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摘要目的：探討吉非替尼(商品名易瑞沙)治療非小細胞肺癌的療效和毒副反應。方法：回顧性分析2005年至2007年我院49例單藥吉非替尼250mg治療復治的非小細胞肺癌患者至少4周，并獲得隨訪，評價總生存時間，疾病控制率，無進展生存期，藥物毒副反應。結果：總生存時間9月，疾病控制率66%,無進展生存期6.6月，未出現III度Ⅳ度藥物毒性反應。結論：吉非替尼可以顯著改善非小細胞肺癌臨床癥狀和生活質量，且耐受性好，是一種適合我國人民的靶向治療藥物。

關鍵詞吉非替尼；非小細胞肺癌

AbstractObjectiv：ToascertainclinicalexperienceandtoxicreactionsoftreatingNSCLCbyGefitinib.Methods：Clinicdataof49casesNSCLCwerecollectedanalysedtreatedbyGefitinibfrom2005-2007.Evaluationweremadeaboutcurativeeffect,qualityoflife,mediunsurvivetime,timetoprogression,toxicaction.Result：Forty-ninepationswerefollowup.Meansurvivetimeofallpatiaonswas9months.,totalcliniccontrolratewas66%.Timetoprograsswas6months.Ⅲ-Ⅳgradesoftoxicreactionwerenotfounded.Conclusion：GefitinibmayobviouslyimprovetheclinicalsymptomandQOLofNSCLCpatients.Itisakindofmolecule-tagetsmedicientsuitedwithchineses.

KeywordsGefitinib；Non-smallcelllungcancer

改善生活質量，尤其是改善疾病相關癥狀是晚期NSCLC的一個主要治療目標。吉非替尼(商品名易瑞沙，阿斯利康公司生產）是世界上第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，經國家食品藥品監督管理局批準于2005年2月25日起正式在中國上市，用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。回顧性分析2005年至2007年我院49例單藥吉非替尼250mg治療復治的非小細胞肺癌患者至少4周，現報告如下。

1臨床資料

1.1一般資料

經病理和細胞學證實,共49例患者。其中腺癌32例,鱗癌12例，腺鱗癌5例；吸煙者(吸煙指數為每天吸煙支數×吸煙年數大于400)21例，不吸煙者28例；女性22例，男性27例；按TNM國際分期，IIIA期3例，IIIB期5例,Ⅳ期41例；多發性骨轉移40例，腦轉移24例，肝轉移18例，肺轉移28例；兩個器官轉移43例，三個器官轉移28例；均為復治患者，既往均接受過含鉑類藥物化療；卡氏評分30-90分，年齡38-83歲；一線化療失敗者33例，二線化療失敗者16例。

1.2治療與觀察方法

所有患者均單藥口服吉非替尼，250mg，晨起空腹時。至少4周，并獲得隨訪。患者出現以下情況之一者由醫生決定終止用此藥治療:(1)出現III或Ⅳ度不良反應;(2)病灶進展;(3)患者要求退出。服藥前及服藥后第1個月均查血常規、血生化、心電圖、腹部B超及肺CT，之后每2個月復查腹部B超及肺CT，每3個月復查腦CT、6個月骨放射性核素掃描(ECT)，記錄隨訪結果。臨床療效評價按實體瘤RECIST評分標準。同時觀察總生存時間，疾病控制率，無進展生存期，藥物III或Ⅳ度毒副反應。

1.3統計學分析

應用SPSS10.0進行統計分析，其中計量資料分析采用t檢驗，累計生存率采用KaPlan一Meier方法計算，對生存率影響的單因素分析采用分層分析方法。以P<0.05為差異有顯著性意義。計量資料采用T檢驗，P《0.05差異有顯著性意義

2結果

2.1臨床療效

用藥4-8周后療效判定：部分緩解16例，疾病穩定21例，進展12例，疾病控制率76%。其中，女性22例，部分緩解9例，疾病穩定8例，進展5例,疾病控制率77%。男性27例，部分緩解7例，疾病穩定13例，進展7例,疾病控制率74%。腺癌32例疾病控制率84%。鱗癌12例,疾病控制率75%。吸煙21例,疾病控制率71%。不吸煙28例，疾病控制率75%。按性別，病理類型，有無吸煙來分層，結果有顯著性差異。

2.2總生存時間

隨訪時間共兩年半。中位生存時間9月（1-23個月），疾病進展時間6.6月（1-10個月）。

2.3癥狀改善和生存質量改善

癥狀改善指咳嗽減輕，胸悶氣短乏力和疼痛改善,KPS評分上升。主要出現在服藥4周內。其中一周內改善者35例（71.43%），兩周內5例(10.2%)，三周內2例(4.08%)，四周內1例(2.04%)。部分緩解16例（32.65%）在一周內癥狀全部改善。服藥3周內KPS評分明顯提高。有5例臥床不起需吸氧者4周后能正常行走。癥狀改善者生存質量均有好轉，KPS評分上升，經t檢驗，治療前后KPS評分有顯著性差異。

