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正壽王為中藥復方制劑,為觀察其系列產品對嗎啡依賴動物模型戒斷癥狀的影響,我們建立小鼠、大鼠及犬3種嗎啡動物依賴模型,并將每種動物分成不同的治療組,通過7種指標觀察,現將結果報告如下。摘要目的：通過動物實驗，觀察正壽王1號及2號對嗎啡依賴動物模型戒斷癥狀的影響。方法：皮下注射嗎啡，建立小鼠、大鼠及犬的依賴模型，每種動物分成正常對照組、嗎啡依賴模型組、生理鹽水模擬治療組及藥物治療組，觀察正壽王對7種指標的影響。結果：正壽王主要作用為：明顯減少嗎啡依賴小鼠的跳躍鼠次（1號：P〈0.01，2號：P〈0.001）及其它戒斷癥狀;減少大鼠搖頭次數（P〈0.01）和攻擊行為（P〈0.01）,對大鼠及犬體重影響不明顯;此外能明顯改善犬的戒斷癥狀。結論：正壽王具有控制嗎啡戒斷癥狀的效能。

關鍵詞正壽王；嗎啡依賴；戒斷癥狀；催促戒斷

1材料和方法

1.1動物

昆明種健康♂小鼠18－22g,平均體重為19g±s1.7g；Wistar♂大鼠，120－190g,平均體重為161g±s17.6g。兩種動物皆由本校實驗動物中心提供。

犬,本校實驗動物中心購買的雜種犬,健康,♀♂不限,體重4－8kg,平均體重為5.90kg±s1.76kg。

1.2藥品

正壽王（1、2號）為中藥復方制劑,由中國醫科大學公共衛生學院毒理教研室萬伯健教授提供。1號為白色細粉末,無特殊氣味,不吸濕；2號為瓶裝液體（濃度為20％）,外觀為褐色、輕度透明液體，靜置有黃褐色沉積粉狀物,用前充分振蕩混懸,4℃冰箱保存。

鹽酸嗎啡注射液,每支含嗎啡10mg·ml－1,沈陽第一制藥廠出品,批號94－11－03。

納洛酮（naloxonehydrochlodide）,白色粉末,美國Sigma廠出品,批號51481－60－8。

阿拉伯膠（pulvisgummiarabicim）,華美醫藥公司出品,批號53008。

以上各藥物的配制：正壽王1號以阿拉伯膠配成含10％藥物的膠漿液使用。其余藥品皆以蒸餾水稀釋至適當濃度備用。

1.3建立嗎啡依賴模型

基本按文獻[1－4]方法,但結合動物的實際耐受及死亡情況,大鼠和犬的首次劑量及以后每日的遞增劑量明顯較文獻低。

1.3.1小鼠皮下注射(sc)嗎啡,每天兩次,d1每次40mg·kg－1。隨后逐日每次增加2mg·kg－1,至d7劑量達每次52mg·kg－1。d8sc該量1次,共用藥15次。/

1.3.2大鼠首次劑量大鼠嗎啡8mg·kg－1(sc),每日2次。后每日每次遞增4mg·kg－1至d14劑量達每次60mg·kg－1。

1.3.3犬嗎啡首次劑量5mg·kg－1(sc),每日2次。后每日每次遞增2mg·kg－1,至d10劑量為每次23mg·kg－1。該量不再增加維持至d14。中途嗎啡犬死亡1只。

1.4實驗觀察指標

1.4.1小鼠小鼠跳躍試驗：參考文獻[1,5]方法進行,小鼠形成嗎啡依賴后（小鼠于sc嗎啡10－20min出現豎尾,可持續2－4h，隨依賴形成,豎尾現象更明顯）,用納洛酮（5mg·kg－1,sc）催促后立即將小鼠置于高35cm，直徑為30cm圓臺上,觀察記錄40min內由臺上跳下的鼠次數,各組間進行比較。

