前言：想要寫出一篇令人眼前一亮的文章嗎？我們特意為您整理了5篇表觀遺傳學的概念范文，相信會為您的寫作帶來幫助，發現更多的寫作思路和靈感。

表觀遺傳學的概念范文第1篇

在Watson和Crick發現DNA雙螺旋結構后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據一席之地，人類基因組計劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學的新興學科——表觀遺傳學在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據[1]。它從分子水平上揭示復雜的臨床現象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。

表觀遺傳學是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發生了可遺傳改變的一門學科[2]。表觀遺傳學即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調控等[3]，任何一方面的異常都可能導致疾病，包括癌癥、染色體不穩定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學與人類疾病、環境與表觀遺傳學的關系以及表觀遺傳治療3個方面進行綜述。

1 表觀遺傳學修飾與人類疾病

1.1 DNA甲基化相關疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團轉移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發生在富含雙核苷酸CpG島的區域，在人類基因組中有近5萬個CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導致基因表達沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導致ICF綜合征。有報道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關。DNMT基因的過量表達與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發生也密切相關。風濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關系已經確定[7]，在SLE病人的T細胞發現DNMTs活性降低導致的異常低甲基化。啟動子區的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會導致細胞癌變。

1.2 組蛋白修飾相關疾病

組蛋白的修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙?；⒓谆?。一般來說，組蛋白乙?；瘶酥局涮幱谵D錄活性狀態;反之，組蛋白低乙?；蛉ヒ阴；砻魈幱诜寝D錄活性的常染色質區域或異染色質區域。乙?；揎椥枰阴；D移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)參與。組蛋白修飾酶異?？蓪е掳ò┌Y在內的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個普遍現象。甲基化CpG2結合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙?；瘜е氯旧|濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。

1.3 染色質重塑相關疾病

染色質重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑復合物的共同作用。它通過影響核小體結構，為其他蛋白提供和DNA的結合位點[9]。其中染色質重塑因子復合物主要包括SWI/SNF復合物和ISW復合物。染色質重塑復合物如果發生突變，可導致染色質不能重塑，影響基因的正常表達，導致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現異常將導致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復合物相關的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導致數種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達抑制有關[10]。

1.4 X染色體失活相關疾病

哺乳動物雌性個體不論有多少條X染色體，最終只能隨機保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調控，Xic調控X染色體失活特異性轉錄基因(Xist)的表達。X染色體的不對稱失活可導致多種疾病，例如男性發病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發女性癌癥的一個重要原因[12]。

1.5 基因組印記相關疾病

基因組印記是指二倍體細胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個可以表達，另一個因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導致等位基因同時表達或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環境因素，如食物中的葉酸也會破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發育，并可誘發出生后的發育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導致癌癥的發生，如IGF2基因印記丟失導致的Wilms瘤[13]。15號染色體的表觀遺傳異常可導致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導致父本表達的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達所致;AS是由于母本表達的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區域甲基化的丟失，導致基因印記丟失引起[14]。

1.6 非編碼RNA介導相關疾病

功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對染色質結構的改變起著重要的作用。短鏈RNA對外源的核酸序列有降解作用以保護自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細胞中小片段的siRNA也可以誘導基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發育的過程中起著關鍵性作用。轉錄的反義RNA可以導致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發生甲基化。由于miRNA在腫瘤細胞中的表達顯著下調，P53基因可通過調控miRNA34ac的表達治療腫瘤。在細胞分裂時，短鏈RNA異常將導致細胞分裂異常，如果干細胞發生這種情況也可能導致癌癥。

2 環境表觀遺傳學

對多基因復雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質編碼基因研究遠遠不能解釋疾病的發生機理，需要環境與外界因素的作用才會發病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結果。流行病學研究已經證實，人類疾病與環境有明確的關系，高血壓、中風、2型糖尿病、骨質疏松癥等疾病的發病率與環境有著密切的關系[15]。特別是在發育初期，不利的環境、 營養的缺乏都有可能導致出生低體重、早產、胎兒發育不成熟等[16]。環境與DNA甲基化的關系一旦建立，將為環境射線暴露與癌癥發生提供依據[17]。

環境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩定性，每個人對環境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環境因素與個體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險性。有人推測上述因素肯定會在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學修飾改變也在長時間中錯誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進入老年后才發生。由此可見，如果改變不良生活習慣、減少環境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發病率。因此研究環境與表觀遺傳改變的關系對于預防和治療人類疾病都有著重要的意義。

3 表觀遺傳學藥物

人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學的改變，表觀遺傳學治療研究如火如荼。已經發現許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實，但給癌癥、精神疾病以及其他復雜的疾病的治療帶來了希望。

3.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

目前發現的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機制是抑制腫瘤細胞內組蛋白去乙?；?HDAC)活性，引起乙?；M蛋白的積聚，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯、促進細胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨用藥或與其他藥物或方法聯合應用表現出良好的抗腫瘤作用，同時還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉移、逆轉耐藥性、調節免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網膜新生血管疾病及神經系統等多種疾病的藥理學作用。

3.2 DNA甲基轉移酶抑制劑

核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑作用機理是在體內通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強的結合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個發現的甲基化抑制劑，最初被認為是細胞毒性物質，隨后發現它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應用反義寡核苷酸對DNA甲基轉移酶進行抑制正在進行實驗。

3.3 聯合治療

DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯合應用治療疾病可能具有協同作用。進行表觀修飾治療后的細胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應當包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個方面，同時運用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進行治療對人類疾病意義重大。

3.4 其他方法

人胚胎干細胞保留有正?；蛴∮?，這些干細胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點，就有可能激活這個正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進行基因治療。有報道[21]運用RNAi技術沉默胰島β細胞相關基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導下產生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對預防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應用于包括腫瘤在內的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。

4 結 語

從表觀遺傳學提出到現在，人們對表觀遺傳學與人類疾病的發生有了更深入的認識。人類表觀基因組計劃(human epigenome proiect，HEP)已經于2003年開始實施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態下的人類基因組甲基化可變位點(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項計劃可以進一步加深研究者對于人類基因組的認識，為表觀遺傳學方法治療人類復雜疾病提供藍圖[1]。但是，表觀遺傳學與人類生物學行為(臨床表型)有密切關系，人類對表觀遺傳學在疾病中的角色研究還處于初級階段。應更進一步研究表觀遺傳學機制、基因表達以及與環境變化的關系，有效減少表觀遺傳疾病的發生風險，努力探索這片造福人類的前沿領域。

參考文獻

[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.

[2] 董玉瑋，候進惠，朱必才，等.表觀遺傳學的相關概念和研究進展[J].生物學雜志，2005，22(1):1-3.

[3] 張永彪，褚嘉佑.表觀遺傳學與人類疾病的研究進展[J].遺傳，2005，27(3):466-472.

[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.

[5] 吳超群.表觀遺傳學和人類疾病[J].中國優生優育2007，13(3):112-119.

[6] 趙紅宇，李紅，張旭，等.侵襲性牙周炎的表觀遺傳學研究[J].醫藥論壇雜志，2006，27(21)：29.

[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.

[8]李莉，李真.表觀遺傳學在腫瘤診斷及治療中的研究進展[J].重慶醫學，2008，37(11)：1250.

[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.

[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.

[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.

[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.

[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.

[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.

[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.

[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.

[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.

[18] 南，徐克前.表觀遺傳學藥物FK228的藥理作用及機制[J].國際病理科學與臨床雜志，2008.28(4)297-300.

[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.

