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乙型肝炎病毒（HBV）感染是嚴重威脅人類健康的問題，尤其在地方性流行區域如東亞和地中海地區。HBV在與宿主相互作用的過程中，形成了持續感染和逃避清除的精確機制，但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的開創性工作，使得人們逐漸意識到HBV變異可能是上述精確機制中相當重要的一部分。

在HBV感染的自然史中，伴隨hbeag的陰轉往往是HBV病毒血癥的消失或炎癥的靜息。但在一部分感染者中如重型肝炎患者，感染起始即為HbeAg陰性；另一部分感染者中如慢性肝炎患者，HBeAg陰轉并不意味著炎癥活動的停止。HBeAg陰性而存在HBV病毒血癥的情形定義為HBeAg陰性的HBV感染。對其形成的原因，很多作者從HBV變異角度在分子水平上進行了深入的探討。

1轉錄水平

HBeAg前體翻譯自3.5Kb的前CmRNA。前CmRNA轉錄受核心基因啟動子（CP）控制和調節[2]。CP包括基本啟動子（BCP）、上游調節序列（CURS）和負調節元件（NRE）。BCP以相對獨立的作用調控著前CmRNA和前基因組mRNA的轉錄[3]。

迄今為止，BCP變異與HBeAg陰性HBV感染的關系已基本明確。首先，在研究HBeAg陰性HBV感染者時發現，BCP變異很常見，變異類型包括nt1752~1776區段內的點突變和不同長短長段的缺失，以T1762/A1764聯合點突變最為常見[4]；在以HBV慢性感染者為對象，對HBV進行時間生物學研究時發現，T1762/A1765變異株具有明顯的生存優勢，表現為快速的優勢積累，在炎癥活動明顯的慢性乙型肝炎患者中尤其如此；與此同時，雖然HBV病毒血癥持續存在，HBeAg血清學狀態已發生由陽到陰的轉換。在體外實驗中發現，T1762/A1764聯合點突變影響前CmRNA的轉錄效率，使得該mRNA轉錄水平下降至1/5～1/3[7～9]；關于是否影響前CmRNA的轉錄起始的精確性，有兩個相互矛盾的結果：一者認為T1762/A1764變異使得前CmRNA的轉錄起始位點飄移6～10個核苷酸[8]；另一個結果顯示前CmRNA的5’端是一致的[9]。結果間矛盾的原因尚不明確。檢測蛋白表達時發現，T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%，這與早期的臨床研究結果似乎并不吻合；后來的研究認為HBeAg檢測方法的敏感性造成了體外實驗與臨床研究的差異[10]。

與此同時，T1762/A1764變異株卻導致HBV復制效率和核心抗原表達水平提高[7～9]。HBeAg表達降低的同時病毒水平增加，其中的原因仍不明確，但最近的一項實驗結果似乎給出了部分答案。體外包裝實驗證實，HBeAg前體可以干擾HBV的包裝過程；由于HBeAg前體與hBV核心蛋白結構上的相似性，在核心蛋白與前基因組mRNA進行裝配的過程中，HBeAg前體也可被誤裝配，但無法進行下一步的逆轉錄和復制過程[11]。因此HBeAg前體是影響HBV包裝、復制的原因之一。所以，T1762/A1764等影響到HBeAg前體形成的變異株可使HBV變異株復制水平提高。這也部分解釋了T1762/A1764變異株在慢性HBV感染者中的優勢積累現象。至于T1762/A1764變異株使得HBV核心蛋白增加的原因，可以推測，T1762/A1764變異時，可能因為HBV核心基因啟動子內調節兩個3.5KbmRNA轉錄區域的活性比失衡，造成前基因組mRNA轉錄增多，從而在轉錄水平上影響HBV核心蛋白的表達。

HBVBCP變異對宿主的影響目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764變異株在各類HBeAg陰性HBV感染者中的普遍存在，因此BCP變異株相對于野株的毒力大小尚不能確定；雖然此類變異株能引起HBV復制效率和核心蛋白表達水平提高，但其對宿主免疫狀態的影響仍未有實驗結果證實。至于BCP變異株對干擾素治療的反應，目前的證據還很不足[12]。鑒于T1762/A1764變異株在慢性肝炎患者存在優勢積累現象，因此在判斷干擾素療效時，HBeAg陰轉可能是個假象。所以，需要，更精確的療效判斷標準。

由于CURS和NRE對HBVbCP的活性具有較強的調控作用[2]，兩個區段是否存在影響前CmRNA轉錄的變異，尚缺乏足夠的證據，有待于進一步研究。

2翻譯水平

在翻譯水平上影響HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因變異，包括A1896即前C終止密碼子變異和前C起始密碼變異[13]。A1896變異使得前C第28位密碼子由UGG突變為UAG（終止密碼），造成HBeAg前體翻譯提前終止。前C起始密碼突變大約占前C變異的10%。