小鼠其它癥狀情況：觀察小鼠的活動及聚堆,以及大、小便和唾液分泌情況。

1.4.2大鼠大鼠搖頭試驗：參考文獻[1,6，7]方法進行。大鼠注射嗎啡后期的用藥間隔期（用藥后5－6h）可見搖頭現象,持續數秒時間,記錄每30min搖頭鼠次。

大鼠攻擊試驗：參考文獻[1]方法進行,致依賴后（末次用嗎啡）3d可觀察到自發或誘發大鼠對陣、咬叫、互斗情況。本實驗以ip有刺激性作用的藥液（1％醋酸）引起大鼠扭體而誘發對陣及攻擊現象。

大鼠體重減少試驗：實驗全程及末次用藥后定期定時觀察各組大鼠體重變化。

1.4.3犬參考文獻所載猴的實驗方法[1]觀察犬依賴后各種戒斷癥狀,如：散瞳、流涎、惡心、興奮不安、肌肉震顫、呼吸困難以及體重變化等情況。

1.5分組設計

1.5.1小鼠及大鼠各分為4組：第1組為正常對照組,按第2組的用藥方案,以生理鹽水代替嗎啡。第2組為嗎啡依賴模型組,與第1組對照觀察依賴癥狀指標。第3組為生理鹽水模擬治療組,用生理鹽水對第2組進行模擬治療（在小鼠豎尾實驗以納洛酮代替鹽水）。第4組為藥物治療組,以正壽王1、2號對第2組動物進行藥物治療,以觀察對戒斷癥狀的影響。

1.5.2犬分兩組,第1組正常對照,第2組嗎啡依賴及藥物治療,第2組采用前后對照法觀察藥物對嗎啡依賴戒斷癥狀的影響。

1.6用藥方案設計

給藥途徑：正壽王1號為混懸粉末,采取灌胃（ig）方式給藥；但在跳躍實驗中,因納洛酮發揮療效時間有限,為了不錯過引發戒斷癥狀的時機,我們對正壽王1號采取ip方式給藥。/

正壽王2號為液體,為更快發揮藥效采用ip方式給藥。但在觀察扭體實驗中,由于刺激液用ip方式,為避免與正壽王互相影響,后者采用ig方式給藥。

1.7統計方法：χ2檢驗。

2結果

2.1小鼠實驗

2.1.1小鼠跳躍試驗用納洛酮前各鼠無跳躍現象,故不設第2組。第3組與第4組互為對照,第3組ip等容生理鹽水作為催促后跳下鼠次的標準,第4組ip正壽王。結果正壽王有明顯的抗跳躍效果,見表1。

2.1.2小鼠其它戒斷癥狀第1組安靜、活動少、聚堆、大小便不多、無唾液分泌增多（仰頭吞咽動作）現象。而催促后的第3組則除了向臺下跳躍外,尚有不安、跑動、不聚堆、大小便增多、唾液分泌增多現象。給正壽王（無論1、2號及高、低劑量）后能明顯減輕以上戒斷癥狀。

2.2大鼠實驗

2.2.1大鼠搖頭試驗本實驗只在第3組與第4組之間進行對比實驗。正壽王用藥的影響進行前后對照,故不另設第2組,見表2。

第1組也有搖頭現象,但在用藥前第3、4組比第1組搖頭次數明顯多,而第3、4組間無顯著性差異。用藥后,正壽王1、2號都有明顯的抗搖頭效果（P〈0.01）。形成嗎啡依賴模型,2只sc等容生理鹽水作為對照。嗎啡給藥中途1只犬死亡。另3只連用嗎啡14d后停藥72h觀察戒斷癥狀。

與鹽水對照犬相比,嗎啡依賴犬有以下各種癥狀：最明顯的是流涎,呈長絲狀外流；行為方面的改變主要是不安、躁動、呻吟、易激惹,以木棒觸碰則咬木棒；犬的進食量明顯減少,犬的情感淡漠；此外還有散瞳、嘔吐樣動作及不明顯的肌束震顫。