表觀遺傳學的概念范文第2篇

關鍵詞：遺傳學教學;科研理念;前沿知識

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）46-0165-02

遺傳學是生命科學中最核心的學科，也是發展最為迅速的學科之一。例如差不多每期頂級期刊《細胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學》（Science）（國內簡稱CNS）都會發表遺傳學方面重要突破的文章。但是遺傳學教材的內容則相對滯后，原因是教材的編寫和出版周期較長，加之教材內容主要是結果比較確定的內容，因此往往要比實際進展滯后5～10年或者更長時間。對遺傳學這樣發展極快的學科來說，如果課程內容多年不更新，每年講同樣的內容，恐怕是不恰當的。另外，傳統課堂教學中注重知識傳授，忽視知識獲得方法的情況也顯著存在。

為了改善這種狀況，遺傳學教學要注重結合教師的科研理念和前沿知識的介紹，而且這兩方面差不多是統一的。有研究表明，教師的科研成果和教師的教學效果呈現較為顯著的正相關，表明大學教師的科研和教學存在相互促進的關系。注重科研的教師，更會將學科最前沿的信息帶到課堂，從而激發學生的求知欲和好奇心。這要比只會照本宣科的教師更有利于培養學生的創造能力。老一代著名科學家錢偉長先生早就指出：“教師的提高，不是靠聽課進修，而是主要靠做科研工作，邊研究邊學習，這是積極有效的方法?！薄敖處煹慕?，主要不是把知識教給學生，而是要把獲取和處理知識的能力教給學生。”“講課不應只講具體的知識。具體的知識學生是很容易懂的，教師應講重大的概念，講過去和當前發展的情況，發展的趨勢和走向，講你自己的觀點，用你頭腦里的一把火去點燃千百學生頭腦里的一把火?！?/p>

不注重知識獲得過程，只注重結論的傳授，會阻礙學生對科學本質的理解;而不注重前沿知識的教學，則容易造成科學教育的“片斷化”。前沿知識的教育，可以讓學生了解學科的迅速發展，結果日新月異，體驗前沿激動人心的進展，能激發他們的認知興趣，引發探究欲望。此外，注重課堂教學中滲透科研理念和前沿知識，可以防止學生對教材和書本的盲信盲從和過度依賴，有助于學生對科學發現和科學本質深刻了解，養成科學精神。其實不止科學類課程是如此，文科教學也應如此。在這方面一些文科方面的大師給我們做出了很好的榜樣。據歷史學大師陳寅恪學生和女兒的回憶：“寅師授課，創見（Discovery）極多，全非復本（Reproduction）?！薄凹词姑磕觊_同以前一樣的課程，每屆講授內容都必須有更新，加入新的研究成果、新的發現，絕不能一成不變?！?/p>

教師在在課堂教學中結合自己的研究，適當介紹研究對象的進展情況，所用遺傳學方法的利用情況，將親身經歷和體會告訴學生，是很能提高學生的學習興趣和加深學生對相關知識的掌握的。例如，結合我的科研工作，在遺傳學教學中適當章節介紹互補測驗、分子標記在基因克隆中的重要作用，以及上位性在進行遺傳學分析和分子機理揭示方面的作用，都加深了學生對所學知識的印象，提高了教學效果。另外，本身是搞科研的教師，通常不會干巴巴介紹書本上的結論，有意注重經典實驗的介紹。如Avery-MacLeod-McCarty的R型細胞向S型細胞轉化試驗和Hershey-Chase的噬菌體侵染大腸桿菌（Escherichia coli）試驗證明生物的遺傳物質是DNA。Watson和Crick的DNA三維結構模型，是在DNA堿基的Chargaff規律和DNA的X射線衍射照片的基礎上提出的。證明DNA和染色體的半保留復制，需要介紹Meselson-Stahl對大腸桿菌DNA的超速離心實驗及利用BudR對復制染色體的標記實驗。三聯體密碼子的存在和解碼，需要介紹Crick利用噬菌體T4的rII突變體的遺傳分析，Nirenberg和Mathaei利用無細胞的體外翻譯方法破譯遺傳密碼。

在農科遺傳學教學中，我們發現很多前沿知識需要補充。目前隨著包括人類、果蠅、擬南芥、水稻等在內的模式生物基因組測序工作的完成，遺傳學進入了后基因組時代，即功能基因組學時代。在基因組、轉錄組、蛋白質組等水平上的系統研究手段需要讓學生有所了解。此外，一些觀念需要更正。如在真核生物基因組中存在著大量的非編碼的DNA，原來以為它們沒有什么功能，稱之為“垃圾DNA”，現在人們發現事實并非如此，這些“垃圾DNA”可以通過編碼微RNA（microRNA，miRNA）而發揮功能。

在基因表達調控領域，是研究相當活躍的遺傳學領域之一。表觀遺傳學（epigenetics）機制和微RNA的作用，都需要在適當章節加以簡介。不少遺傳學課本這方面的內容極少，甚至有的課本提都不提。表觀遺傳是基因結構未改變但基因表達發生變化或染色質調節基因轉錄水平改變的遺傳變化，主要內容包括DNA甲基化作用（DNA methylation）、組蛋白修飾作用（histon modification）、染色質重塑（chromatin remodeling）、遺傳印記（genetic imprinting）、X染色體失活（X chromosome inactivation）及非編碼RNA（non-coding RNA s）等，這些內容對理解生物基因表達調控奧秘，運用表觀遺傳學技術來改變或調整基因表達方面都具有重要意義。微RNA是一類在基因表達調控、細胞分化等過程中發揮重要的作用的RNA分子，大小約21-25個核苷酸，一般來源于染色體的非編碼區域。微RNA通過RNA干擾作用機制發揮生物學功能，是21世紀生命科學的重要發現。這些重要突破將來獲得諾貝爾獎的可能性是很大的，呼聲也是很高的。

即使在經典遺傳學領域，目前在揭示遺傳規律和遺傳現象發生機制方面也取得了長足的進步。例如在講授孟德爾分離規律時，F1代表現顯性性狀，而不表現隱性性狀。我們可以提一下日本奈良尖端科學技術大學院大學高山誠司（Seiji Takayama）課題組2006年發表在《自然-遺傳學》和2010年發表在《自然》上的兩篇文章。他們的研究表明，顯性基因表達，而隱性基因表達被抑制的原因是，由于位于顯性基因附近的某種基因指導合成了一種順式作用的小分子非編碼RNA（24-nucleotide sRNA），導致隱性基因甲基化，從而隱性基因作用被遏制。

由于遺傳學教師的實際科研工作可能只集中在相關生物遺傳的某一個很窄的方面，如果要在課堂教學中滲透前沿學科知識，就需要經常性閱讀遺傳學方面的國外版本更新較快的專著、教材如Krebs JE、Goldstein ES、Kilpatrick ST編寫的《基因》（Levin’s GENE XI），期刊如英國《自然》（Nature）、美國的《科學》（Science）和《細胞》（Cell）網頁中全文（或摘要）、科技新聞及評論。此外，遺傳學教師在有條件的情況下，宜泛覽《自然-遺傳學》（Nature genetics）、《自然綜述遺傳學》（Nature reviews genetics）、《遺傳學年評》（Annual Review of Genetics）、《遺傳學趨勢》（Trends in Genetics）、《美國人類遺傳學雜志》（American Journal of Human Genetics）、《基因組研究》（Genome Research）、《遺傳與發育新見》（Current Opinion in Genetics & Development）等國際著名的遺傳學期刊，并將最新的遺傳學領域最新和最重要的發現、進展和動態介紹給學生，這對開闊學生專業視野、提高學生的學習興趣大有裨益。

參考文獻

[1]魏紅，程學竹，趙可.科研成果與大學教師教學效果的關系研究[J].心理發展與教育，2006，（2）：85-88.

[2]錢偉長.大學必須拆除教學與科研之間的高墻[J].群言，2003，223（10）：16-20.

[3]陳世鷗，王輝.前沿物理教學與新課程改革[J].復旦教育論壇，2005，（3）：49-53.

[4]張求會.陳寅恪叢考.杭州：浙江大學出版社，2012：130.

表觀遺傳學的概念范文第3篇

[關鍵詞] 精準醫學；基因組學；醫學研究生；培養

[中圖分類號] R394；G642 [文獻標識碼] A [文章號] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04

[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.

[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation

精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。2015年1月20日，美國總統奧巴馬發表講話，呼吁美國要增加醫學研究經費，推動個體化基因組學研究，依據個人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個體醫療方案，拉開了精準醫學的大幕。精準醫學體現了醫學科學發展趨勢，也代表了臨床實踐發展的方向，必將在不遠的將來惠及國民健康及疾病防治?；蚪M學研究是實現精準醫學的重要手段。本文就精準醫學時代培養醫學研究生利用基因組學進行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學教學模式的調整進行初步探討。

1 精準醫學的本質

精準醫學是通過基因組、蛋白質組等組學技術和其他前沿科技，依據患者內在生物學信息及臨床特點，在分子學水平為疾病提供更加精細的分類及診斷，從而對患者進行個性化精準治療，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫療模式[1]。精確、準時、共享、個體化是精準醫學的四要素。

精準醫學研究的主要目的是通過標準化的各種大型的隊列研究和多種組學研究，尋找疾病的新的生物標志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過藥物基因組學等手段進行臨床轉化，達到個體化的精準醫療[2]。如何將精準醫學基礎研究成果轉化，服務于臨床實踐，將是精準醫學模式下需要著重思考的問題。

