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細胞通過MOMP從線粒體膜間隙向胞漿中釋放數種具有潛在致死性的蛋白質，這些蛋白質包括細胞色素C，SMAC/DIABLO、AIF、EndoG和OMI/HTRA2。其中細胞色素C最為重要，它能介導caspase-9的激活。Caspase-9作為一個caspase起始因子，裂解并激活caspase效應器，繼而裂解細胞死亡底物。外源性凋亡途徑常被稱作死亡受體途徑。該途徑需要來自TNF受體超家族的配體激活。TNF死亡受體超家族成員(Fas/CD95，DR5/TRAILreceptor2)在受放射線照射后上調，并通過線粒體依賴和線粒體不依賴途徑活化caspases[7]。最終被活化的caspase-8/10導致效應器caspase-3，6，7的裂解和活化，繼而裂解細胞死亡底物[8]。一些細胞的caspase-8/10活化初始水平比較低，在這些細胞中會啟動一個擴增環路[7]，放大內源性凋亡信號。

輻射誘導細胞自噬

細胞自噬是指細胞內受損、變性或衰老的蛋白質和細胞器被運輸到溶酶體，溶酶體對其消化降解，以細胞質內自噬體的出現為標志的細胞自我消化過程，以雙層膜結構包裹部分胞質和細胞器的自噬體為判斷指標。自從發現射線可誘導腫瘤細胞自噬，對“放射線誘導的自噬是促進細胞生存還是導致細胞死亡”就存在爭議[9-11]。有的研究認[9-10]為：放射線誘導腫瘤細胞自噬是腫瘤細胞對惡劣環境的一種適應反應，可以促使腫瘤生存生長。相反的，另外的報道[12-15]顯示：放射線誘導的自噬可促進具有放射耐受性的腫瘤細胞死亡。目前，對放射線誘導自噬的上游分子機制還不是十分清楚[16]。放射線導致的DNA損傷是引起自噬的根本原因。最近的研究顯示p53和PARP-1(DNA損傷激活的一個DNA修復酶)在自噬的初始階段起重要作用。抑制mTOR(一種自噬抑制子)活性和調控mTOR下游靶點的蛋白質在自噬的誘發過程中都起作用[17-18]。調控自噬的還有其他若干個關鍵蛋白：PI3K/PKB/AKT/mTOR信號通路促進蛋白質合成，對自噬起負調控。胰島素/IGF-1和胰島素受體結合可以激活PI3K，激活的PI3K將細胞膜上的Ptdlns(1，5)P2轉化成輸出Ptdlns(3，1，5)P3，激活PKB/AKT，激活的PKB/AKT通過抑制TSC1/TSC2復合體(mTOR活化蛋白Rheb抑制劑)進一步激活mTOR[16,19-20]。自噬可在其通路上的多個節點處被操控。該過程可被氯喹(可減少自噬體清除的溶酶體酶抑制劑)、巴伐洛霉素A(溶酶體質子泵抑制劑，可降低溶酶體酸化和自噬體清除)、3-MA(PI3K抑制劑)和小干擾素RNA阻斷[21]。相反的，自噬可以被AKT抑制劑和雷帕霉素(mTOR的抑制劑)激活[12]。近年關于自噬的研究成為腫瘤治療研究的熱點。

輻射誘導有絲分裂死亡

有絲分裂死亡是指細胞在畸形有絲分裂的過程中死亡或者由于發生畸形有絲分裂而導致的子代細胞死亡，是由細胞不成熟的或者異常地進入有絲分裂期所導致的。多種DNA損傷因子均可誘導有絲分裂死亡，其中包括放放射線照射。在一些研究放射治療或放射聯合免疫治療腫瘤的實驗中，?？梢杂^察到有絲分裂死亡[22-23]。大多數非造血系腫瘤細胞在受到離子放射線照射后會執行有絲分裂死亡。目前認為，有絲分裂死亡是實體性腫瘤受到放射后主要細胞死亡機制。目前已提出兩種誘發有絲分裂死亡的機制。第一種：DNA損傷和細胞周期檢查點缺陷：①在p53受損的細胞中，G2/M檢查點功能受抑制，細胞以未成熟的狀態(攜帶不能修復的DNA損傷)進入有絲分裂；②P53對DNA修復也非常重要，p53受損的細胞中不能完成DNA修復。上述兩點共同作用最終導致有絲分裂死亡。第二種關于誘導有絲分裂死亡的理論是：中心體過度擴增[24-25]。在正常的有絲分裂過程中，中心體是主要的微管組織中心，形成雙極的有絲分裂紡錐體[26]。中心體對有絲分裂過程中產生的紡錘體極數起關鍵作用，并且對子代細胞中準確的染色體分離也很重要。過度擴增的中心體可能會導致多極有絲分裂紡錘體，導致染色體分離異常，產生含多核或雙核的巨大細胞[27-28]已有數個研究證實放射線誘導的有絲分裂死亡和中心體的異常復制有關[25,27]。有報道，中心體的過度擴增是DNA損傷以及DNA修復功能低下的結果[25]。新復制出的中心體不能馬上再復制，需要時間去重新獲得復制的能力。CDK2-cyclinA/E復合物的活性對啟動中心體擴增起關鍵作用。該復合物的活性受p53調控[29]。故而在p53功能缺乏的細胞中常能觀察到中心體過度擴增。中心體過度擴增可能是放射線誘導染色體突變的關鍵事件。

