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【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病氣道重構研究進展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前居全球疾病死亡原因第4位，是當今危害人民健康主要疾病之一。氣道重構(airwayremodeling)是COPD主要病理特點之一,可引起氣道阻塞和肺的彈性回縮力下降,在氣流受限中起到非常重要的作用[1]。

1氣道重構的定義

由于各種損傷因素反復刺激導致氣道結構細胞和炎癥細胞相互作用，引起氣道平滑肌增生,細胞外基質異常沉積,管壁纖維化形成。氣道重構是指氣道組織的結構性變化，可以分為正常的氣道生長發育(appropriateremodeling)和異常/過度的氣道結構功能變化(inappropriateremodeling)[2]。前者主要指正常生長發育和急性炎癥損傷反應,后者由于反復慢性炎癥刺激損傷及不全性修復導致的結構功能異常。COPD患者氣通重構發生的部位廣泛存在于大氣道、小氣道、肺實質、肺間質，包括肺血管均有結構及組織成分的改變。支氣管肺組織的炎癥、損傷、修復和重構是COPD不斷進展的病理過程，而氣道重塑是COPD患者癥狀和氣流阻塞的主要原因。

2氣道重構的病理改變

氣道重構的病理改變包括氣道管壁的增厚、上皮下層纖維化、平滑肌增生肥大、肌肉成纖維細胞增生、黏液腺上皮化生和細胞外基質沉積增加。其中細胞外基質的改變和增殖，氣道平滑肌的聚集是導致COPD氣道重構的主要病理改變。細胞外基質沉積表現為支氣管黏膜上皮基底膜增厚與透明樣變，網狀結構顯著增加。隨病情進展，增多的膠原沉積于氣道壁，引起管腔狹窄，同時向肺實質內伸展，造成較大范圍的肺氣腫與肺纖維化并存的局面，最終導致通氣功能和換氣功能障礙。細胞外基質蛋白可以通過調節氣道平滑肌細胞的表型和功能,不同程度地影響氣道平滑肌細胞的增殖和表達[3]。平滑肌細胞增生導致的氣道肌層增厚是氣道壁增厚、氣道阻塞的主要原因，不僅導致氣道阻力增加，還使氣道的收縮力增強。

3炎癥細胞與氣道重構

3.1巨噬細胞巨噬細胞在肺內存活，可通過殺菌、清理創面等在抵抗致損因子和修復方面起作用。但吞噬香煙煙霧中的顆粒物質后在氣道壁和管腔內聚集的巨噬細胞，被激活后又可釋放產生IL8、TNF、IL1、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)1、MIP2、PAF、花生四烯酸代謝產物等趨化介質及各種酶類，從而損傷組織,引起末梢氣道的慢性炎癥。研究發現，巨噬細胞可以促進MMPs釋放[4,5]，導致蛋白酶抗蛋白酶失衡進而引起肺氣腫,在COPD發病中起著重要作用。

3.2中性粒細胞大量的研究表明[6，7]，在吸煙合并COPD病人的痰中及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中性粒細胞數量明顯升高。煙霧中的有害粒子、粉塵、細菌等進入氣道刺激呼吸道上皮細胞產生炎性介質如IFNγ、TNFα、白三烯、反應性氧簇(ROS)及細胞因子IL6、IL8等。這些炎癥介質可刺激中性粒細胞向肺組織浸潤，引起支氣管和肺實質多種病理改變的形成,從而促進COPD發生、發展。

3.3T淋巴細胞成熟的T細胞根據其表型不同分為CD4+、CD8+兩大亞群。T細胞在巨噬細胞遞呈的抗原刺激下活化后具有一系列功能。Saetta和DiStefano等[8,9]觀察到，COPD患者支氣管黏膜固有層T淋巴細胞浸潤增加并處于活化狀態,表明淋巴細胞浸潤在COPD患者氣道壁炎癥反應中可能起重要作用。激活的淋巴細胞可產生各種細胞因子,如γ干擾素(IFNγ)、粒巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、TNF、IL2、IL4、IL6等,從而調節中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞等其他細胞系,使其激活、脫顆粒,引起組織損傷。