表觀遺傳學的概念范文第4篇

[關鍵詞]本草基因組學； 基因組學； 組學； 中藥

[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） has contributad greatly to improving human health However， the biological characteristics and molecular mechanisms of TCM in the treatment of human diseases remain largely unknown Genomics plays an important role in modern medicine and biology Here， we introduce genomics and other related omics to the study of herbs to propose a new discipline， Herbgenomics， that aims to uncover the genetic information and regulatory networks of herbs and to clarify their molecular mechanisms in the prevention and treatment of human diseases Herbgenomics includes herbal structural genomics， functional genomics， transcriptomics， proteomics， metabonomics， epigenomics and metagenomics Genomic information， together with transcriptomic， proteomic， and metabolomic data， can therefore be used to predict secondary metabolite biosynthetic pathways and their regulation， triggering a revolution in discoverybased research aimed at understanding the genetics and biology of herbs Herbgenomics provides an effective platform to support chemical and biological analyses of complex herbal products that may contain more than one active component Herbgenomics is now being applied to many areas of herb related biological research to help understand the quality of traditional medicines and for molecular herb identification through the establishment of an herbal gene bank Moreover， functional genomics can contribute to model herb research platforms， geoherbal research， genomicsassisted herb breeding， and herbal synthetic biology， all of which are important for securing the future of medicinal plants and their active compounds In addition， Herbgenomics will facilitate the elucidation of the targets and mechanism of herbs in disease treatment and provide support for personalized precise medicineHerbgenomics will accelerate the application of cuttingedge technologies in herbal research and provide an unprecedented opportunity to revolutionize the use and acceptance of traditional herbal medicines

[Key words]Herbgenomics； genomics； omics； traditional Chinese medicine （TCM）

doi：10.4268/cjcmm20162101

本草基因組學（herbgenomics）是利用組學技術研究中藥基原物種的遺傳信息及其調控網絡，闡明中藥防治人類疾病分子機制的學科，從基因組水平研究中藥及其對人體作用的前沿科學。涉及中草藥結構基因組、中草藥轉錄組、中草藥功能基因組、中草藥蛋白質組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、藥用模式生物、基因組輔助分子育種、DNA鑒定、中藥合成生物學、中藥基因組學、中草藥生物信息學及數據庫等理論與實驗技術。

傳統藥物應用歷史悠久，應用方式多樣，相關研究主要集中在形態識別、化學物質基礎揭示、藥效作用分析、資源調查、人工栽培等方面，但長期以來對傳統藥物基因資源的認識和了解十分薄弱，人才極其匱乏。由于中藥原植物基因組信息缺乏，中醫藥學和現代生命科學之間缺乏溝通的橋梁，新興的前沿生命科學技術很難應用于傳統中醫藥研究，如對于中藥道地性形成和維持的遺傳機制及道地性和藥性的相互關系缺乏深入了解，已嚴重影響了我國道地藥材的資源保護和新品種選育，中藥道地性形成和維持的遺傳基礎研究急需加強；中藥藥性的生物學本質研究亟待加強，多年來中藥藥性研究主要集中在化學和藥理方向，但對于中藥藥性的生物學本質研究還非常薄弱，已從根本上制約了對中藥藥性的深入研究；中藥基因資源是一種珍貴的國家戰略資源，國際競爭嚴峻，韓國、美國、日本等國家已啟動許多中藥基原物種全基因組研究，對我國傳統中藥研究領域造成極大挑戰。另外，由于大多數藥用植物有效成分含量低，分離提取需要消耗大量原料，對天然資源造成極大破壞，也使得多數提取類藥物的生產成本很高。

本草基因組學作為新興學科，廣義而言是從基因組水平研究中藥及其對人體作用。一方面從基因組水平研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系，研究基因及其突變體對不同個體藥物作用效應差異的影響，從蛋白質組學角度研究中藥作用靶點，特別是中藥復方的多靶點效應，為中藥配伍提供科學依據，指導藥物開發及合理用藥，為實現個體化精準醫療提供重要信息和技術保障；另一方面建立含有重要活性成分的中藥原植物基因組研究體系，系統發掘中藥活性成分合成及優良農藝性狀相關基因，解析代謝物的合成途徑、代謝物網絡及調控機理，為中藥道地品種改良和基因資源保護奠定基礎，為中藥藥性研究提供理論基礎，對傳統藥物學理論研究和應用具有重要意義，從基因組層面闡釋中藥道地性的分子基礎，推動中藥創新藥物研發，為次生代謝產物的生物合成和代謝工程提供技術支撐，創新天然藥物研發方式，為優質高產藥用植物品種選育奠定堅實基礎，推動中藥農業的科學發展，對揭示天然藥物形成的生物學本質具有重要價值，對培養多學科人才充實到傳統藥物研究具有引領作用。狹義而言本草基因組學集中研究中草藥本身的遺傳信息，不涉及對人體的作用。也就是說狹義本草基因組學主要研究中草藥結構基因組、轉錄組、功能基因組、蛋白質組、代謝組、表觀基因組、宏基因組，以揭示中藥道地性和中藥藥性的遺傳本質。本草基因組學正促進前沿生命科學技術應用到中藥領域，推動中藥研究迅速走到生命科學的最前沿。

1 本草基因組學的產生和發展

1.1 本草基因組學的產生 從“神農嘗百草，一日而遇七十毒”的傳說到現存最早的中藥學著作《神農本草經》（又稱《本草經》），從世界上現存最早的國家藥典《新修本草》（即《唐本草》）到本草學巨著《本草綱目》，兩千多年來，中藥學的發展反映了我國勞動人民在尋找天然藥物、利用天然藥物方面積累了豐富經驗。中藥學是中國醫藥學的偉大寶庫，對世界醫藥學發展作出了巨大貢獻。隨著現代科學技術的發展，特別是人類基因組計劃（Human Genome Project）的提出和完成，對人類疾病的認識和治療開啟了全新的篇章，在此背景下，中藥學研究逐漸深入到基因組水平從而導致本草基因組學產生和興起。

1977年Sanger完成首個物種全基因組測序，噬菌體φX174基因組，大小為5.836 kb[1]；人類基因組計劃由美國科學家于1985年率先提出，1990年正式啟動，2000年完成，是一項規模宏大，跨國跨學科的科學探索工程，其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的[2-3]。2000年，破譯擬南芥Arabidopsis thaliana全基因組，大小為125 Mb，作為第一個植物全基因組測序在植物科學史上具有里程碑意義[4]。我國藥用植物有11 146種，約占中藥材資源總數的87%[5]，是所有經濟植物中最多的一類。同時，藥用植物也是S多化學藥物的重要原料，目前1/3以上的臨床用藥來源于植物提取物或其衍生物，其中最著名的青蒿素來源植物是黃花蒿。

中國學者應用光學圖譜和新一代測序技術，完成染色體水平的靈芝基因組精細圖繪制，通過基因組解析提出靈芝為首個中藥基原的藥用模式真菌，文章發表在《自然通訊》上，期刊編輯部以特別圖片（featured image）形式進行了推介（圖1）[6]，認為該論文表明靈芝對于研究傳統菌類中藥的次生代謝途徑及其調控是一個有價值的模式系統。靈芝基因組圖譜的公布為開展靈芝三萜等有效成分的合成研究提供了便利，隨著這些合成途徑的逐步解析，使得通過合成生物學合成靈芝有效成分成為可能。同時，對靈芝生長發育和抗病抗逆關鍵基因的發掘和認知，將推動靈芝的基因組輔助育種研究，加速靈芝新品種的培育，并為靈芝的科學栽培和采收提供理論指導。

2009年，陳士林團隊提出本草基因組計劃，即針對具有重大經濟價值和典型次生代謝途徑的藥用植物進行的全基因組測序和后基因組學研究，全基因組測序、組裝和分析策略：測序物種的篩選原則，待測物種基因組預分析，測序平臺的選擇，遺傳圖譜和物理圖譜的繪制，全基因組的組裝及生物信息學分析；模式藥用植物突變體庫的建立和基因功能研究；藥用植物有效成分的合成及其調控研究；藥用植物抗病抗逆等優良性狀的遺傳機制研究及優良品種選育。在此基礎上，詳細介紹了本草基因組方法學研究：全面介紹物種基因組大小、染色體數目測定方法、第二代高通量測序方法、全基因組組裝和基因組注釋方法、基因組比較等生物信息學分析手段、簡要闡述重測序在藥用植物全基因組研究中的應用方法。由此，本草基因組學逐漸形成和完善，包括中草藥結構基因組、轉錄組、功能基因組、蛋白質組學、代謝組、表觀基因組、宏基因組、基因組輔助分子育種、中藥合成生物學、中藥基因組學、中草藥生物信息學及數據庫等內容?；诜肿由飳W和基因組學的藥用植物鑒別是當前研究的活躍領域，用于鑒別的分子生物學和基因組學技術：AFLP、RFLP、RAPD、DNA微陣列技術（microarray）、DNA條形碼（barcoding）等，基于基因組鑒別的分子基礎是植物分子系統發育關系反映物種進化關系。在這些技術當中，藥用植物DNA條形碼鑒定策略及關鍵技術是最受關注的方向，中藥材DNA條形碼分子鑒定指導原則已列入《中國藥典》2010年版增補本Ⅲ和《中國藥典》2015年版。