A1896變異與HBeAg血清學狀態的關系，并不是絕對的直接相關關系。在一部分感染A1896變異株的感染者中，應用酶免疫法可以檢測到HBeAg；同時也發現個別慢性乙肝病人中，其感染的毒株雖由G1896突變為A1896，HBeAg血清學結果依然呈陽性（待發表結果）。其原因可能是，UAG作為終止密碼，其將翻譯過程終止的能力在三個終止密碼中是最低的，即經常被讀通。雖然前C第28位氨基酸突變為終止密碼，翻譯HBeAg前體的過程仍有限度地進行，因此A1896變異對HBeAg形成的影響在某種程度上來講也是相對的。

A1896突變株在東亞及地中海國家很常見，但在美國和法國卻極少；目前業已明確A1896變異株的出現具有基因型依賴性，即A～C型常見，D型很少。其原因可歸結于nt1858C或T的區別：在D型中nt1858位為C，在前基因組mRNA中與nt1896位G形成較穩定的堿基配對；而在其他基因中nt1858位為T，與nt1896位的G組成的堿基對不甚穩定。因此1896G→A的突變增加前基因組包裝信號二級結構的穩定性，有利于病毒的包裝和復制[14]。但問題是，為什么總是發生nt1896G→A的突變呢？nt1858T→C的突變可有同樣的效能。在前基因組mRNA逆轉錄出第一鏈時，需要HBV自身編碼的逆轉錄酶參與。對于逆轉錄酶來講，rG:dT的誤配是一各很穩定的堿基配對，因此在HBV復制過程中，存在著很高頻率的G→A突變；考慮到肝細胞內[dTTP]/[dCTP]相對濃度的波動以及nt1896~1899連續4個G，可以理解nt1896G→A何以那么常見[15]。

A1896變異同樣使得HBV復制效率和核心蛋白表達水平增加。HBV復制效率提高的原因，除了A1896變異增加前基因組mRNA包裝信號二級結構的穩定性外，HBeAg前體對HBV正確包裝的影響得以抑制也是原因之一。A1896變異株導致HBV核心蛋白表達增加的原因，與BCP變異并不一樣。HBV為A1896突變毒株時，雖然HBeAg前體的翻譯過程提前終止，但以前CmRNA為模板的翻譯過程并沒有終止，而是從下游的ATG（第30密碼子）重新起始，翻譯產物似HBV核心蛋白，因此可以檢測到核心蛋白水平增加。可以造成HBeAg陰性HBV感染的變異株增色使得HBV的核心蛋白水平增加，這是一種巧合或是具有更深層的意義，目前尚不清楚。

3翻譯后水平

HBeAg前體在核糖體內從前CmRNA上翻譯出時，攜帶著29個氨基酸的信號肽，進入內質網內并經特異性的信號肽酶切割，同時將羧基端的數個氨基酸殘基切除，方能成為可分泌性的HBeAg[16]。如果HBVdNA一級結構中的變異影響到翻譯后處理過程，將導致HBeAg前體在胞漿中蓄積，而循環中無或僅有較低水平17Kd的HBeAg出現。nt1863C→T的變異導致前C第17位密碼子由纈氨酸到苯丙氨基酸的突變是常見的原因[17]。體外實驗已經證實前C第17位氨基酸的變異導致HBeAg前體的內質網中積累，但在培養上清中同樣檢測到HBeAg，只是水平較低（郭亞兵，待發表結果）。至此，三各變異株，分別從HBV前CmRNA的轉錄、HBeAg前體的翻譯以及前體的翻譯處理三個水平上造成HBeAg陰性HBV感染；有趣的是，三種變異對可分泌性HBeAg形成的影響都不是絕對的。對于HBeAg前體的羧基端，是否也存在影響到HBeAg前體處理過程的變異，目前尚不清楚。

有作者在腎功能衰竭同時感染HBV的患者中發現，HBV核心基因部分缺失的變異株，缺失序列負責編碼HBeAg抗原決定簇（HBel）[18]，推測分泌性的HBeAg抗原性將大大降低，所以應用常規多克隆抗體法（酶免疫法）檢不出血清HBeAg。缺失變異株的出現可能是由于細胞毒性淋巴細胞對靶表位的特異性清除造成的。核心基因缺失變異株可能并不常見。

總之，對于HBeAg陰性HBV感染形成的原因，雖然從病毒變異的角度已有幾種解釋，但絕對沒有完全了解其復雜機理；HBeAg的形成過程包括前CmRNA的轉錄及其詳細的調控機制、HBeAg前體的翻譯及翻譯后的處理過程以及HBeAg的結構和抗原特性均比較明確，但其對HBV本身和宿主的意義至今未有深入了解。所以，HBeAg陰性的HBV感染這種特殊的感染類型仍需要更詳盡的探討。

參考文獻

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