2.4疾病不良反應并予毒性分級

主要不良反應為腹瀉,皮疹,厭食。其中腹瀉35例（占71.43%）,Ⅰ度33例,Ⅱ度2例，口服止瀉藥治療后好轉。皮疹15例(30.61%)，Ⅰ度13例,Ⅱ度2例，主要發生在頭面部和胸背部。肝功能輕度異常3例，表現為谷丙谷草轉氨酶的升高及膽紅素的升高。全組均未出現腎功能異常和骨髓功能異常。未出現III度Ⅳ度藥物毒性反應。

3討論

在過去的30年中，盡管肺癌研究取得了重大進展，但此前晚期肺癌病人的生存期一直沒有顯著改進。近年國外進行的應用吉非替尼聯合紫杉醇、卡鉑、吉西他濱等化療藥物治療晚期NSCLC的臨床試驗結果令人失望。

最近國外研究結果顯示〔1〕，患者對吉非替尼的敏感及吉非替尼的客觀療效與發生在EGFR的體細胞突變密切相關。我國中山大學腫瘤防治中心的潘振奎等研究顯示〔2〕，中國NSCLC患者EGFR的突變情況與日本患者的突變情況相似，突變率明顯高于高加索人種，而且腺癌、腺鱗癌和支氣管肺泡癌的突變率高于鱗癌的突變率，非吸煙者的突變率高于吸煙者的突變率，女性患者的突變率高于男性患者的突變率。對多項中國臨床回顧性資料進行分析顯示〔2〕〔3〕,吉非替尼治療者癥狀改善率約為50%,癥狀改善中位時間為8~14天,癥狀改善中位維持時間為5.1個月。更重要的是,吉非替尼癥狀改善與生存期延長有顯著相關性,即癥狀改善者生存期顯著長于無改善者。

吉非替尼(Geftinib，zD1839,商品名易瑞沙)是世界上第一個選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶(TK)抑制劑，能克服常規治療的弱點，選擇性阻礙EGFR高表達的晚期實體瘤的生長和轉移，增加腫瘤細胞的凋亡。2007年美國ASCO會議提出的機制：抗血管生成藥物會促進腫瘤血管正常化，改善腫瘤局部微環境。尤其是缺氧的改善，有利于藥物的傳送從而減少了化療的耐藥，也可能有利于放療，因此可能使生存時間延長。目前已經注冊為晚期非小細胞肺癌和頭頸部腫瘤的分子靶向治療藥物。已知EGFR-TKI類藥物對腺癌、不吸煙、女性患者這三項非小細胞肺癌可以顯著改善療效，稱為優勢人群。因這部分患者EGFR基因突變率高于對應人群。日本報道〔5〕19外顯子突變者客觀有效率為59%,21外顯子突變者客觀有效率為78%(P=0.4),中位無疾病進展生存時間為11.4個月,1年無疾病進展生存率為46%,中位生存期為20.8個月,1年生存率為73%。本組研究1年存活率30.61%，服藥6個月左右70%的患者已經出現耐藥復發。

優勢人群較非優勢人群有顯著性差異。這與隨機雙盲的3期臨床試驗ISEL研究報告一致。我國數據顯示〔2〕〔3〕：易瑞沙腺癌患者有效率為26.2%，非腺癌患者有效率15.9%，接受易瑞沙治療的鱗癌患者中位生存期可達7個月，其對吸煙患者的有效率也為23.0%。因此,中國男性、吸煙、非腺癌患者仍能從易瑞沙治療中獲益。本組患者中位生存期9月,一年生存率30.61%(15/49例)，兩年生存率6.12%(3/49例)，三年生存率0%。這與國內外大部分臨床醫生觀察到的數據相同。

既往亞洲的報告顯示〔1〕〔3〕〔4〕,易瑞沙單藥治療組腦轉移緩解率為33.3%，疾病控制率達100%，腫瘤進展中位時間為13個月,1年生存率為100%。我們的觀察顯示，對于腦轉移患者有效率高，部分緩解率33.33%（8/24例）,一年生存率16.67%（4/24例）,部分緩解率較報告相似，一年生存率較報告生存率低，考慮本組病例均為二線治療有關。與最佳支持治療相比，延長了中位生存期。

吉非替尼作用機制獨特，可以使部分肺癌患者的腫瘤顯著縮小，癌癥癥狀明顯緩解，腦轉移緩解率高，生活質量改善顯著，口服有效，病人耐受性良好，其臨床應用是癌癥治療領域的一個新突破，為晚期非小細胞肺癌患者提供了一種重要的治療選擇。非優勢人群亦值得在臨床中使用。進一步檢測人類基因組學，使肺癌個體化治療成為可能,使肺癌成為慢性病成為可能，是我們腫瘤工作者奮斗的目標。

參考資料

[1]Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea.

[2]潘振奎，張力，張星，等.中國非小細胞肺癌患者表皮生長因子突變的研究[J]癌癥，2005，24（8）：919-923

[3]謝曉冬，鄭振東。屈淑賢。吉非替尼治療非小細胞肺癌51例療效觀察[J].中國實用內科雜志,2007,8(16):1287-1289

[4]霍偉，馮仲泯，趙衛紅，等.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌64例[J].臨床腫瘤學雜志。2005,10(1):147-150

[5]ParkK,GotoK.Areviewofthebenefit-riskprofileofGefitibinAsianpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].CurrMedResOpin,2006,22(3):561-573