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【關(guān)鍵詞】腺苷

腺苷是存在于幾乎每個細胞內(nèi)的一種內(nèi)源性核苷。1998年獲得了美國FDA的批準(zhǔn)后，腺苷在臨床心血管疾病的診斷和治療方面得到了廣泛的應(yīng)用。本文就最近幾年對腺苷在心血管疾病的診斷和治療方面的進展做一綜述。

1腺苷的藥理

心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞都能迅速地合成、轉(zhuǎn)運腺苷，參與腺苷的代謝，并調(diào)節(jié)細胞間質(zhì)及血漿中的腺苷濃度。在正常的細胞代謝過程中，單磷酸腺苷脫磷酸和S腺苷半胱氨酸降解可以產(chǎn)生少量的腺苷。腺苷形成后，被釋放到細胞外液中與其他細胞發(fā)生作用。細胞外的腺苷會被細胞膜上特異的跨膜核苷轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攝取，而很快地清除，這種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可以被罌粟堿和潘生丁所阻斷。一旦進入細胞內(nèi)，腺苷又將很快在腺苷磷酸激酶的作用下形成單磷酸腺苷，或者在腺苷脫氨酶的作用下脫氨基形成肌苷，這些細胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物是沒有活性的。肌苷可以完整地離開細胞或者再被降解成次黃嘌呤核苷酸和黃嘌呤，最后變成尿酸，而單磷酸腺苷則參與了細胞的高能磷酸池［1，2］。細胞外的腺苷可以通過細胞表面特異的腺苷受體而發(fā)揮作用。通過藥理學(xué)研究和分子克隆研究，已經(jīng)鑒別出4類腺苷受體A1，A2a，A2b和A3［3，4］。這些受體存在于細胞和組織中特異性表達。A1和A3受體活化Gi蛋白家族，而A2a和A2b受體活化Gs蛋白家族。同時其他的G蛋白好像也能被活化，但是目前它們活化的生理意義還不清楚。腺苷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與數(shù)條重要的功能途徑都有關(guān)，見表1。

表1腺苷受體和它們的分布位置及功能（略）

2腺苷的使用方法

靜脈應(yīng)用腺苷后，血液循環(huán)中的腺苷主要是通過經(jīng)細胞和血管內(nèi)皮細胞的攝取，而被快速清除，半衰期<10s［4］。超生理量的腺苷可以被細胞外的腺苷脫氨酶通過脫氨作用降解。腺苷的激活和滅活都不需要通過肝臟或者腎臟代謝。在臨床實踐中，腺苷可以通過兩種途徑應(yīng)用。

2.1靜脈應(yīng)用成人推薦的腺苷持續(xù)靜脈滴注的劑量為140μg/（kg・min）。在進行放射性同位素檢查時，如201鉈，應(yīng)該在注射腺苷的中點注射同位素。開始靜脈注射2min內(nèi)冠脈就可以達到最大的擴張狀態(tài)。在彈丸式注射治療室上性心律失常的情況下，可以從外周靜脈彈丸式推注腺苷，首次6mg，每1～2min重復(fù)給12mg，最大總劑量為30mg。

2.2冠脈內(nèi)應(yīng)用冠脈內(nèi)診斷或者治療性應(yīng)用腺苷的推薦劑量為彈丸式注射18～30μg。需要時可以重復(fù)多次（可以達到10～15次）。在一項最近的研究中，有人在PCI過程中給急性心肌梗死的患者冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷4mg，也未出現(xiàn)有臨床意義的房室傳導(dǎo)阻滯［5］。

3腺苷的臨床應(yīng)用

3.1評價冠狀動脈疾病

3.1.1無創(chuàng)性藥物負荷試驗腺苷是能夠誘導(dǎo)冠脈達到最大舒張狀態(tài)的一種非常安全的藥物［6，7］。應(yīng)用腺苷進行的藥物負荷試驗常常被用來無創(chuàng)性評價冠狀動脈疾病。當(dāng)冠脈存在有意義的狹窄時，狹窄遠端的微血管床為了保持正常的血流通常已經(jīng)達到最大的擴張狀態(tài)，另外給予腺苷時它們的擴張程度是很小的。然而，在正常的冠脈供應(yīng)的心肌中，正常情況下微血管床是沒有達到最大擴張狀態(tài)的，應(yīng)用腺苷后，它們會反應(yīng)性擴張導(dǎo)致冠脈血流增加。這種局部心肌血流的不均勻性（正常冠脈供應(yīng)的心肌的灌注增加的多）是無創(chuàng)性評價冠脈狹窄的基礎(chǔ)。臨床上有一系列的技術(shù)，包括放射性同位素灌注顯像，超聲心動圖和磁共振成像。不能利用平板或者踏車充分運動的患者，應(yīng)用了β受體阻滯劑或鈣離子通道阻斷劑，運動試驗不能達到目標(biāo)心率的患者，存在左束支傳導(dǎo)阻滯的患者和有中～重度主動脈瓣狹窄的患者，可以應(yīng)用腺苷作為血管擴張劑進行無創(chuàng)性評價［7～9］。進行檢查時，通常靜脈滴注腺苷持續(xù)6min，也有報道持續(xù)4.5min有效。應(yīng)用腺苷后2min就能達到最大的效果，停用腺苷2～3min后便恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。

