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【關鍵詞】慢性乙型肝炎肝硬化遺傳易感性綜述

Keywords:hepatitisB,chronic;livercirrhosis;geneticpredispositiontodisease;review

肝硬化是一種常見的慢性肝病，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）是引起肝硬化的主要原因之一。全球大約有3.5億HBV攜帶者，而中國HBV攜帶者約占全球的1/3，其中約有20%～30%發展成肝硬化［1］，且2%～5%的肝硬化患者會發展成肝癌［2］，這對人們的生命構成了嚴重的威脅。因此，闡明乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)后肝硬化的發病機制，對控制肝硬化和肝癌的發生和發展具有重要意義。

隨著人類基因組研究的不斷發展，為了進一步闡明乙肝后肝硬化的發病機制，在以往病毒學和免疫學研究的基礎上，一些研究者著手從乙肝后肝硬化遺傳易感性方面開展研究。由于目前相關研究仍然處在起步階段，基因多態性的檢測方法以及候選基因的篩選等諸多問題都需要進一步探討。故此，筆者回顧了近幾年的相關文獻，對乙肝后肝硬化遺傳易感性的研究現狀進行綜述，并就研究前景予以展望。

1肝炎后肝硬化的病因

引起肝硬化的原因很多，病毒感染、慢性酒精中毒、化學毒物或藥物等都可引起肝硬化，其中肝炎病毒感染者，無論是病毒基因還是宿主基因的多態性都可能與肝炎后肝硬化的發病有關。

1.1病毒基因型乙型、丙型與丁型病毒性肝炎均可發展成肝硬化，主要是由于病毒的持續存在造成肝臟的長期慢性損害所致。其中HBV分為A、B、C、D、E、F、G和H8種基因型［3］。Guettouche等［4］研究發現HBV對肝臟的損害程度與病毒基因型有關，而病毒基因型的分布可能與地域有關。Norder等［5］研究發現，基因型B和C主要分布在東亞，非洲西部以基因型E為主；而在法國和美國以基因型G較多見［6］。

1.2宿主基因型人類基因組中大約有3萬個基因，其中大部分等位基因具有多態性，包括位于編碼區或非編碼區的單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)，其反映了不同種族和個體之間的遺傳差異，從而可能導致對不同疾病易感性的差異。有許多研究者報道了基因多態性與肝炎后肝硬化的關系，其中以人白細胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)的研究較多，現已知19種HLADR基因型［7］和22種HLADQB1基因型［8］中的部分基因型與肝硬化的發生有關。

2肝炎后肝硬化的發病機制

病毒持續存在引起的肝細胞廣泛變性和壞死，以及各種細胞因子作用于肝內星狀細胞（hepaticstellatecell，HSC）引起肝內纖維組織彌漫性增生是肝硬化形成的主要機制。人體的免疫功能在清除病毒和抑制肝纖維化形成過程中起著重要作用，不同個體間SNPs的差異可能影響人體的免疫力。

2.1HBV的清除清除HBV主要依賴細胞免疫，特別是細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)，CTL通過清除HBV感染的細胞和分泌細胞因子來清除HBV［9］。

2.1.1人類白細胞抗原HLA是人類主要組織相容性復合物(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)的基因產物。由于MHC分子在個體的免疫調節中起主要作用，因此其在控制個體對疾病的易感性方面亦起到重要的作用。研究表明，宿主某些特殊HLA基因型可能與乙肝的免疫病理反應和轉歸有著密切關系［10］。

迄今對HLA基因多態性的研究結果不一。陳蘭羽等［11］對61例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常人的HLAA、DRB1等位基因進行研究，發現乙肝后肝硬化患者HLAA02及HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的頻率明顯升高，這可能為上海漢族人乙肝后肝硬化的易感基因。祜紅瑞等［12］研究河南地區漢族人群62例乙肝后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者HLADRB1的等位基因多態性，未發現HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的頻率升高，但發現HLADRB1*1201/1202等位基因頻率在乙肝后肝硬化組中顯著升高，推測HLADRB1*1201/1202等位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基因。程元橋等［8］亦對HLADRB1等位基因多態性予以研究，選擇了106例乙肝后肝硬化患者及108例健康者，結果與以上二者研究均不相同。推測HLADQB1*0501等位基因可能是湖北地區漢族人乙肝后肝硬化的易感基因，DQB1*0602則為抵抗基因。以上研究結果不同的原因可能與研究對象來源不同及樣本量的大小有關。另外梁曉華等［13］發現HLADR7抗原頻率在乙肝后肝硬化患者中明顯升高，推測HLADR7抗原可能與乙肝后肝硬化的發生有關，即HLADR7陽性個體感染HBV易發生慢性感染并可能發展為肝硬化。