1.2 本草基因組學的發展 2015年國際期刊《科學》增刊詳述“本草基因組解讀傳統藥物的生物學機制”，提出本草基因組學為藥用模式生物、道地藥材研究、基因組輔助育種、中藥合成生物學、DNA鑒定、基因數據庫構建等提供理論基礎和技術支撐（圖2）。目前，藥用植物基因組學與生物信息學已經進入快速發展階段，必將對傳統藥物學產生巨大影響。國內外已經開展青蒿[7]、丹參[8-15]、西洋參[16]、甘草[17]等多種藥用植物的大規模轉錄組研究?；蚪M序列包含生物的起源、進化、發育、生理以及與遺傳性狀有關的一切信息，是從分子水平上全面解析各種生命現象的前提和基礎。第二代高通量測序技術的飛速發展及第三代單分子測序技術的興起使測序成本大大降低，測序時間大大縮短，為本草基因組計劃的實施奠定了堅實的技術基礎。目前，赤芝[6]、紫芝[18]、丹參[19]及鐵皮石斛[20-21]等重要藥用植物的基因組已完成測序工作并發表，人參、苦蕎、穿心蓮、紫蘇等中草藥基因組圖譜也完成繪制。

例如為了解析丹參的遺傳背景，陳士林團隊聯合國內外著名高校和研究機構，通過聯合測序技術完成了丹參基因組圖譜的組裝，丹參基因組的完成代表著首個鼠尾草屬物種基因組圖譜的成功繪制。進化分析顯示丹參與芝麻親緣關系更近，估計其分化時間約6 700萬年前。丹參基因組的發表推動首個藥用模式植物研究體系的確立。本草基因組學將開辟中藥研究和應用的全新領域，把握歷史性機遇，將極大提高我國開發中藥資源的能力，增強我國中藥基礎研究實力、提高我國中藥研究的自主創新能力，對于加速中藥現代化進程具有重大的戰略性科學意義，促進中藥研究和產業的快速發展[22]。本草基因組學將使中草藥生物學研究進入一個嶄新的時代――本草基因組時代。

1.3 學科內涵和外延 根據本草基因組學產生和發展過程，主要從3個方面確定學科的內涵，即理論體系、實驗技術和應用方向（圖3）。本草基因組學形成了高度綜合的理論體系，包括從基因組水平研究本草的九大內容：中草藥結構基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉錄組和蛋白質組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學、中藥基因組學、中草藥生物信息學等。本草基因組學的實驗方法主要包括九大技術：高通量測序技術、遺傳圖譜構建技術、光學圖譜構建技術、基因文庫構建技術、突變庫構建技術、組織培養與遺傳轉化、蛋白質分離純化與鑒定技術、四大波譜技術及聯用、基因組編輯技術等?；诒静莼蚪M學的理論體系和實驗技術，形成了該學科的七大應用方向：藥用模式生物研究、闡明道地藥材形成機制、基因組輔助育種、基因資源保護和利用、中藥質量評價和控制、中藥新藥研發、指導相關學科研究。

本草基因組學的學科外延與本草學、中藥學、基因組學、生物信息學、分子生物學、生物化學、生藥學、中藥資源學、中藥鑒定學、中藥栽培學、中藥藥理學、中藥化學等密切相關（圖4）。本草學和中藥學為本草基因組學奠定了深厚的歷史基礎和人文基礎，為本草基因組學研究對象的確定提供豐富候選材料，基因組學和生物信息學為本草基因組學提供前沿理論和技術支撐，分子生物學、生物化學、中藥化學則為本草基因組學提供基礎理論和基本實驗技術支持，生藥學、中藥資源學、中藥鑒定學、中藥栽培學與本草基因組學互相支撐發展，各學科的側重點不同，中藥藥理學、中藥化學為本草基因組學的應用提供技術支持。與以上各學科相呼應，本草基因組學促進本草學和中藥學從經典走向現代、從傳統走向前沿，為中醫藥更好服務大眾健康提供強大知識和技術支撐，擴大了基因組學和生物信息學的研究對象和應用領域，為分子生物學、生物化學、中藥化學走向實踐應用提供了生動案例，推動生藥學、中藥資源學、中藥鑒定學、中藥栽培學從基因組和分子水平開展研究，為中藥藥理學的深入研究提供理論和技術支持。

2 本草基因組學研究熱

本草基因組學借助基因組學研究最新成果，開展中草藥結構基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉錄組和蛋白質組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學、中藥代謝組、中藥基因組學、中草藥生物信息學及數據庫等理論研究，同時對基因組研究相關實驗技術在本草學中的應用與開發進行評價，推動本草生物學本質的揭示，促進遺傳資源、化學質量、藥物療效相互關系的認識，以下詳細闡述本草基因組學的研究內容。

2.1 中草藥結構基因組研究 我國藥用資源種類繁多，因此藥用物種全基因組計劃測序物種的選擇應該綜合考慮物種的經濟價值和科學意義，并按照基因組從小到大、從簡單到復雜的順序進行測序研究。在測序平臺的選擇上應以第二代及第三代高通量測序平臺為主，以第一代測序技術為輔。近年來，紫芝、赤芝、茯苓、丹參、人參、三七等10余種藥用植物被篩選作為本草基因組計劃的第一批測序物種，其中赤芝結構基因組發表被《今日美國》（USA Today）以“揭秘中國‘仙草’基因組”為題報道（圖5），丹參基因組?。s600 Mb）、生長周期短、組織培養和遺傳轉化體系成熟等原因，被認為是研究中藥活性成分生物合成理想的模式植物[23]。丹參全基因組測序完成已推動丹參作為第一個藥用模式植物研究體系形成。

由于多數藥用植物都缺乏系統的分子遺傳學研究，因此在開展全基因組計劃之前進行基因組預分析非常必要。基因組預分析的主要內容包括：①利用條形碼等技術對滿足篩選原則的待測物種進行鑒定[24-25]；②通過觀察有絲分裂中期染色體確定待測物種的染色體倍性和條數；③采用流式細胞術[26]或脈沖場電泳技術估測物種的基因組大小，為測序平臺的選擇提供參考；④基因組Survey測序，在大規模全基因組深度測序之前，首先對所選藥用植物進行低覆蓋度的Survey測序，用來評價其基因組大小、復雜度、重復序列、GC含量等信息。

遺傳圖譜和物理圖譜在植物復雜的大基因組組裝中具有重要作用。借助于遺傳圖譜或物理圖譜中的分子標記，可將測序拼接產生的scaffolds按順序定位到染色w上。但遺傳圖譜的構建需要遺傳關系明確的親本和子代株系，因此其在大多數藥用植物中的應用受到限制。物理圖譜描繪DNA上可以識別的標記位置和相互之間的距離（堿基數目）。最初的物理圖譜繪制多是基于BAC文庫，通過限制性酶切指紋圖譜、熒光原位雜交等技術將BAC克隆按其在染色體上的順序排列，不間斷地覆蓋到染色體上的一段區域[27]。如今，光學圖譜OpGen[28]和單分子光學圖譜BioNano等[29]依賴于大分子DNA酶切標記的方法常用于物理圖譜的繪制。

隨著第二代測序技術的快速發展，用于短序列拼接的生物信息學軟件大量涌現，常用軟件包括Velvet[30]， Euler[31]， SOAPdenovo2[32]， CAP3[33]等?；蚪M草圖組裝完成后，可利用生物信息學方法對基因組進行分析和注釋，為后續功能基因組研究提供豐富的資源。例如，可以通過GeneScan[34]， FgeneSH[35]等工具發現和預測基因，利用BLAST同源序列比對或InterProScan[36]結構域搜索等方法對基因進行注釋，利用GO分析對基因進行功能分類[37]，利用KEGG對代謝途徑進行分析等[38]。

2.2 中草藥功能基因組研究 根據全基因組序列和結構信息，中草藥功能基因組研究充分利用轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等方法，對藥用植物的功能基因進行發掘和鑒定，研究內容主要集中于構建模式藥用植物平臺、次生代謝產物合成途徑和調控機制的解析、抗病抗逆等優良農藝性狀遺傳機制的揭示等。

