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摘要】目的探討重組人生長激素（rhGH）對化療大鼠外周血細胞學指標的。實驗分空白對照組、生理鹽水組、rhGH組、化療組和化療+rhGH組。給藥后第7天、14天、21天和28天血液自動儀檢測實驗各組大鼠外周血中各系細胞的變化。結果給藥后第7天rhGH組網織紅細胞絕對數較其他各組明顯增加（P<0.05）；化療組和化療+rhGH組外周血液中的白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）和網織紅細胞數較其他各組明顯降低（P<0.01），但化療+rhGH組WBC數和網織紅細胞絕對數減少程度明顯低于化療組（P<0.05）。給藥后第14天化療組和化療+rhGH組外周血中紅細胞數（RBC）和Hb與其他各組比較明顯降低（P<0.05），但化療+rhGH組減少程度明顯低于化療組（P<0.05）；化療+rhGH組網織紅細胞絕對數較其他各組明顯增加（P<0.05）；各組間WBC比較差異無顯著性（P>0.05）。給藥后第21天，化療組RBC、Hb計數低于對照組（P<0.05），而化療+rhGH組WBC、RBC、Hb計數與對照組比較差異無顯著性（P>0.05），網織紅細胞絕對數高于其他各組（P<0.05）。結論rhGH對化療大鼠的造血功能有一定的保護作用。

【關鍵詞】重組人生長激素；化療；外周血

effectofrecombinanthumangrowthhormoneonperipheralbloodinintraperitonealchemotherapyrats

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectofrecombinanthumangrowthhormone(rhGH)onperipheralbloodinchemotherapyrats.MethodsIntheexperimentratswererandomizedintonormalgroup，controlgroup，rhGHgroup，chemotherapygroupandchemotherapyplusrhGHgroup.Onday7，14，21，28afteradministration，peripheralbloodwasanalyzedbyautomaticbloodcellcounter.ResultsDay7afteradministration，reticulocytecounthadobviouslyincreasedinrhGHgroup(P＜0.05)，whilethewhitebloodcell(WBC)count，hemoglobinandreticulocytecountwasdecreaseddistinctly(P＜0.05)inchemotherapygroupandchemotherapy+rhGHgroup，however，thedecreaseddegreeinchemotherapy+rhGHgroupwaslessthanthatinchemotherapygroup(P＜0.05).Day14，thecountsofredbloodcell(RBC)andhemoglobinweredroppeddistinctlyinchemotherapygroupandchemotherapy+rhGHgroup(P＜0.05)，butthedecreaseddegreeinchemotherapygroupwasmorethanthatinchemotherapy+rhGHgroup(P＜0.05).Reticulocytecountofchemotherapy+rhGHgroupwashigherthanothers(P＜0.05).TherewasnostatisticalsignificanceinWBCcount(P＞0.05).Day21，RBCandhemoglobincountinchemotherapygroupwaslessthancontrolgroupandrhGHgroup(P＜0.05)，andinchemotherapy+rhGHgroupthecountsofRBCwaslowerthanrhGHgroup(P＜0.05)，whilereticulocytecountwashigherthanothersstill(P＜0.05).ConclusionrhGHhasaprotectiveeffectonmyeloidhematopoieticfunctioninintraperitonealchemotherapyrats.

【Keywords】recombinanthumangrowthhormone；chemotherapy；peripheralblood

化療是腫瘤的一個重要方法，特別在中晚期惡性腫瘤治療中的地位更不可低估。但絕大多數化療藥物在抑制瘤細胞生長或殺滅瘤細胞的同時，對正常組織、器官不可避免地產生損害或毒性作用，

尤其是對骨髓造血細胞和胃腸黏膜上皮細胞，常成為增加劑量、提高療效的主要障礙。同時，腫瘤病人的代謝存在異常，表現為葡萄糖生成和利用異常，脂肪和蛋白分解均增加，瘦肉組織群大量丟失，營養不良、消瘦等癌性惡病質。重組人生長激素（rhGH）具有促進蛋白質合成、維持正氮平衡、調節免疫功能、促進切口愈合、減少術后并發癥等特點［1］。作為一種正性生長因子的生長激素，能促進正常細胞的增殖分裂，但能否促進化療所導致的骨髓抑制的造血細胞的增生，本通過腹腔化療大鼠模型，探討重組rhGH對正常大鼠骨髓或化療大鼠骨髓造血功能的影響。