2.1.2白細胞介素10白細胞介素10（interleukin10，IL10）主要由巨噬細胞分泌，能下調Th1型細胞因子的表達，是一種強有力的免疫抑制因子和協調刺激分子［14］，能影響機體對HBV的清除。Miyazoe等［15］研究了66例HBV無癥狀攜帶者、58例HBV患者和89例肝硬化患者，探討IL101082(A/G)、819(T/C)、和592(A/C)3個位點單核苷酸多態性與乙肝后肝硬化的關系，結果表明IL10（1082/819/592）單倍體ATA在HBV無癥狀攜帶者中出現的頻率高于肝硬化組，差異有統計學意義，推測IL10啟動子區多態性與乙肝進展有關。此外，EdwardsSmith等［16］發現IL10單倍體ATA與丙型病毒性肝炎患者抵抗干擾素α治療有關。

2.2影響肝纖維化形成的因素轉化生長因子β1(transforminggrowthfactorβ1，TGFβ1)、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、人瘦素以及雌激素等可以通過不同途徑引起或者抑制肝纖維化，很多因素能夠影響這些效應蛋白功能的發揮，如它們自身基因或受體基因中存在的SNPs。

2.2.1TGFβ1TGFβ1是促進肝纖維化形成的一個重要分子，該細胞因子可以通過刺激細胞外基質的表達和沉積、抑制細胞外基質降解等多種機制參與肝纖維化的形成［17］。楊再興等［18,19］為了探討TGFβ1基因多態性與乙型肝炎后肝硬化的關系，測定了92名健康對照者和134例肝硬化患者TGFβ1基因988、800、509、codonl0、codon25和codon263位點的單核苷酸多態性。結果顯示，TGFβ1基因800、988、codon25和codon263位點在所研究的樣本中并不存在基因多態性，這與Kim等［20］所報道的結果是一致的。而TGFβ1基因509C>T多態性與肝硬化的發生沒有密切關系，但與肝硬化的進展程度相關，該多態性影響肝硬化患者血漿中TGFβ1的濃度；codon10T>C多態性與肝硬化的發生有明顯相關性，而與肝硬化的進展程度無關。根據結果分析，楊再興等［19］還發現509位點和codon10位點等位基因存在連鎖不平衡，其單倍型形式主要是CT和TC，其中單倍型CT影響TGFβ1的血漿濃度，并且與肝硬化的發生有關。

2.2.2TNFαTNFα的產生是受遺傳控制的，它是機體炎癥應答過程中產生的第1個細胞因子［21］。TNFα主要由單核細胞和枯否細胞產生，可促進HSC增生和纖維增生，并與其他細胞因子一起對抗肝細胞生長，阻止和延緩肝細胞的再生，參與肝硬化的形成和發展。持續高誘導水平TNFα可加速病情的進展，體外研究表明，TNFα基因啟動子TNF2等位基因與TNFα基因轉錄活性升高有關［22］，因此TNF2等位基因常被選為肝硬化易感基因的遺傳標記。

程元橋等［23］檢測106例乙型肝炎后肝硬化患者與108例正常人TNFα啟動子308G→A多態性，發現乙肝后肝硬化患者攜帶TNFα305位點A和G等位基因的頻率分布，與正常人之間比較差異有統計學意義。肝硬化患者TNF2/1基因型頻率明顯高于正常人，且攜帶TNFα308A等位基因的頻率是正常人的2倍，推測該位點多態性的遺傳變異可能與乙肝后肝硬化的遺傳易感性存在關聯，并對這種效應有加強作用。結合林菊生等［24］檢測結果，更說明了TNFα308A等位基因與乙肝后肝硬化的遺傳易感性有關。Yee等［25］也曾經報道過攜帶TNFα基因啟動子TNF3(308A)等位基因患者在丙型肝炎后發生肝硬化的危險性高5.1倍，認為TNFα基因啟動子（308G/A）多態性與丙型肝炎后肝硬化的遺傳易感性相關。然而，Miyazoe等［15］在日本人群中檢測了TNFα1031(T/C)、863(C/A)、857(C/T)、308(G/A)和238(G/A)5個單核苷酸多態性位點，未發現這5個位點的多態性與乙肝進展成肝硬化有關。

2.2.3人瘦素人類瘦素基因定位于染色體7q31.3，在編碼區上游啟動子區存在多態性。由其編碼合成的瘦素不僅在維持機體能量代謝平衡方面發揮重要作用，而且還與肝硬化有著密切聯系。瘦素可直接或間接影響HSC的功能，通過對HSC功能的調節，可進一步影響肝硬化的發生和發展［26］。

瘦素在肝硬化患者中表現異常，但研究結果報道不一。王春萍等［27］和Ockenga等［28］報道肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平比正常人顯著增高，且血清胰島素水平明顯高于正常人，胰島素敏感指數較正常人降低。此外，王春萍等［27］還發現肝硬化患者瘦素基因C2549A多態性與空腹血漿瘦素水平相關，并且在肝硬化患者和正常人中女性平均血清瘦素水平均高于男性。但樸云峰等［29］對健康者和肝硬化患者各21例的研究發現，肝硬化組患者血清瘦素水平與健康對照組比較差異無統計學意義，而且在肝硬化組患者的血清瘦素水平性別差異消失。