擬南芥、水稻等重要模式植物均具有大規模的T-DNA 插入突變體庫，利用這些突變體庫發掘了大量生長發育、抗逆性、代謝相關的重要基因。丹參等模式藥用植物全基因組序列和大規模突變體庫的建立將為藥用植物研究提供豐富的資源和材料，從而推動藥用植物功能基因研究， 尤其是次生代謝途徑相關基因的鑒定進程，突變體庫中的一些具有抗逆、抗病、高產等優良性狀的突變株系以及轉基因植株也是良好的新種質資源。藥用植物有效成分的生物合成途徑和調控方面的研究還很薄弱，主要集中在長春花、青蒿和甘草等少數物種，一些具有重大商業價值的天然藥物，如紫杉醇、長春堿、喜樹堿等生物合成途徑至今還未被完全解析，已有報道多采用單基因研究策略。本草基因組學為次生代謝途徑相關基因的“批量化”發掘奠定基礎，對次生代謝產物的生物合成及代謝工程等應用領域產生重要影響。

與生長發育、抗逆抗病、重要遺傳性狀及種質性狀控制相關的基因是藥用植物重要的功能基因，利用基因組注釋信息，發掘優良基因，運用基因工程的手段打破生殖隔離，培育活性成分含量高的具有優良農藝性狀的新品種，為活性成分的大量提取和廣泛臨床應用奠定基礎[39]。中草藥結構基因組將為轉錄組分析和基因組重測序研究提供參考序列，通過對種內或品種間種群個體的轉錄組測序和重測序可快速、準確、大規模地發現SNP，SSR，InDel等分子標記，加速分子標記和優良性狀的遺傳連鎖研究，快速發現藥用植物的表型、生理特征與基因型的關系，提高育種工作效率[39]。

2.3 中藥組學其他研究 中草藥轉錄組學是中草藥功能基因組學的重要研究內容，是在整體水平上研究中草藥某一生長階段特定組織或細胞中全部轉錄本的種類、結構和功能以及基因轉錄調控規律的科學。中草藥轉錄組研究為鑒定中草藥植物生長發育及抗病抗逆等優良性狀相關的基因功能提供基礎[40-41]。目前，在多數中草藥植物無法進行全基因組測序的情況下，轉錄表達譜研究成為比較基因序列、鑒定基因表達的一種快速方法。通過對中草藥不同組織部位、不同生長時期、不同生長環境下的轉錄組進行比較分析，可有效發掘參與中草藥植物生長發育及抗病抗逆等優良性狀相關基因。

中藥蛋白質組學是將蛋白質組學技術應用于中藥研究領域，一方面通過比較對照細胞或動物組織的蛋白質表達譜和給予中藥后蛋白質表達譜的差異，可找到中藥的可能靶點相關蛋白質，另一方面不同中草藥及其不同組分例如根莖葉中蛋白質組的差異，以評價中草藥活性成分與其生長過程中蛋白組變化的關系，尋找中藥高活性的機制。不同于其他蛋白質組學，中藥蛋白質組學的研究對象為中草藥本身及用中藥（單體化合物、中藥組份或復方）處理后的生物體（細胞或組織），發現中藥的有效成分及作用機制。中藥蛋白質組學的研究目標包括：中藥藥物作用靶點的發現和確認，特別是中藥復方的多靶點效應，蛋白質組學能更好發現中藥復方的多種靶點，研究中藥植物蛋白質組成差異，闡明中藥作用機制及中藥毒理作用機制，以及為中藥配伍提供科學依據。

中藥代謝組學結合中草藥結構基因組解析代謝物的合成途徑、代謝物網絡及調控機理，研究內容主要包括藥用植物的鑒別和質量評價，藥用植物品種選育及抗逆研究，初生、次生代謝途徑解析，代謝網絡、代謝工程研究及合成生物學研究等幾個方面，最終為藥用植物品種選育、創新藥物研發和質量安全性評價奠定基礎。

中藥基因組學從基因水平研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系，研究基因及其突變體對不同個體藥物作用效應差異的影響，以此平臺指導藥物開發及合理用藥，為提高藥物的安全性和有效性，避免不良反應，減少藥物治療費用和風險，實現個體化精準醫療提供重要信息和技術保障。例如，Sertel等[42]經基因檢測得出53/56的基因上游位置包含一個或多個c-Myc/Max結合位點，c-Myc和Max介導的轉錄控制基因表達可能有助于提高青蒿琥酯對癌細胞的治療效果[43]。又如，銀杏具有顯著的誘導CYP2C19活性效應，研究顯示不同CYP2C19基因型個體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）存在潛在的中西藥互作關系。Chen等 [44]研究了健康志愿者體內六味地黃丸潛在的中-西藥相互作用以及是否受基因型影響。

中草藥表觀基因學是針對本草基因組計劃中具有重要經濟價值的藥用植物和代表不同次生代謝途徑的模式藥用植物開展表觀基因組學研究。研究內容主要包含4個領域：分別是DNA甲基化、蛋白質共價修、染色質重塑、非編碼RNA調控。中草藥表觀基因組學將通過研究重要中藥材（藥用生物）的基因組信息及其表觀遺傳信息變化，探索環境與基因、基因與基因的相互作用，解析哪些基因受到環境因素的影響而出現表觀遺傳變化可能提高中藥材的藥效品質，哪些表觀遺傳信息影響中藥的性味等。

中草藥宏基因組學是以多種微生物基因組為研究對象，對藥材生長環境中微生物的多樣性、種群結構、進化關系、功能活性以及微生物與藥材生長相互協作關系進行研究的一門學科，對于幫助解決中草藥連作障礙等現實問題具有重要指導作用。

藥用模式生物研究體系的確立是本草基因組學的重大貢獻，該體系具有模式生物的共同特征。從一般生物學屬性上看，通常具有世代周期較短、子代多，表型穩定等特征。從遺傳資源看，基因組相對較小，易于進行全基因組測序，遺傳轉化相對容易。從藥用特點看，需適于次生代謝產物生物合成和生產研究。

3 本草基因組學的實踐應用

本草基因組學作為前沿科學，具有很強的理論性，同時該學科涉及的技術方法和理論對中醫藥實踐具有巨大的指導意義。例如，基于中草藥結構基因組開發的DNA條形碼分子鑒定技術被國際期刊《生物技術前沿》以題為“草藥鑒定從形態到DNA的文藝復興”發表，將給傳統中藥鑒定帶來革命性影響；基于中草藥功能基因組和表觀基因組研究闡明道地藥材的形成機制，將對優質中藥生產和栽培技術的改進提供指導；基于本草基因組學構建的基因數據庫、代謝物數據庫、蛋白數據庫等，以及開發的相關生物信息學方法，將為中藥藥理學、中藥化學、新藥開發等提供戰略資源；基于合成生物學技術實現目標產物的異源生產，具有環境友好、低耗能、低排放等優點，將為天然藥物研發提供全新方式。

3.1 道地藥材的生物學本質研究 道地藥材是優質藥材的代表，既受遺傳因素的控制，又受環境條件的影響。組學技術可提供有用工具闡明道地藥材的分子機制，例如，道地藥材“沙漠人參”肉蓯蓉Cistanche deserticola是中國最具特色的干旱區瀕危藥用植物和關鍵物種，新疆和內蒙古是其重要主產區和傳統道地產區，研究表明，內蒙古阿拉善和新疆北疆是肉蓯蓉兩大生態適宜生產集中區（2類生態型），黃林芳等[45]對兩大產區肉蓯蓉化學成分、分子地理標識及生態因子進行考察。應用UPLC-Q-TOF/MS技術對肉蓯蓉苯乙醇苷及環烯醚萜苷類成分進行分析；基于psbA-trnH序列對不同產地肉蓯蓉進行分子鑒別及分析；通過“中國氣象科學數據共享服務網”，獲得兩大產區包括溫度、水分、光照等生態因子數據；運用生物統計、數量分類等分析方法，對肉蓯蓉進行生態型劃分。UPLC-Q-TOF/MS分析表明，內蒙古與新疆產肉蓯蓉明顯不同，鑒定出16種成分，其中2′-乙酰毛蕊花糖苷可作為區分兩大產地肉蓯蓉的指標成分；psbA-trnH序列比對分析發現，肉蓯蓉不同產地間序列位點存在差異，新疆產肉蓯蓉在191位點為G，內蒙古產則為A，NJ tree分析表明，肉蓯蓉2個產地明顯分為2支，差異顯著；生態因子數據亦表明，肉蓯蓉的兩大氣候地理分布格局，為研究不同生態區域中藥生態型及品質變異的生物學本質提供了一種新思路，也為深化道地藥材理論研究奠定重要基礎。

另外，針對同一藥材在不同種植區域，開展中草藥表觀基因組研究，明確不同生產區域的遺傳變異，特別是環境不同對藥材表觀遺傳的修飾作用，包括DNA甲基化修飾、小RNA測序分析、染色質免疫共沉淀分析等。此外，土壤微生物也是道地藥材生長環境中的重要因素。采用宏基因組分析土壤微生物群落，為揭示土壤微生物和藥材生長的相互作用提供依據。