3.1.2有創(chuàng)性檢查檢查冠脈血流儲備和血流儲備分?jǐn)?shù)為描述冠狀動脈在充血性刺激下增加血流的能力提供了簡單的方法。有很多人認同這些技術(shù)，并且它們確實對指導(dǎo)有中等程度冠脈病變的患者接受介入治療或者評價患者介入治療的效果很有幫助。為了使冠狀動脈達到最大的充血狀態(tài)，應(yīng)用最廣泛的藥物就是腺苷。可以外周靜脈應(yīng)用［140μg/（kg・min）］，也可以冠脈內(nèi)彈丸式應(yīng)用（右冠15～20μg;左冠18～24μg）。靜脈內(nèi)應(yīng)用的副作用發(fā)生率高，比彈丸式注射的費用貴。對于大部分患者冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷的擴冠效果與靜脈應(yīng)用腺苷的效果是等同的［10］;然而，對于小部分患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量的腺苷冠脈內(nèi)應(yīng)用不能達到最滿意的擴冠效果，應(yīng)用高劑量的腺苷（≥30μg）才有效［11］。在一支血管內(nèi)存在多處病變或者彌漫性的病變的特殊情況下，更令人信服的、能重復(fù)顯示病變準(zhǔn)確位置和狹窄嚴(yán)重程度的方法是應(yīng)用所謂的壓力回撤曲線（從冠脈遠端回撤壓力導(dǎo)絲到冠脈開口處的過程中壓力梯度逐漸下降）［12］。由于冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷的作用時間太短，不利于檢測壓力回撤曲線，因此，必須應(yīng)用靜脈持續(xù)滴注腺苷。

3.2急性心肌梗死腺苷能夠?qū)谷毖俟嘧p傷過程中的多種生化和生理機制，并且在實驗動物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷能夠減少缺血后心功能不全、心肌壞死和凋亡的發(fā)生［13］。盡管人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷能抑制中性粒細胞活化，預(yù)防內(nèi)皮細胞損傷，似乎在對抗再灌注損傷中起很大的作用，但是目前還未完全弄清楚腺苷心肌保護的確切機制。在分離的鼠灌注心臟研究中發(fā)現(xiàn)，再灌注時給予腺苷能增加葡萄糖氧化，抑制糖酵解，減少組織乳酸鹽的水平，增加ATP的含量。這些作用可以減輕細胞酸中毒，防止細胞內(nèi)鈣超載，與心功能的改善密切相關(guān)。另外，腺苷能夠減少缺血后局部心肌細胞和巨噬細胞合成的腫瘤壞死因子，后者能直接抑制心肌收縮力，誘發(fā)心肌細胞凋亡，造成缺血后心功能不全［14］。

對于AMI患者來說，減輕缺血再灌注損傷是非常重要的。因此，多個研究者觀察了對AMI患者應(yīng)用腺苷的效果。Marzilli等［5］發(fā)現(xiàn)在直接冠脈成形手術(shù)過程中，有選擇地從冠脈內(nèi)向冠脈病變的遠端注射腺苷（2ml生理鹽水內(nèi)加4mg腺苷）能改善手術(shù)后梗死相關(guān)動脈的TIMI血流分級，減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率，從而使局部室壁運動恢復(fù)得更好。這些益處使Q波心梗的發(fā)生顯著下降（P=0.047），充血性心衰的發(fā)生顯著減少（P<0.035）。應(yīng)用腺苷治療后，復(fù)發(fā)心絞痛、非致命性心肌梗死、心衰和心因性死亡組成的聯(lián)合終點也比對照組顯著地減少。其他幾項研究的結(jié)果也與此基本一致。AMISTA研究是一項多中心的隨機化，有安慰劑對照的臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用腺苷3h使前壁AMI患者的梗死面積相對下降67%，而非前壁AMI患者的梗死面積沒有改變［15］。

3.3冠脈介入手術(shù)時的無復(fù)流現(xiàn)象研究發(fā)現(xiàn)在對存在復(fù)雜冠脈病變的患者實施旋切治療手術(shù)前和手術(shù)后冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷，能夠顯著減少無復(fù)流的發(fā)生，使30天時的臨床結(jié)果改善［16］。在對AMI患者進行PCI治療時，在球囊擴張前冠脈內(nèi)彈丸式注射腺苷24μg也能顯著降低無復(fù)流的發(fā)生率［17］。隱靜脈橋血管一旦發(fā)生無復(fù)流，重復(fù)應(yīng)用腺苷5次以上，可以顯著改善TIMI血流的分級［18］。腺苷聯(lián)合其他的血管擴張藥物，如α1腎上腺素能阻滯劑烏拉地爾也被認為是治療無復(fù)流的有效方法［14］。

總之，腺苷作為一種內(nèi)源性核苷，具有多向性效應(yīng)。有目的地應(yīng)用外源性腺苷在評價和治療心血管系統(tǒng)疾病的過程中具有重要的意義。

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