1材料與方法

1.1材料健康成年SD大鼠136只，體重（200±50）g，標準鼠食喂養，自由飲水。實驗動物隨機分為5組，正常對照（空白對照）組8只；溶劑對照（NS）組32只；rhGH組32只；化療組32只和化療+rhGH組32只。主要試劑：重組（rhGH，Saizen，瑞士Sernono公司），卡鉑（CBP，齊魯制藥廠），氟尿嘧啶（5-FU，上海旭東海普藥業有限公司）。

1.2給藥方法溶劑對照組：皮下和腹腔分別注射等體積溶劑（生理鹽水），每日1次，共6天；rhGH組：皮下注射rhGH1IU/（kg·d），共6天；化療組：腹腔注射，第1天給予CBP70mg/（kg·d），第2、3天每日腹腔注射5-FU，50mg/kg。rhGH+化療組按上述方法給藥。分別于給藥后第7天、14天、21天、28天處死大鼠，每組每次8只，取股血管血約0.5ml，用自動分析儀檢測WBC、RBC、Hb和網織紅細胞計數（RET）。

1.3統計學方法所得數據采用SPSS10.0和PEMS2.0統計軟件包進行方差分析、t檢驗和q檢驗，檢驗標準α=0.05。

2結果

見表1，由表1可見：給藥后第7天，rhGH治療組網織紅細胞絕對數較各組明顯增加（P＜0.05）；化療組和化療+rhGH組分別與其他各組比較，WBC數和網織紅細胞數明顯降低（P<0.01，P<0.05），但化療+rhGH組WBC數和網織紅細胞數減少程度較化療組低（P<0.05）。給藥后第14天，化療+rhGH組網織紅細胞絕對數較其他各組明顯增加（P<0.05），化療組和化療+rhGH組RBC數和Hb較其他各組明顯減少（P<0.05），但化療+rhGH組較化療組下降程度低（P<0.05）；WBC數各組間比較差異無顯著性（P>0.05）。給藥后第21天，化療組RBC、Hb計數低于對照組（P<0.05）；化療+rhGH組WBC、RBC、Hb計數與對照組比較，差異無顯著性（P>0.05），而RET高于其他各組（P<0.05）。給藥后第28天，除化療+rhGH組網織紅細胞絕對數高于其他各組外（P<0.05），余各項指標各組間比較差異無顯著性（P>0.05）。

表1外周血WBC、RBC、Hb和RET的變化（x±s）

注：與空白組和NS組比較，*P＜0.05；與rhGH組比較，#P＜0.05；與化療組比較，△P＜0.05

3討論

大多數化療藥物選擇性不高，在體內廣泛分布，這是化療藥毒副作用較嚴重的原因。一般來說，化療藥在迅速增殖的組織中含量較高，損傷也較明顯。因此骨髓造血細胞對化療較敏感，常常是導致化療終止的原因，所以保護造血功能一直是化療防護的重點。

