壓力從（17.0±3.0）mmhg升高到（38.7±12.0）mmHg，食管體收縮幅度從（27.4±12.0）mmHg下降到（4.2±3.0）mmhg。體外食管肌條用卡巴膽堿和硝普鈉處理，實驗組和對照組收縮與舒張反應相似。加入河豚毒或阿托品兩組肌條收縮反應明顯減低。由于NO系統改變,bAC處理組對L-精氨酸和L-NNA缺乏反應。組織學檢查顯示肌間神經原喪失，膽堿能神經纖維增加。本實驗表明NO抑制性肌間神經元的喪失，明顯減少LES松弛，組織學及藥理學證實膽堿能神經增生進入LES，使無肌間神經支配的LES靜息壓升高。

二、病理變化

人們已注意到賁門失弛緩癥在LES、食管體、迷走神經以及吞咽中樞均可出現神經病理改變。少數患者迷走神經軸漿腫脹、髓鞘變形，迷走運動背核細胞數量減少［9］，但主要病理改變在食管肌間神經叢。Goldblum等［10］研究了42例患者的食管標本，組織學檢查一致發現全食管肌間神經叢中神經節細胞數量明顯減少，20例標本神經節細胞消失。在15例標本中殘存的神經節細胞彌散分布在食管的中遠段的環行肌與縱行肌之間。肌間神經周圍有淋巴細胞和嗜酸性細胞浸潤，偶見漿細胞和巨噬細胞，神經細胞的多寡與炎癥的嚴重程度無明顯關系。在所有標本中均有肌間神經叢纖維化，甚至在部分標本中，肌間神經叢完全被結締組織代替。有人發現肌間神經叢神經節細胞的多少與病程長短有關，病程少于10年，半數患者食管標本存在神經節細胞，病程大于10年者，神經節細胞很難見到［9］。

在LES，最明顯的變化是肌層的肥厚。Miller等［19］用腔內超聲檢查29例賁門失弛緩癥患者和19例正常人的LES，發現賁門失弛緩癥患者環行肌層、縱行肌層以及食管全層均明顯增厚。Goldblum等檢查的42例賁門失弛緩癥的食管標本，LES以環行肌層增厚最明顯，14%的標本如同平滑肌瘤樣增生。有些標本顯示肌細胞退行性改變，69%的標本有肌纖維局灶性纖維化。2/3的標本有食管炎和黏膜下腺體萎縮。電鏡下可見細胞間連接減少。<br>

近年的研究表明，賁門失弛緩癥患者的主要病理變化是LES肌間神經叢抑制性神經元的減少。早在60年代Adams等注意到賁門失弛緩癥患者食管膽堿能神經胞體和神經纖維減少。隨著對食管生理的深入研究，人們認識到調節LES松弛的主要神經遞質是腸血管活性多肽（VIP）和一氧化氮（NO）。70年代以后，大量的研究證實賁門失弛緩癥患者的LES病理改變主要是缺乏VIP［9，11］和NOS［10］神經胞體和纖維。Wattchow和Coast［9］用免疫組織化學方法研究12例賁門失弛緩癥患者LES標本的肽能神經分布并與正常食管標本對照發現，賁門失弛緩癥患者LES含VIP神經纖維明顯減少，10例標本對VIP抗血清反應的神經元幾乎完全消失。Mearin等［7］對8例賁門失弛緩癥和6例非賁門失弛緩癥的LES標本進行對比研究發現，在非賁門失弛緩癥標本，LES肌間神經叢神經細胞質和神經纖維中有較多的NOS顆粒，而賁門失弛緩癥LES中缺乏NOS陽性神經元和神經纖維。

除LES抑制性神經受損外，LES受體也有改變。Sigala等［11］研究發現賁門失弛緩癥除缺乏抑制性神經遞質外，平滑肌VIP受體功能缺陷（對VIP反應性降低）和多巴胺受體-2（DA-2）選擇性受損（DA-1介導LES的收縮，DA-2介導LES的松弛）。有人也注意到α和β受體的明顯失衡（β受體相對增加）和對膽堿能藥物的敏感性增加。

賁門失弛緩癥的病因及發病機制還不十分清楚，在基因基礎上，由于某種原因如感染誘發自身免疫，導致神經損傷可能性較大，但需進一步找出異常基因。細胞水平的病理變化比較明確，受體及其功能異常是原發改變、還是繼發于神經受損以及其在本病的發病中起多大作用，需進一步闡明。

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