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【摘要】目的探討抑郁對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛(USP)患者擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后氯吡格雷藥物反應(yīng)的影響。方法選取240例成功行PCI術(shù)的患者,分為抑郁組(117例)和非抑郁組(123例),PCI術(shù)前2h給予氯吡格雷600mg頓服,術(shù)后75mg/d維持。分別于術(shù)前1d內(nèi),術(shù)后1d、5d和1個(gè)月采血,以比濁法測(cè)定血小板凝集率(PAG),流式細(xì)胞儀測(cè)定血小板表面P選擇素(CD62P)水平;比較兩組患者隨訪12個(gè)月的重要心血管事件和非致死性卒中發(fā)生率。結(jié)果PCI術(shù)前抑郁組比非抑郁組有較高的血小板聚集率(q=6.7613,P<0.01)和P選擇素水平(q=5.9827,P<0.01),并且抑郁程度和血小板反應(yīng)性存在線性關(guān)系(r=0.513,P<0.05)。術(shù)后1d,5d兩組比較,血小板聚集率(q=7.9837,P<0.01;q=6.8931,P<0.01)和P選擇素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=11.8960,P<0.01;q=7.4420,P<0.01),并且氯吡格雷抵抗率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值為6.853,P=0.009;χ2值為8.455,P=0.004),術(shù)后1個(gè)月持續(xù)抑郁組仍有較高的氯吡格雷抵抗率(χ2值為4.861,P=0.027)。結(jié)論抑郁增強(qiáng)血小板凝集率和血小板活化程度,影響患者氯吡格雷藥物反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】不穩(wěn)定型心絞痛;經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;血小板聚集率;血小板P選擇素;抑郁

【Abstract】ObjectiveToevaluatethesignificanceofdepressionontheeffectofdepressionontheantiplateleteffectofclopidogrelinpatientswithUSPtreatedwithelectivePCI.MethodsThestudygroupconsistedof240patientswithUSPtreatedwithelectivePCIthatwasdividedintotwogroups:GroupA-117patientswithdepression,including81persistentlydepressedpatientsand36remittentdepressedpatients,groupB-123persistentlynondepressedpatients,andthecontrolgroupconsistedof20healthysubjects.AnADP-inducedlight-transmittanceaggregometry(ChronologCorp,USA)wasusedtomeasuretheantiplateleteffectofclopidogrel,andtheactivatedplateletsCD62Pwasstudiedbyflowcytometry.Allofthemweremeasuredatbaselineandat1day,5dayand1monthafterPCIrespectively.ResultsPreproceduralplateletaggregationandCD62Pwerehigherinpatientswithdepressionthanthoseinpatientswithoutdepression.Post-procedurallevelsatday1and5dayshowedamoredecreaseinpatientswithoutdepressionthanindepressionpatientscomparedwithpreprocedurallevels.ThePatientswithdepressionshowedmoreclopidogrelresistancethanpatientswithoutdepressionat1dayand5dayafterPCI.Furthermore,clopidogrelresistancewasstillfoundsignificantlyhigherinpersistentlydepressedpatientsat1monthafterPCI.ConclusionPatientswithUSPsufferingfromdepressionshowenhancedintravascularplateletactivation,increasedclopidogrelresistance.

【Keywords】

UnstableAnginaPectoris;PercutaneousCoronaryIntervention;PAG;CD62P;Depression

氯吡格雷和阿司匹林的雙連抗血小板治療是介入術(shù)后的基礎(chǔ)用藥。雖然氯吡格雷被證明在減少血栓事件方面有效,但臨床仍有1%~2%的急性或亞急性血栓事件發(fā)生,其發(fā)生與氯吡格雷治療的低反應(yīng)性或氯吡格雷抵抗相關(guān)。急性冠脈綜合征患者容易合并抑郁,并增強(qiáng)血小板活化和炎癥反應(yīng)[1],而血小板活化程度與氯吡格雷抵抗相關(guān)[2]。我們通過測(cè)定血小板凝集率和血小板表面CD62P來作為研究氯吡格雷藥物反應(yīng)性和血小板活性的標(biāo)志物,評(píng)估抑郁對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者擇期PCI術(shù)后氯吡格雷藥物治療反應(yīng)性的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2007年8月至2008年9月在本市兩家三甲醫(yī)院(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,第二附屬醫(yī)院)住院患者,簽訂知情同意書。不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照內(nèi)科學(xué),排除嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重肝病、腎病、嚴(yán)重感染、外周血管病變、血液系統(tǒng)疾病及各種惡性腫瘤患者,并且排除變異型心絞痛、急性心梗(48h內(nèi))、近期腦卒中事件(3個(gè)月內(nèi)),以及30d內(nèi)進(jìn)行的抗凝或抗血小板治療(阿司匹林除外)。