3.2 中藥分子標記用于中藥質量控制研究 本草基因組和功能基因組研究為開發藥材分子標記提供了豐富基因資源?；诨蚪M的分子標記有AFLP， ISSR， SNP等，基于轉錄組的分子標記有SSR等。當前國際上最受關注的分子標記是DNA條形碼，已經構建標準操作流程和數據庫、鑒定軟件，可廣泛應用于中藥企業、藥房、研究院所和大專院校等。中藥材DNA條形碼分子鑒定指導原則已被納入《中國藥典》，植物藥材以ITS2序列為主、psbA-trnH為輔助序列，動物藥材以COI序列為主、ITS2為輔助序列，在此基礎上，進一步開發了質體基因組作為超級條形碼對近緣物種或栽培品種進行鑒定。該體系可廣泛應用于中藥材種子種苗、中藥材、中藥超微破壁飲片、中成藥等鑒定，已出版專著《中國藥典中藥材DNA條形碼標準序列》和《中藥DNA條形碼分子鑒定》。

3.3 本草基因資源的保護與利用 隨著本草基因組研究的發展，本草遺傳信息快速增加，靈芝基因組論文被Nature China網站選為中國最佳研究（圖6），迫切需要一個通用平臺整合所有組學數據。數個草藥數據庫已經被建立，例如草藥基因組數據庫（http：//）、轉錄組數據庫（http：//medicinalplantgenomics.msu.edu）、草藥DNA條形碼數據庫（http：///en）、代謝途徑數據庫（http：//）等。但是這些數據庫缺乏長期維護，對使用者要求具備一定生物信息學技能。因此整合DNA和蛋白質序列、代謝組成分信息，方便使用的大數據庫十分必要和迫切。進一步提升生物信息分析方法，更好地利用基因組和化學組信息解析次生代謝產物的生物合成途徑，將有助于有效設計和尋找植物和真菌藥物。

利用簡化基因組測序技術獲得數以萬計的多態性標記。通過高通量測序及信息分析，快速鑒定高標準性的變異標記（SNPs），已廣泛應用于分子育種、系統進化、種質資源鑒定等領域。利用該技術可以篩選抗病株的特異SNPs位點，建立篩選三七抗病品種的遺傳標記，輔助系統選育，有效的縮短育種年限。通過系統選育的方法獲得的抗病群體，并采用RAD-Seq技術篩選抗病株的SNPs位點，為基因組輔助育種提供遺傳標記，進而有效縮短了三七的育種年限，加快育種進程。利用遺傳圖譜識別影響青蒿產量的基因位點取得突破，于《科學》[7]，該文基于轉錄組及田間表型數據，通過構建遺傳圖譜識別影響青蒿素產量的位點。青蒿植株表型的變異出現在Artemis的F1譜系中，符合高水平的遺傳變異。Graham等[7]發現與青蒿素濃度相關的QTL分別為LG1，LG4及 LG9（位于C4）。在開發標記位點用于育種的同時，Graham等檢測了23 000株植株的青蒿素含量，這些植株是青蒿的F1種子經甲基磺酸乙酯誘變后于溫室培養12周的F2、F3代。結果發現經誘變后的材料大約每4.5 Mb有一個突變，其變異頻率小于Artemis中的每1/104堿基對的SNP多態性。該方法能夠識別攜帶有益變異的個體（來源于甲基磺酸乙酯誘變處理），同時亦能識別遺傳背景獲得提升的個體（由于自然變異而導致有益等位基因分離的個體）。Graham等也檢測高產F2代植株青蒿素的含量：盡管F2的植株雜合性較低，但其青蒿素含量比UK08 F1群體植株的含量高。另外，Graham等驗證了基于田間試驗獲得與青蒿素含量相關的QTL在溫室培育的高產植株中高效表達。同時發現，大量分離畸變有利于有益的等位基因（位于C4 LG1且與青蒿素產量相關的QTL）。這些數據證實了QTL及其對青蒿素產量的影響，同時也證明了基因型對于溫室及田間培育的青蒿材料具有極大影響。

3.4 中藥合成生物學研究 結構復雜多樣的中藥藥用活性成分是中藥材發揮藥效的物質基礎，也是新藥發現的重要源泉。然而許多中藥材在開發和使用的過程中往往面R一系列難題，如許多藥材生長受環境因素影響較大；有些珍稀藥材生長緩慢，甚至難以人工種植；大多數藥用活性成分在中藥材中含量低微，結構復雜，化學合成困難；傳統的天然提取或者人工化學合成的方法難以滿足科研和新藥研發的需求，中藥合成生物學將是解決這一矛盾的有效途徑。中藥合成生物學是在本草基因組研究基礎上，對中藥有效成分生物合成相關元器件進行發掘和表征，借助工程學原理對其進行設計和標準化，通過在底盤細胞中裝配與集成，重建生物合成途徑和代謝網絡，實現藥用活性成分的定向、高效的異源合成，從而提升我國創新性藥物的研發能力和醫藥產業的國際核心競爭力[40]。

隨著基于高通量測序的中草藥結構基因組學和轉錄組學研究的快速發展，利用生物信息學技術和功能基因組學方法從大量中藥原物種的遺傳信息中篩選和鑒定出特定次生代謝途徑的酶編碼基因，將極大加快次生代謝途徑的解析進程，為中藥合成生物學研究奠定堅實基礎。通過優化密碼子偏好性、提高關鍵酶編碼基因的表達量、下調或抑制代謝支路等方法來優化和改造異源代謝途徑， 按人們實際需求獲取藥用活性成分[40]。

3.5 中藥作用靶點與個性化治療 中藥蛋白質組學將蛋白組學技術應用于中藥研究領域，對尋找中藥的可能靶點和闡明中藥有效成分作用機制具有重要意義。譬如，蔣建東教授團隊在小檗堿降血脂研究中開展的突出工作[46]，以及Pan等[47]利用蛋白組學技術分析丹參酮ⅡA對宮頸癌Caski細胞的抑制作用，發現C/EBP同源蛋白和細胞凋亡信號調節激酶1參與丹參酮ⅡA的抑癌作用。對于中藥復方的相關作用靶點也有報道，Nquyen-Khuong等[48]探討了由栝樓、大豆、中藥五味子和西地格絲蘭提取物組成的混合物作用于人膀胱癌細胞后蛋白質組的表達譜變化，鑒定了多種與能量代謝、細胞骨架、蛋白質降解以及腫瘤抑制相關的蛋白。

青蒿素及其衍生物青蒿琥酯表現出明顯的體內外抗腫瘤活性，但其抗腫瘤的分子機制并不明確。研究者采用了基因芯片技術，在轉錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤相關的基因。再將表達譜數據導入信號通路分析和轉錄因子分析，結果表明c-Myc/Max可能是作為腫瘤細胞應對青蒿琥酯效應基因的轉錄調控因子，這一結果可能指導針對不同個體采用不同的治療策略[42]。由于銀杏具有顯著的誘導CYP2C19活性效應，通過研究不同CYP2C19基因型健康中國人個體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）潛在的中西藥互作關系。結果顯示，銀杏誘導CYP2C19基因型模式依賴的奧美拉唑羥基化反應，隨后降低5-羥基奧美拉唑腎臟清除率。銀杏和奧美拉唑或其他CYP2C19底物共同服用可顯著減弱其藥效，還需更多證據支持[49]。這一研究證實個體化治療基于人體基因差異，可能發揮更好療效。

[參考文獻]

[1]Sanger F， Air G M， Barrell B G， et al. Nucleotide sequence of bacteriophageφX174 DNA[J]. J Mol Biol， 1978， 125（2）：225.

[2]Sachidanandam R， Weissman D， Schmidt S C， et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms[J]. Nature， 2001， 409（6822）：928.

[3]Venter J C， Adams M D， Sutton G G， et al. Shotgun sequencing of the human genome[J]. Science， 1998， 280（5369）：1540.

[4]Initiative A G. Analysis of the genome sequence of the flowering plant Arabidopsis thaliana[J]. Nature， 2000， 408（6814）：796.

[5]中國藥材公司.中國中藥資源 [M]. 北京：科學出版社， 1995.

[6]Chen S， Xu J， Liu C， et al. Genome sequence of the model medicinal mushroom Ganoderma lucidum[J]. Nat Commun， 2012， 3（2）：177.

[7]Graham I A， Besser K， Blumer S， et al. The genetic map of Artemisia annua L. identifies loci affecting yield of the anti-malarial drug artemisinin [J]. Science， 2010， 327： 328.

[8]Yan Y， Wang Z， Tian W， et al. Generation and analysis of expressed sequence tags from the medicinal plant Salvia miltiorrhiza[J]. Sci Chin Life Sci， 2010， 53（2）：273.