停用嗎啡3d后開始應用正壽王,第1只犬ip正壽王2號,午前0.4g·kg－1，午后又ip1.2g·kg－1；第2只犬午前ip正壽王2號2.5g·kg－1,午后ig正壽王1號0.75g·kg－1;第3只犬午前ip正壽王2號1.2g·kg－1,午后ig正壽王1號0.5g·kg－1;第3只犬翌日午前ip正壽王2號1.2g·kg－1,午后ig正壽王1號0.6g·kg－1。各犬各次用藥后戒斷癥狀都有所改善,主要表現為流涎減少,安靜馴服,不易激怒,用木棒碰觸無反應,肌束震顫消失等。而對散瞳影響不大。

用正壽王的嗎啡組犬體重增長較鹽水組明顯緩慢，有的犬體重甚至急劇下降。正壽王2號高劑量（2.5g·kg－1）給犬ip后數分鐘內發生一次嘔吐,其余各犬各次用藥后無特殊反應。

3討論

3.1連續使用嗎啡后小鼠出現豎尾現象；大鼠則出現攻擊行為、體重減輕；狗則出現流涎、行為改變、散瞳、嘔吐及肌束震顫等,以上都說明嗎啡依賴的模型制作成功。

3.2單純嗎啡組以納洛酮催促誘發的小鼠跳下率與文獻無差別；另外,大鼠用刺激液后引起大鼠的對陣及攻擊現象等都說明催促誘發成功。/

3.3跳躍實驗表明正壽王小劑量即可獲得較好的效果,增加劑量作用無變化。正壽王2號有非常顯著的抗跳躍作用（P〈0.001）；正壽王1號也有此作用,但效果不如正壽王2號（P〈0.01）。

3.4在大鼠攻擊實驗中,生理鹽水組無攻擊現象；嗎啡依賴的第3組有明顯攻擊現象,此現象不因ig生理鹽水而消失,但不論正壽王1、2號及高、低劑量皆有明顯的抗攻擊行為效果。因為各指標難以準確量化,未進行統計分析處理。

3.5整個大鼠依賴形成過程中動物體重變化表明嗎啡組與生理鹽水組相比,體重增長緩慢；第4組因反復使用正壽王,故體重較第3組低。這是因為無論ip或ig正壽王,都會影響大鼠的食欲,減少進食,故體重下降。

3.6正壽王的作用機制

許多中樞神經抑制藥都能控制諸如小鼠跳躍現象[1]等。正壽王除具有控制小鼠的跳躍作用、大鼠的攻擊行為外,還能產生類似地西泮的作用,所以我們認為正壽王具有中樞抑制作用,屬于非特異的控制嗎啡戒斷癥狀的藥物,亦即是對癥治療藥。

3.7在小鼠、大鼠及犬3種動物上實驗觀察了正壽王對7種指標（小鼠2種：跳躍、綜合；大鼠3種：搖頭、攻擊、體重減少；犬2種：綜合、體重減少）的影響,說明正壽王兩制劑對小鼠跳躍及綜合指標有明顯對抗效果；對大鼠的搖頭和攻擊有明顯抑制效果；對犬的綜合戒斷癥狀有較好的控制作用。這說明正壽王主要作用是：控制不安、躁動和過度興奮癥狀（小鼠跳躍,大鼠攻擊）；改善植物神經功能紊亂（綜合指標中唾液分泌及大小便情況）；改善失常行為（攻擊、躁狂、亂跑及犬的情感等）；減輕大鼠搖頭等癥。