1.2抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)BECK抑郁自評(píng)問卷第二版(BDI-II)作為心理行為評(píng)測(cè)方法。術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月BDI評(píng)分0~4分入非抑郁組,術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月BDI評(píng)分高于10分患者入持續(xù)抑郁組,術(shù)后1個(gè)月BDI評(píng)分0~4分患者入一過性抑郁組,術(shù)前BDI評(píng)分0~4分,而術(shù)后1個(gè)月BDI評(píng)分高于10分患者為術(shù)后抑郁,給予排除。BDI總分≥10為輕度,中度抑郁,≥30為重度抑郁。最后由精神科專業(yè)醫(yī)師依據(jù)《中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)》,進(jìn)行確診及分度。

入選282名患者,排除及失訪42名(應(yīng)答率85.1%),240名患者最終完成隨訪:持續(xù)抑郁組為81例,一過性抑郁組36例;非抑郁組123例。建立實(shí)驗(yàn)組(抑郁組117例)和對(duì)照組(非抑郁組123例),兩組在基本情況方面構(gòu)成匹配。正常對(duì)照組20例,男12例,女8例,為健康自愿者。

1.3試驗(yàn)方法分別于術(shù)前1d內(nèi),術(shù)后1d,5d和術(shù)后1個(gè)月,用8號(hào)針管從肘淺靜脈抽取6ml靜脈血,混有組織液的前2ml棄去不用。將2ml靜脈血注入枸櫞酸鈉抗凝(1∶9)的真空采血管混勻,混勻時(shí)手法輕柔,以減少人工血小板激活。正常對(duì)照組于入院后第2天抽取清晨空腹血檢測(cè)血小板聚集率和P選擇素。

1.4實(shí)驗(yàn)步驟儀器為美國(guó)庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的CoulterEpicsXL流式細(xì)胞儀。試劑①CD62PPE(藻紅蛋白標(biāo)記的抗P-選擇素的McAb),CD61Per-CP(葉綠素標(biāo)記的血小板糖蛋白Ⅲ的McAb)和MouseIgGPE(藻紅蛋白標(biāo)記的鼠IgG)均購(gòu)自美國(guó)BD公司;②固定液,1%多聚甲醛(PFA),購(gòu)自美國(guó)Sigma-Aldrich公司;③0.2mmol/L的ADP,購(gòu)自美國(guó)Biopool公司;④38g/L枸櫞酸鈉抗凝劑。

1.4.1血小板聚集率的檢測(cè)取血2ml(1∶9枸櫞酸鈉抗凝),盡快(從抽取血樣至樣本檢測(cè)不超過1h)送本院中心試驗(yàn)室,以800r/min低速離心10min,取上層富含血小板血漿(PRP)10μl,加入10μlADP混勻,再以3000r/min離心10min,取去血小板血漿(PPP)作空白對(duì)照,置入血小板聚集率分析儀中,以比濁法分析,得每份標(biāo)本的血小板聚集率,結(jié)果用聚集百分率表示。

1.4.2P選擇素的檢測(cè):使用正常未受激活的血標(biāo)本平行做質(zhì)量控制。試管內(nèi)加入50mlADP,枸櫞酸鈉抗凝靜脈血450ml,輕輕搖勻,室溫孵育5min。每一標(biāo)本作2管(Falcon管),包括對(duì)照管和試驗(yàn)管:對(duì)照管加入小鼠IgGPE和CD61Per-CP,實(shí)驗(yàn)管加入CD62PPE和CD61Per-CP,上述對(duì)照及抗體各加入10μl,血標(biāo)本各加入5ml。室溫暗處孵育15~20min,立即加入2~8℃的1%多聚甲醛溶液1mL,充分混勻,置于2℃~8℃冰箱內(nèi)固定30min,24h內(nèi)上機(jī)檢測(cè)。根據(jù)前向角散射(FSC)與側(cè)向角散射(SSC)的散點(diǎn)圖,采用設(shè)門技術(shù)(gating)圈出欲分析的血小板群體,FSC和SSC均選擇Log方式,以CD61:Per-CP和SSC雙參數(shù)設(shè)門,檢測(cè)CD62P陽(yáng)性血小板的百分率,共檢測(cè)10000個(gè)血小板,將光散射及熒光數(shù)據(jù)存入硬盤,測(cè)試完后分析結(jié)果。加樣時(shí),謹(jǐn)防標(biāo)本殘留管壁,以免影響結(jié)果。

1.5氯吡格雷抵抗定義在5μmol/LADP誘導(dǎo)下,基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集率的差值≤10%,作為氯吡格雷抵抗定義[3]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以(x±s)表示,組間差異分析用單因素方差分析,組內(nèi)配對(duì)資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間差異采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。