3.1化療對骨髓的［2，3］骨髓是貯存造血干細胞的器官，骨髓抑制是腫瘤化療十分常見的毒性反應，約90%以上的化療可以出現此反應。大多數化療藥物僅對增殖活躍的細胞產生較強的抑制作用，但某些藥物無論對靜止的還是增殖的造血干細胞都具有直接抑制作用。骨髓抑制的臨床表現主要是化療藥物對特定干細胞動力學的影響，它對骨髓中特定的干細胞的損傷將減少周圍血液中成熟的、有功能的血細胞數，其減少程度與外周血液中血細胞的生存期有關：紅細胞的半衰期是120天，血小板5～7天，粒細胞6～8h，因此化療對粒細胞的影響最大，往往是被迫減量或停藥的最常見原因。5-氟尿嘧啶（5-FU）是胃腸道腫瘤術后常用化療藥物之一，它是一種脫氧胸苷酸合成酶抑制劑。5-FU在體內代謝后主要產生兩種活性物質，分別干擾RNA功能及抑制胸苷酸合成酶而阻止DNA合成［4］。5-FU不僅是作用于S期的周期性特異藥物，且對增殖細胞均有一定影響，因而其藥物毒性較大，骨髓抑制主要表現為白細胞減少，大多在用藥后10～14天明顯減少，一般停藥后2～3周即可恢復。卡鉑（CBP）是第二代鉑類化合物，是細胞周期非特異性藥物。它主要作用于DNA的鳥嘌呤的N1和O6原子上，引起DNA鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成而產生細胞毒作用。其毒性作用較第一代鉑類低。其骨髓抑制表現為血小板、血紅蛋白、白細胞的減少，一般發生在用藥后的14～21天，停藥后3～4周恢復。在本中可明顯觀察到：化療組和化療+rhGH組分別與空白組、rhGH組比較，在給藥后的第7天外周血液中的白細胞（WBC）數明顯降低（P<0.01），網織紅細胞數也顯著下降（P<0.05）；在給藥后的第14天外周血中紅細胞數（RBC）和血紅蛋白減少（P<0.05）。外周血細胞和網織紅細胞計數提示：腹腔注射化療可明顯抑制大鼠骨髓的正常造血功能。

3.2生長激素對骨髓造血功能的影響rhGH作為代謝調理素具有明顯的促進蛋白合成、糾正負氮平衡、改善營養狀況、提高機體的細胞免疫和體液免疫功能。報道腫瘤患者術后短期rhGH不會促進腫瘤細胞的增殖和增加腫瘤復發的危險性［5～8］，我們的研究結果亦提示短期使用rhGH不會促進胃、直腸癌的生長，與化療藥物同時應用有更好的安全性［9，10］。胃腸道腫瘤患者術后使用rhGH進行代謝調理的同時，能否對術后早期腹腔灌注化療導致的骨髓抑制有保護作用，我們的實驗結果顯示：rhGH組在用藥后的第7天其網織紅細胞絕對數較其他各組明顯增加（P<0.05）；而化療+rhGH組與化療組相比，雖然都出現了骨髓抑制，但抑制程度較化療組明顯減輕。用藥后第1周，化療+rhGH組WBC數減少程度低于化療組（P<0.05），網織紅細胞絕對數明顯高于化療組。用藥后第14天，RBC計數化療+rhGH組高于化療組（P<0.05）；而Hb化療+rhGH組較化療組下降的程度低，但無統計學意義；網織紅細胞絕對數，化療+rhGH組較其他各組明顯增多（P<0.05）。用藥后第21天，化療+rhGH組外周血網織紅細胞絕對數高于各組（P<0.05），其他指標與NS組和GH組比較差異無顯著性（P>0.05）；化療組RBC、Hb低于NS組和rhGH組。用藥后第28天，化療+rhGH組網織紅細胞絕對數仍高于各組（P<0.05）。研究提示：rhGH對化療造成的骨髓抑制有一定的保護作用，在體內能促進造血細胞的增生。

rhGH促進造血的機制仍不清楚。認為可能有以下幾方面的原因：（1）rhGH可能直接刺激骨髓造血干細胞增殖。Golde和Merchav的實驗研究發現rhGH在體外可促進紅系細胞和粒系細胞成熟［11，12］。（2）rhGH可能通過提高骨髓細胞對促生長因子的敏感性或rhGH與特有的生長激素受體結合產生的活性作用［13］。（3）rhGH本身可通過組織細胞的生長激素受體直接起作用，但絕大部分作用是通過胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）介導［14］，IGF-1在體內同樣也可促進造血［15］。因此，rhGH可能通過誘導IGF-1的釋放來促進骨髓細胞的增殖。（4）rhGH有明顯的促進蛋白合成、糾正負氮平衡、改善營養狀況、提高機體的細胞免疫和體液免疫功能，保存了宿主身體成分，從而提高了宿主對化療的耐受性，部分中和了化療的毒副作用［16，17］。

綜上所述，合理應用rhGH可改善化療宿主代謝狀況，提高宿主對化療的耐受性，同時能減輕化療對骨髓的毒副作用。

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