2.2.4雌激素受體雌激素對肝臟有保護作用，可抑制肝纖維化的形成［30］，但是它需要通過雌激素受體介導才能發揮生物學效應。也就是說其最終效應不僅取決于雌激素本身的分泌與代謝，還與雌激素受體的表達與功能密切相關。

謝建萍等［31］通過檢測84例健康者、72例乙肝患者和98例乙肝后肝硬化患者的雌激素受體基因PvuⅡ和XbaⅠ位點的多態性，探討了這兩個位點的多態性與乙肝后肝硬化的關系，發現雌激素受體基因pp基因型和p等位基因可能是肝硬化發病的遺傳易感基因，pp基因型和p等位基因可能是肝硬化發病的保護基因。Deng等［32］也認為雌激素受體α遺傳變異性與HBV持續感染的易感性有關。

3肝炎后肝硬化的并發癥

大部分肝硬化患者都會出現門靜脈高壓，然而門脈高壓癥的形成是一個復雜的多因素、多基因參與的病理過程。目前認為一氧化氮（nitrogenmonoxidum，NO）和血管內皮素（endothelin,ET）等都與肝硬化門脈高壓的形成有關。

具有多種病理生理效應的活性氮介質NO是在一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）的作用下生成。程元橋等［34］研究發現誘導型NOS基因啟動子969G→C多態性可導致該基因啟動子功能活性增強，而內皮型NOS基因第4內含子數目可變性串聯重復序列多態性與肝硬化門脈高壓癥形成相關，可能是中國人群門脈高壓癥的遺傳易感性的基因標志之一。

ET1能夠誘導激活的HSC產生收縮反應，直接作用于肝局部血管，使得肝血竇直徑縮小，肝內血流阻力增加。有學者發現ET1基因TaqⅠ多態性和TNFα基因啟動子308G→A多態性在門靜脈高壓的形成過程中可能起著重要的協同作用，是門靜脈高壓癥形成的危險因素［35］。

4討論

對肝炎后肝硬化遺傳易感性的研究，首先須要解決相關基因的篩選和鑒定。迄今為止，篩選的方法主要是基于肝炎后肝硬化的病因和發病學說，人為地選擇與肝炎后肝硬化發病相關的少數基因進行針對性地研究。然而，人類基因組中約有350萬個SNPs［17］。面對如此眾多的供選位點，究竟哪些基因及其多態性更能確切地反映肝炎后肝硬化的遺傳易感性以及對肝硬化發病的影響？采用更加快速、簡便、有效的檢測方法顯得尤為重要。

隨著生物學及生物信息學技術的發展，檢測基因多態性的方法也在不斷地改善。目前已開發的大通量檢測技術，如熒光偏振、實時熒光聚合酶鏈式反應結合探針熔解曲線以及基因芯片等技術，為今后進一步研究肝炎后肝硬化遺傳易感性提供了手段。

肝炎后肝硬化是一個全球性的慢性疾病，其分布具有顯著的地域性。亞洲以乙肝后肝硬化最為常見，北美、西歐則以慢性病毒性丙型肝炎（簡稱丙肝）所致的肝硬化為主，乙肝后肝硬化的患者很少，這可能與種族遺傳有關。由于種族、地域、環境以及衛生條件和檢測水平等的差異，在世界各地造成肝硬化的主要病因也不同。所以，在研究肝炎后肝硬化遺傳易感性的同時，需要加強研究基因與環境等的相互關系對疾病發生與發展的影響。

Renou等［36］和Thio等［37］研究了丙肝患者臨床表型與基因型相關的用藥選擇，證明丙肝患者間HLA的差異不僅決定了丙肝的發病具有宿主遺傳的差別，也決定了不同感染人群對干擾素治療敏感性的差異。進行乙肝后肝硬化的藥物遺傳學研究，可以從分子水平了解患者對藥物敏感程度的個體差異，有可能預測肝炎后肝硬化藥物敏感性以及藥物用量。而且亞洲黃種人群可能有著不同于歐美白種人群的肝炎后肝硬化藥物敏感性，特別是在中國人群中尚缺少類似研究報道。

5展望

近年來，隨著搜尋技術的不斷進步，大量候選基因及其序列信息迅猛增長，為篩選與鑒定肝炎后肝硬化相關基因及其功能研究提供了基本的手段和快捷、有效的技術平臺。我們有理由相信，對宿主遺傳易感性的研究范圍和研究模式將發生巨大的變化。以后必將涉及到遺傳因素與其他因素之間的相互作用，包括遺傳因素與病毒表型，基因型與疾病表型或證候表型，人種特征，環境因素準確定量等，他們之間的關系也將逐步得到闡明。當前，應該加緊篩選乙肝后肝硬化的易感基因，并深入研究已經鑒定出的候選基因的功能，以及對藥物選擇的影響。我們相信，相關性基因的篩選以及功能研究不斷的深入，不僅有助于我們更好地闡明乙肝后肝硬化的病理學機制，也為我們提供了一種探索乙肝后肝硬化診斷和治療方法的新思路。

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