2結(jié)果

2.1PCI術(shù)后,抑郁組的BDI評(píng)分術(shù)后有逐漸下降的趨勢(shì),患者的血小板反應(yīng)性亦逐漸降低,提示術(shù)后患者的抑郁程度得到改善,并可能影響到血小板反應(yīng)性。對(duì)BDI評(píng)分和血小板聚集率做兩變量相關(guān)分析,兩者存在線性關(guān)系(r=0.513,P<0.05)。持續(xù)抑郁組手術(shù)前后的評(píng)分及抑郁程度均較高,并且逐漸下降的趨勢(shì)不明顯。見表1。

表1

PCI前后各組BDI評(píng)分的比較(x±s)

組別術(shù)前術(shù)后1d術(shù)后5d術(shù)后1月

非抑郁組3.15±1.732.74±1.862.65±1.832.71±1.67

抑郁組23.50±12.3618.79±11.2715.18±12.1113.84±10.73

持續(xù)性抑郁組25.69±10.1719.44±10.6217.26±10.0316.26±8.31

一過性抑郁組17.31±5.1712.94±5.428.00±4.936.55±3.44

注:術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間各組評(píng)分比較,P<0.05;術(shù)后1d與術(shù)后5d,1月各組評(píng)分比較,P<0.05

2.2血小板聚集率的比較血小板聚集率基線值的各組比較,抑郁組有較高的血小板反應(yīng)性(F=20.54,q=7.2430,P<0.01;q=6.7613,P<0.01)。術(shù)后1d、5d,各組的血小板聚集率均明顯下降,提示增強(qiáng)的血小板抑制,與非抑郁組比較,抑郁組仍有較高的血小板反應(yīng)性(F=17.25,q=7.9837,P<0.01;F=19.26,q=6.8931,P<0.01)。術(shù)后1月,持續(xù)抑郁組與非抑郁組比較血小板反應(yīng)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.50,q=4.3124,P<0.05)。符合氯吡格雷抵抗標(biāo)準(zhǔn)的患者在術(shù)后1d最多,抑郁組與非抑郁組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(非抑郁組24.4%,抑郁組40.2%,χ2值為6.853,P=0.009<0.01)。1個(gè)月后,持續(xù)性抑郁組發(fā)生氯吡格雷抵抗者仍多于非抑郁組(非抑郁組14.6%,持續(xù)抑郁組27.2%,χ2值為4.861,P=0.027<0.05)。資料見表2,3。

表2PCI前后各組5μmol/LADP誘導(dǎo)血小板聚集率變化(x±s,%)

組別術(shù)前術(shù)后1d術(shù)后5d術(shù)后1月

正常組39±17---

非抑郁組59±1637±1632±1431±15

抑郁組69±1748±1641±1635±14

持續(xù)性抑郁組70±1651±1347±1337±12

一過性抑郁組66±1445±1337±1233±12

注:非抑郁組與抑郁組及亞組比較,P<0.05;術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間各組比較,P<0.05;術(shù)后1d與術(shù)后5d,1月各組評(píng)分比較,P<0.05;術(shù)后5d與術(shù)后1月各組評(píng)分比較,P<0.05;“-”代表未作檢測(cè)

表3

PCI后各組氯吡格雷抵抗率變化(例,%)

組別術(shù)后1d術(shù)后5d術(shù)后1月

非抑郁組30(24.4%)21(17.1%)18(14.6%)

抑郁組47(40.2%)39(33.3%)28(23.9%)

持續(xù)性抑郁組32(39.5%)28(34.6%)22(27.2%)

一過性抑郁組15(41.7%)11(30.6%)6(16.7%)

注:非抑郁組與抑郁組比較,P<0.05;非抑郁組與抑郁組亞組比較,P<0.05

2.3P選擇素水平的比較兩組患者P選擇素基線值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.77,q=5.9827,P<0.01),PCI術(shù)后1d、5dP選擇素水平均較術(shù)前明顯下降,抑郁組與非抑郁組比較存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=35.27,q=11.8960,P<0.01;F=12.90,q=7.4420,P<0.01)。術(shù)后1月,持續(xù)抑郁組P選擇素水平仍高于對(duì)照組(F=2.99q=3.8532,P<0.05),見表4。

表4

PCI前后各組P選擇素水平變化(x±s,%)

組別術(shù)前術(shù)后1d術(shù)后5d術(shù)后1月

正常組33±12---

非抑郁組55±1724±1521±1322±12

抑郁組64±1740±1630±1425±14

持續(xù)性抑郁組67±1643±1331±1327±13

一過性抑郁組62±1635±1326±1222±11