[9]李瀅，孫超，羅紅梅，等. 基于高通量測序454 GS FLX的丹參轉錄組學研究[J]. 藥學學報，2010， 45（4）：524.

[10]Hua W， Zhang Y， Song J， et al. De novo transcriptome sequencing in Salvia miltiorrhiza to identify genes involved in the biosynthesis of active ingredients [J]. Genomics， 2011， 98（4）：272.

[11]Yang L， Ding G， Lin H， et al. Transcriptome analysis of medicinal plant Salvia miltiorrhiza and identification of genes related to tanshinone biosynthesis[J]. PLoS ONE， 2013， 8（11）：e80464.

[12]Luo H， Zhu Y， Song J， et al. Transcriptional data mining of Salvia miltiorrhiza in response to methyl jasmonate to examine the mechanism of bioactive compound biosynthesis and regulation[J]. Physiol Plantarum， 2014， 152（2）：241.

[13]Ge Q， Zhang Y， Hua W P， et al. Combination of transcriptomic and metabolomic analyses reveals a JAZ repressor in the jasmonate signaling pathway of Salvia miltiorrhiza [J]. Sci Rep， 2015， 5： 14048.

[14]Gao W， Sun H X， Xiao H， et al. Combining metabolomics and transcriptomics to characterize tanshinone biosynthesis in Salvia miltiorrhiza [J]. BMC Genomics， 2014， 15：73.

[15]Xu Z， Peters R J， Weirather J， et al. Full-length transcriptome sequences and splice variants obtained by a combination of sequencing platforms applied to different root tissues of Salvia miltiorrhiza， and tanshinone biosynthesis [J]. Plant J， 2015， 82（6）：951.

[16]Sun C， Li Y， Wu Q， et al. De novo sequencing and analysis of the American ginseng root transcriptome using a GS FLX Titanium platform to discover putative genes involved in ginsenoside biosynthesis [J]. BMC Genomics， 2010， 11：262.

[17]Li Y， Luo H M， Sun C， et al. EST analysis reveals putative genes involved in glycyrrhizin biosynthesis [J]. BMC Genomics， 2010， 11： 268.

[18]Zhu Y J， Xu J， Sun C， et al. Chromosome-level genome map provides insights into diverse defense mechanisms in the medicinal fungus Ganoderma sinense [J]. Sci Rep， 2015， 5：11087.

[19]Xu H， Song J Y， Luo H M， et al. Analysis of the genome sequence of the medicinal plant Salvia miltiorrhiza[J]. Mol Plant， 2016， 9： 949.

[20]Liang Y， Xiao W， Hui L， et al. The genome of Dendrobium officinale， illuminates the biology of the important traditional Chinese orchid herb [J]. Mol Plant， 2014， 8（6）：922.

[21]Zhang G Q， Xu Q， Bian C， et al. The Dendrobium catenatum Lindl.genome sequence provides insights into polysaccharide synthase， floral development and adaptive evolution [J]. Sci Rep， 2016， 6： 19029.

[22]士林，何柳，劉明珠，等. 本草基因組方法學研究[J].世界科學技術，2010， 12（3）：316.

[23]宋經元，羅紅梅，李春芳，等. 丹參藥用模式植物研究探討 [J]. 藥學學報，2013， 48（7）：1099.

[24]Chen S L， Yao H， Han J P， et al. Validation of the ITS2 region as a novel DNA barcode for identifying medicinal plant species [J]. PLoS ONE， 2010， 5（1）：e8613.

[25]Pang X H， Song J Y， Zhu Y J， et al. Applying plant DNA barcodes for Rosaceae species identification [J]. Cladistics， 2011， 27： 165.

[26]Dolezel J， Greilhuber J， Suda J. Estimation of nuclear DNA content in plants using flow cytometry [J]. Nat Protoc， 2007， 2（9）：2233.

[27]Vu G T， Dear P H， Caligari P D， et al. BAC-HAPPY mapping （BAP mapping）： a new and efficient protocol for physical mapping [J]. PLoS ONE， 2010， 5： e9089.

[28]Microbial genetic analysis-OpGen[EB/OL]. [2016-10-16]. http：///.

[29]Bionano genomics――whole genome mapping with the irys system[EB/OL]. [2016-10-16]. http：///.

[30]Zerbino D R， Birney E. Velvet： algorithms for de novo short read assembly using de Bruijn graphs [J]. Genome Res， 2008， 18（5）：821.

[31]Chaisson M J， Pevzner P A. Short read fragment assembly of bacterial genomes [J]. Genome Res， 2008， 18（2）：324.

[32]Luo R， Liu B， Xie Y， et al. SOAPdenovo2： an empirically improved memory-efficient short-read de novo， assembler [J]. Gigascience， 2012， 1（1）：18.

[33]Huang X， Madan A. CAP3： a DNA sequence assembly program [J]. Genome Res， 1999， 9（9）：868.

[34]Lynn A M， Jain C K， Kosalai K， et al. An automated annotation tool for genomic DNA sequences using GeneScan and BLAST [J]. J Genet， 2001， 80： 9

[35]Solovyev V， Kosarev P， Seledsov I， et al. Automatic annotation of eukaryotic genes， pseudogenes and promoters [J]. Genome Biol， 2006， 7（Suppl 1）： S10.

[36]Zdobnov E M， Apweiler R. InterProScan――an integration platform for the signature recognition methods in InterPro [J]. Bioinformatics， 2001， 17（9）：847.

[37]Joslyn C A， Mniszewski S M， Fulmer A， et al. The gene ontology categorizer [J]. Bioinformatics， 2004， 20（1）：169.

[38]Kanehisa M， Goto S， Hattori M， et al. From genomics to chemical genomics： new developments in KEGG [J]. Nucleic Acids Res， 2006， 34：354.

[39]士林，孫永珍，徐江，等. 本草基因組計劃研究策略[J]. 藥學學報， 2010， 45 （7）， 807.

[40]陳士林， 朱孝軒， 李春芳， 等. 中藥基因組學與合成生物學[J].藥學學報，2012， 47 （8）： 1070.

[41]Chen S L， Song J Y， Sun C， et al. Herbal genomics： examining the biology of traditional medicines [J]. Science， 2015， 347 （6219 Suppl）： S27.

[42]Sertel S， Eichhorn T， Simon C H， et al.Pharmacogenomic identification of c-Myc/Max-regulated genes associated with cytotoxicity of artesunate towards human colon， ovarian and lung cancer cell lines [J]. Molecules， 2010， 15（4）： 2886.

[43]Scherf U， Ross D T， Waltham M， et al.A gene expression database for the molecular pharmacology of cancer [J]. Nat Genet， 2000， 24（3）： 236.

[44]Chen Y， Ouyang D S， Kang Z， et al. Effect of a traditional Chinese medicine Liu Wei Di Huang Wan on the activities of CYP2C19， CYP2D6 and CYP3A4 in healthy volunteers [J]. Xenobiotica， 2012， 42（6）： 596.

[45]S林芳，鄭司浩，武拉斌，等. 基于化學成分及分子特征中藥材肉蓯蓉生態型研究 [J]. 中國科學： 生命科學， 2014， 44（3）： 318.

[46]Kong W， Wei J， Abidi P， et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins [J].Nat Med， 2004， 10（12）：1344.

[47]Pan T L， Wang P W， Hung Y C， et al. Proteomic analysis reveals tanshinone ⅡA enhances apoptosis of advanced cervix carcinoma CaSki cells through mitochondria intrinsic and endoplasmic reticulum stress pathways [J].Proteomics， 2013， 13（23/24）：3411.

表觀遺傳學的概念范文第5篇

[關鍵詞] 中藥質量標志物；網通虹勢；藥效物質；質量

[Abstract] The effect of Chinese medicine （CM） compound prescription is the combined action results of single herbs based on the basic theory of Chinese medicine， and its function embodies the characteristics of multi components， multi targets and comprehensive effects. It is difficult to study the therapeutic material， establish quality standards or determine Q-marker， so we can′t strictly monitor the quality of the whole process of CM. The identification of Q-marker has a profound influence on the whole process of the pharmaceutical engineering of CM. The scattered effect of CM multi-components is regarded as the integral action of the parent nucleus group by the metabolic rule of co-network compatibility and rainbow potential （CCRP）. The rule can be used to communicate the individual components and macro components， to reveal the metabolism of CM in organism body and basic law of information exchange， thus revealing the action law of CM on human body. Through the systematic analysis of the Q-marker′s guidance to the development of CM and its relationship with the metabolic rule of CCRP， we try to provide some ideas for the identification of Q-marker.