3.4其他類型細胞Pesci和Grashoff等[10,11]發現，大、小氣道黏膜上皮肥大細胞浸潤增加,這同COPD患者BALF中組胺和類胰蛋白酶水平的升高是一致的。目前,已知激活的肥大細胞不僅能釋放多種炎性介質,如組胺、趨化因子、PAF、白細胞三烯(LTs)、前列腺素(PGs)等,引起嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和血小板的聚集和活化導致炎性反應,繼而引起平滑肌收縮和氣道阻塞,而且還能釋放多種細胞因子,促進炎癥反應、血管生成和組織纖維化，造成氣道結構重塑。

嗜酸性粒細胞在COPD中的作用尚不明確。有研究發現，COPD患者BALF中的嗜酸性粒細胞數較健康者顯著增高,BLF中的嗜酸性粒細胞也有升高趨勢,提示嗜酸性粒細胞可能參與了部分COPD患者的氣道炎癥反應。

另外,COPD患者的氣道上皮細胞和血管內皮細胞在受到炎癥刺激時也能產生細胞因子,如IL6、IL8、CSFs、單核細胞趨化蛋白(MCP)等,表達黏附分子,如E選擇素、細胞間黏附分子(ICAM1)等,從而促進白細胞向炎癥部位聚集,影響粒細胞和淋巴細胞的遷移和局部活化,對氣道炎癥的發生、發展起著一定作用。

4炎癥介質與氣道重構

4.1細胞因子

4.1.1白介素-8IL8是和COPD發病機制及病理異常相關介質中研究最早的細胞因子之一。IL8是中性粒細胞重要的趨化因子和活化因子,它作為一種最主要的氣道炎癥標志物之一,在COPD患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和誘導痰液中IL8濃度明顯高于正常人。TNFα、IL1等能誘導其表達,增加上皮細胞和中性粒細胞上IL8的生成。氣道內IL8的產生能趨化和(或)激活中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等多種炎癥細胞,釋放各種炎性介質,如彈性蛋白酶、各種堿性蛋白、PAF、LTs等,加重炎性循環,造成組織損傷,引起氣道壁增厚和管腔狹窄,導致氣流阻塞。

4.1.2腫瘤壞死因子α(TNFα)TNFα是一種多功能的細胞因子,主要來源于活化單核巨噬細胞、肥大細胞及活化的T淋巴細胞等炎癥細胞。在COPD炎癥反應中,它能誘導內皮細胞表達黏附分子,從而介導白細胞黏附于血管內皮細胞,導致白細胞在炎癥部位聚集。另外,它還能直接趨化嗜酸性粒細胞。TNFα尚能增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增強被認為是肺氣腫形成機制之一[12]。實驗表明,小鼠肥大細胞分泌的TNFα能促進炎癥反應、肉芽腫形成、血管生成和組織纖維化。其他研究亦證實,小鼠氣管內注射博萊霉素導致肺纖維化的同時,伴有TNFαmRNA水平的升高,因而可以推測TNFα參與了COPD患者氣道的慢性炎癥,尤其是氣道壁纖維化的形成。

4.1.3干擾素γ(IFNγ)IFNγ主要由兩種類型細胞產生,即活化的T細胞(包括CD4+T細胞中的Th1和CD8+T細胞中的Tc1細胞)。IFNγ是單核巨噬細胞主要而強有力的激活因子,刺激巨噬細胞分泌細胞因子,包括IL12、IL12反饋促進T細胞系統,促進T細胞分化為CD4+Th1、、CD8+Tc1亞群,促進細胞毒性T細胞分化,并能抑制Th2細胞的增殖[13]。通過調節機體的細胞免疫,參與COPD的氣道炎癥。Wang等[14]用可誘導過表達基因轉移模型將COPD相關炎性介質IFNγ轉染成鼠肺,結果表明,IFNγ在成鼠肺中的過度表達能導致在許多方面類似人類COPD損害的表現,如顯著的肺氣腫和伴有巨噬細胞、淋巴細胞、PMN數目增多的炎性反應。并發現IFNγ是體內基質金屬蛋白酶12有效的選擇性誘生劑，刺激基質金屬蛋白酶9的釋放,對體內肺組織某些蛋白酶的產生及活化具有明顯的促進作用。認為IFNγ是蛋白酶抗蛋白酶系統平衡的重要調節劑,并提示IFNγ或它激活的通路促進了肺氣腫的發生。IFNγ有可能是連接COPD發病機制中細胞分子生物學機制和蛋白酶抗蛋白酶系統失衡的橋梁。