參考文獻：

1徐叔云,卞如濂,陳修,主編.藥理實驗方法學.第2版.北京:人民衛生出版社,1991.218－220;707－711

2中華人民共和國衛生部藥政局.新藥（西藥）臨床前研究指導原則匯編（藥學藥理學毒理學）.北京:人民衛生出版社,

1993.219－221

3中華人民共和國衛生部.新藥申批辦法.北京:人民衛生出版社，1985.102－112

4蔡志基,李密,王駿,等.氨酚待因片的藥效學研究.中國臨床藥理學雜志,1986,2:210－216

5WayEL,LonHH,ShenFH.Simultaneousquantitativeassessmentofmorphinetoleranceandphysical

dependence.JPharmacolExpTher,1969,167:1－8

6LalH,ed.Neuropsychopharmacology.Oxford:Pergamonpress,1978.289－298

7EhrenpreisS,ed.Methodsinnarcoticsresearch.NewYork:MarcelDekker,1975.156－164

EFFECTSOFZHENGSHOUWANGONTHEWITHDRAWALSYMPTOMS

OFMORPHINEDEPENDENTANIMALS

LIUQiang1,HEMeisheng1,ZHANLifen1,ZHANGYuzhi1,FENGYu2,ZHAOYingqing3

1（DepartmentofPharmacology,CollegeofBasicMedicalSciences,ChinaMedicalUniversity,Shenyang,

110001）2（DepartmentofNeurology,theFirstClinicalCollege,ChinaMedicalUniversity,

Shenyang,110001）

3（DigestiveMedicine,theFifthHospital,Shenyang,110001）

ABSTRACTObjective:ToobservetheeffectsofChinesemedicineZhengshouwangonwithdrawal

symptomsofmorphinedependentanimals.Methods:Animalmodelsofmorphinedependenceinmice,rats

anddogsweresetupbysubcutaneousinjectingmorphine.Theanimalsweredividedintofourgroups:

thenormalgroup,themorphinedependentgroup,normalsaline(NS)treatmentgroup,andtreatment

groupwithZhengshouwang.Results:Zhengshouwanghadasignificanteffectonalleviatingmorphine

withdrawalsymptoms,suchasuneasiness,over－excitement,couldimprovethefunctionofautonomic

nerves,correcttheabnormalitiesofdeedandfeeling,andrestorethebalancefunctionofthe

extrapyramidalsystem.Conclusion:Zhengshouwangmightbeaneffectiveandnon－specialdrugsforthetreatmentofmorphinewithdrawalsymptoms.

KEYWORDSZhengshouwang;morphinedependence;withdrawalsymptom;precipitation

1（中國醫科大學基礎醫學院藥理教研室,沈陽,110001）

2（中國醫科大學第一臨床醫學院神經內科,沈陽,110001）

3（沈陽市第五人民醫院消化內科,沈陽,110023）

2.2.2大鼠攻擊試驗本實驗嗎啡依賴后未見大鼠有自發攻擊行為,故設計了ip刺激液誘發攻擊行為。第2、3組的大鼠每只每次ip0.6ml后,皆出現明顯的扭體甚至翻滾現象。第1組無攻擊現象；第3組有嚴重的攻擊現象,有的大鼠嘴部咬破出血，ig等容鹽水后,攻擊行為仍然存在。第4組分4批（每日1批）觀察正壽王1、2號高、低劑量對抗攻擊效果。給正壽王前先ip刺激液,觀察15min內大鼠反應,作為用藥前對照，ig正壽王40min后再觀察15min內各指標變化情況。第3組用藥前相當于第2組,故不另設第2組,見表3。

2.2.3大鼠體重減少試驗從表4可見第2組及第4組與第1組相比體重增長緩慢。

為觀察大鼠停用嗎啡后的體重變化情況,于d24開始,嗎啡組又連續sc嗎啡3d（每次60mg·kg－1，每日2次),大鼠各種情況好轉,體重上升(但有5只大鼠在復用嗎啡過程中死亡),停用嗎啡后體重急劇下降,24h后下降基本停止,個別鼠體重略有上升；第4組是應用正壽王組,體重變化情況與第2組無顯著性差異,見表5。

2.3犬實驗

6只犬,其中4只按計劃方案