輻射誘導細胞衰老

細胞衰老是指一種永久的細胞周期停滯狀態。大量研究顯示，腫瘤細胞在應激時會發生細胞衰老[1-2,30]。正常細胞隨著端粒損耗會發生衰老。低劑量放射線照射會誘導出DNA損傷應答(DNAdamageresponse，DDR)。DDR感知到DNA損傷并傳遞一個信號放大級聯反應，繼而激活一個短暫的細胞周期阻滯。在這個阻滯過程中，DNA損傷得到修復。不容易得到修復的DNA損傷和/或者更嚴重的DNA損傷將誘導細胞死亡，或者激活一個永久性的、慢性的DDR信號和細胞衰老[31]。這種由損傷誘導出的衰老被稱作加速衰老，不依靠端粒磨損。衰老細胞的基因表達發生廣泛的改變。腫瘤細胞接受放療后，p53能促進誘導出衰老；而p53信號受損時，放射線誘導的衰老可能中斷[2]。然而，有研究發現在缺乏p53或p21或p16的情況下加速衰老仍然能夠發生。此現象提示：也許有其他基因也參與調控這一過程。我們可以大致得到一個結論：衰老可能是導致放療誘導的生長阻滯的機制。

腫瘤微環境對射線殺傷腫瘤細胞效率影響

射線殺傷腫瘤細胞的效率還受到腫瘤組織微環境的影響。腫瘤組織微環境特點主要包括缺氧、低血糖和酸中毒。缺氧在腫瘤中很常見。缺氧的腫瘤細胞會產生放射耐受性，并且缺氧會導致腫瘤進展為侵襲性更高的表現型。細胞對放療的敏感性取決于組織中氧的存在(氧固定假說)[32]。氧分壓低于3mmHg時，細胞會顯示出顯著的射線耐受。葡萄糖分布和氧分布的模式類似，急、慢性低血糖常伴隨急、慢性缺氧共同發生。作為對不利的缺氧環境的適應，腫瘤能夠最大化的利用可獲得的葡萄糖，增加糖酵解以便產生更多的ATP(Warburg效應)。此外，腫瘤微環境還可能通過其他影響凋亡的過程(如增殖，修復，能量代謝和信號轉導)間接調控凋亡。體外研究常常只是單獨考慮腫瘤組織微環境情況，而在腫瘤患者體內，同時存在多種因素，需要探索這些因素聯合作用的效果，從而更加真實的評估腫瘤對放療的反應。

結語

隨著對射線誘導細胞死亡的分子機制的深入認識，有關通路上關鍵分子的抑制劑/激活劑成為值得研究的領域。p53介導的急性凋亡激活，在惡性腫瘤(尤其是造血細胞源性腫瘤)對放療的反應中起重要作用。此外，在惡性腫瘤治療過程中，放療誘導的細胞衰老也是由p53促進的。是由，p53在癌癥治療中擔當獨特的分子靶點，重新激活突變的p53可能增強放療療效[33]。受到放射線照射后不能激活凋亡或者開啟衰老的細胞仍有可能通過有絲分裂死亡完成細胞死亡。目前，治療策略是瞄準并抑制這個途徑中的基本分子。這些分子包括中心體和G2/M檢查點以及相關的調控因子和數種細胞周期激酶[28,34]，可望促進有絲分裂死亡和繼發的細胞死亡。由于腫瘤組織微環境特殊，為提高放療療效需克服微環境中缺氧、低血糖、酸中毒等不利因素的影響。目前對數種抑制劑(包括激光激酶[35-36]、PLK1[28,34]、生存素[37]和驅動蛋白家族成員(KIF11，KIFC1)[38-39])進行了臨床前和臨床研究。這些研究提示放療聯合基因分子治療的綜合治療策略已經取得了初步的勝利?？偠灾?，明確射線誘導細胞死亡的不同分子機制和它們對治療結果的協同效應，對提高放療療效有著巨大的潛力和實際意義。

作者：許薇薇綜述黃一飛審校單位：解放軍總醫院