4.2生長因子

4.2.1轉化生長因子β1(TGFβ1)TGFβ1的主要功能是調節細胞生長和分化，參與組織的發育及損傷后修復，它是刺激成纖維細胞增生和分泌膠原的主要細胞因子[15]。主要來源于氣道上皮細胞、抗原激活的T細胞、LPS激活的單核細胞、B細胞、血小板等。TGFβ1可刺激ECM的合成和沉積，抑制降解基質蛋白的酶，并調節細胞表面基質蛋白受體的表達。用RTPCR和免疫組化的方法對吸煙的COPD患者經纖支鏡采集的小氣道組織檢查發現，TGFβ1蛋白和mRNA與不吸煙正常者比較明顯增多，而且與吸煙史和小氣道阻塞程度相關[16]。

4.2.2血管內皮生長因子(VEGF)VEGF是近幾年COPD肺血管及氣道重構的研究熱點。VEGF是一種特異性的內皮分裂素,通過“旁分泌”和“自分泌”機制刺激平滑肌細胞分裂增殖,促成纖維細胞和內皮細胞的生長,使膠原合成增加并堆積于支氣管壁和血管壁的基質中,從而導致氣道重構,進一步加重氣流阻塞。Kranenburg等[17]研究顯示,COPD患者VEGF及其受體VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR/Flk1)在血管和氣道平滑肌細胞,支氣管、細支氣管和肺泡的上皮細胞和巨噬細胞表達均顯著增加。但是也有國外研究[18]表明，肺氣腫病人VEGFR2的mRNA表達較正常人明顯降低,國內學者也有類似的實驗研究結論[19]。目前認為吸煙導致VEGF減少可能與吸煙直接損傷氣道上皮細胞，使其發生功能改變,從而合成和分泌VEGF減少有關。

4.3黏附分子細胞間黏附分子是免疫球蛋白超家族成員及跨膜糖蛋白,也是淋巴細胞功能相關抗原的主要配體,涉及細胞分化、黏附及遷移。研究發現[20]，COPD急性加重期患者血清可溶性細胞間黏附分子1含量明顯高于正常對照組和緩解期患者,而緩解期患者又高于正常對照組。Lazaar等發現，在TNFα、IL1β的刺激下，氣道平滑肌細胞表面ICAM1、VCAM1表達量增加，與淋巴細胞表面LFA1、VLA-4互相作用，介導氣道平滑肌與淋巴細胞的黏附。同時氣道平滑肌細胞表面主要組織相容性復合體MHCⅡ類分子與T細胞表面特異性受體結合，在黏附分子的輔助下，進行抗原提平滑肌增殖，發生氣道結構重構。

5蛋白酶抗蛋白酶失衡

基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)及其組織型金屬蛋白酶抑制物(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)是調節細胞外基質降解合成的主要酶類,與氣道炎癥的修復、重塑密切相關。在正常肺組織中,細胞外基質(ECM)能維持肺泡結構,ECM的合成與降解保持動態平衡,這對于保證正常肺功能非常重要。有研究發現[21]，吸煙者的肺泡灌洗液中巨噬細胞釋放MMP9和TIMP較非吸煙者明顯增多,且和其氣流阻塞程度呈負相關。RAULO等[22]對健康馬及患有COPD的馬的支氣管灌洗液進行分析,結果發現COPD組馬的MMP9水平明顯高于健康對照組且與炎性細胞呈正相關。MMPs主要參與ECM的更新、損傷愈合以及對損傷的反應。平衡破壞時,將會產生以肺結構改變和對損傷產生異常反應為特征的肺部疾病，表明MMP9和TIMP表達異常參與了COPD的氣道重構。

6結語

綜上所述,氣道重構的發生是由于外在的各種有害因素的刺激，導致氣道結構細胞和炎癥細胞相互作用，最終引起氣道平滑肌增生,細胞外基質的異常沉積,管壁纖維化形成。研究應著重于明確其內在的關鍵性因素所在，尋求阻斷氣道重構進程的方法，為治療和預防COPD開創新的途徑。

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