[Key words] Q-marker； co-network compatibility and rainbow potential； therapeutic material； quality

中藥復方不僅是中醫治病的物質基礎，更是中醫藥基本理論的物質載體，中藥復方的作用機制亦是實現中醫藥現代化的關鍵問題之一，中藥復方療效是建立在單味中藥基礎上按中醫藥基礎理論依法遣藥組方治病的結果，亦是單味中藥有效成分群相互配伍，多靶點、多層次綜合作用的結果，因此要闡明中藥復方作用機制，首先就要回答中藥多成分進入體內的代謝規律問題，闡明復方成分在體內吸收、分布、代謝、排泄諸環節的藥效動力學與藥物動力學規律；也就是要回答中藥多成分在體內的代謝產物，這些代x產物與原成分綜合構成了中藥復方的物質基礎，因此，只有全面考慮復方成分及其體內代謝產物才能尋找到全面準確代表中藥質量的代表性物質。中藥成分不是在化學實驗室雕鑿而是大自然鬼斧神工的產物，是由植物體的酶系統尤其是CYP450系主導而生[1]，其成分體現原植物遺傳信息，體現遺傳多樣性，而人體同植物一樣具有一套生物界遺傳信息與氨基酸編碼系統，故中藥復方成分群進入人體，被人體的代謝酶系特別是CYP450酶系代謝，并與原植物代謝酶相似的人體內受體靶點產生誘導、抑制和不可逆等反應，按“質量作用定律”人體必然向與中藥藥性相同的方向移動，達到中醫“熱者寒治、寒者熱治、虛者補之、實者瀉之”的反治互補作用。前期本課題組已結合一系列中藥代謝現象所提示的中藥成分代謝規律與化學藥品有很大不同，再結合中藥原植物成分的代謝合成、成分種類、同母群生等特征，提出了中藥成分群體內代謝過程可能存在“網通虹勢”規律。

1 中藥質量標志物的提出與應用

中藥多復方用藥，且單味藥材中亦含有多種成分，因此，中藥材及中藥產品（飲片、提取物、湯劑及其他中成藥制劑）的物質基礎難以簡單闡明，質量控制過程中指標成分難以確定，難以明確哪些成分可以較好的對中藥進行表征，針對于此，劉昌孝院士等[2]提出了“中藥質量標志物（Q-marker）”的新概念。該概念的提出及研究著眼于中藥生產全過程的物質基礎的特有、差異、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，以建立中藥全程質量控制及質量溯源體系，進而推動中藥標準化研究工作。該概念的提出對促進中藥質量標準的建立和監控具有重要指導意義。

1.1 Q-marker與中藥藥效物質基礎研究 目前中藥復方物質基礎雖尚未完整闡明，但已取得較大成果，出現了如霰彈理論、藥物能量理論、疾病濃縮效應、功能組分、廣義成分論、體內直接物質基礎及超分子化學的作用 [3-6]等一系列理論和假說，從多角度、多層次闡述了中藥復方的物質基礎和作用機制，促進了中藥復方藥效物質基礎研究的發展。本課題組在前期研究中亦發現中藥成分代謝規律與化學藥品有很大不同，中藥成分群體內代謝過程可能存在“網通虹勢”規律[7]，這與中藥Q-marker的概念有極大契合，原成分、代謝成分、成分之間的結合體均有可能是關系到中藥質量標志的重要組成，單純的成分-藥效研究難免走入“唯成分論”的誤區，而唯成分論必將脫離中醫辨證論治、治則、治法、配伍規律等中醫藥核心內容，首先，單味中藥即可視為一個小復方，若干味中藥組成的復方可視為一個復雜的系統、成分眾多，不同種類的成分可能對應不同的藥理效應，且成分之間存在復雜的交互作用。因此，選擇何種成分或藥理效應為指標才能代表整方就顯得尤為關鍵[8]。其次，復方中藥間的相互作用如七情、方藥中的君臣佐使關系、組方配伍的多因素性可影響中藥所包含成分在體內的藥代動力學過程，進而影響到中藥藥效物質的確定，而Q-marker的定義也明確指出：必須在中醫理論指導下，體現組方配伍原則（如以君藥為主，臣、佐、使藥兼顧的原則）。再次，存在多峰現象（即血藥濃度-時間曲線圖上出現2個或多個血藥濃度峰），單體藥物多峰現象的出現可能是因為腸肝循環，多部位吸收，或其他再循環過程如胃腸循環、腸腸循環等[9]。

中藥復方化學成分的復雜性和多樣性、中藥配伍的變異性和機體狀態的不可預測性，給中藥復方藥代動力學研究帶來許多問題，而中醫藥現代化的關鍵問題之一就是中藥藥效物質基礎的研究，也是中藥作用本質的核心基礎，單成分藥物的“成分-藥效”的研究模式實難適合于中藥多成分藥物的物質基礎研究，難以準確闡明中藥復方的整體效應。張鐵軍等[10]通過對延胡索化學物質組辨識明確了其化學物質基礎，進一步通過藥效、藥性及藥動學研究及其物質基礎的相關性分析，明確了其主要藥效物質并綜合研究結果，確定延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、D-四氫藥根堿及原阿片堿7個生物堿為其質量標志物。因此，對于中藥的物質基礎研究必須在中醫基礎理論的指導下，從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術語出發，著眼于中藥復方的整體效應，并與中醫辨證論治、治則、治法、“七情和合”等配伍規律、藥性理論等中醫藥理論的核心內容相關聯，結合傳統的中藥配伍規律，全方位綜合考量，建立中藥藥效物質基礎、作用機制及質量標志物（Q-marker）的研究策略和研究模式[11]，應明確中藥質量絕非簡單的可由某單一成分來表征，而應該是包含有中藥原成分、代謝產物，甚至包含有成方制劑中成分-成分、成分-輔料之間的結合和交互影響，而這一交互影響可能來自于分子化學的作用，也可能來自于超分子化學的作用。

1.2 Q-marker與中藥材鑒別 Q-marker的定義中指出：Q-marker具有生物學效應的特異性和來源的溯源性，中藥質量的源頭是中藥材，道地藥材是中醫藥偉大寶庫的重要物質基礎，然而自古以來中藥的多源性即一直存在，多源中藥的基源多是同科同屬近緣植物，但也有同科不同屬或不同科的，其近緣性基源的關系決定了它們的主要化學成分的近似性，進而為它們作為同一中藥應用奠定了物質基礎。但多源中藥各品種所含有的化學成分構成基本不可能完全相同，但在臨床實踐中長期作為同一藥物應用，并無差異，因此，對于Q-marker的確定，決不能簡單的歸結為某一或某些化學成分，而應將之置于一個整體進行全面的考慮。

目前，中藥鑒別極大程度的借鑒了現代技術和儀器的發展，如陳士林[12]構建的以ITS2（internaltranscribed spacer，ITS2）為主體序列，pabA-trnH為輔助序列的植物類中藥鑒定體系和以COⅠ（cytochrome C oxidase subunit Ⅰ）為主，ITS2 為輔的動物類中藥鑒定體系已被2015年版《中國藥典》收載，但古人留下的中藥材鑒別時的感官經驗仍然是進行中藥材質量確定時的重要方法和手段，傳統的中藥經驗鑒別主要根據藥材的外觀性狀（形、色、氣、味） 直接利用感官，即看、摸、聞、嘗等方法，必要時加用水試與火試法來達到鑒別的目的。20世紀90年代生藥學家謝宗萬先生[13]提出“辨狀論質”理論，即根據中藥外觀性狀所表現出來的特征，判斷中藥的真偽優劣，是中藥經驗鑒別的精髓，其實質是中藥的外觀性狀與內在質量具有相關性。中藥外觀性狀不僅是藥材的外形特點，也是藥材內部組織結構及其所含化學成分的外在表現[14]。種質資源的遺傳多樣性即種內所有生物個體全部基因和染色體變異的總和，而其遺傳多樣性是影響中藥材質量的根本內在機制，生物個體的基因突變產生各種代謝酶基因，而多數由代謝酶產生的次生代謝產物是該中藥材的有效成分。種質資源決定了中藥材的形態結構、生長發育、生理代謝和多層次的變異將直接影響中藥材質量。因此，在確定Q-marker時，也應該將中藥材的外觀特征納入考量范圍。中藥鑒定方法盡管歷經千年，并解決了不少第一線質量把關的問題，但反映社會發展和環境改變的鑒定指標尚未建立起來。中藥鑒定面臨眾多新出現的課題，如栽培和野生藥材的鑒定、近緣品種與栽培雜交種的鑒定、中藥飲片的鑒定等[15]，而這些問題也將隨著Q-marker理論的完善和發展得以解決。

1.3 Q-marker與中藥制藥工程 劉昌孝院士指出：中藥Q-marker 概念的提出是針對中藥有效成分的次生代謝物來源的生物學屬性、制造過程有效物質傳遞和從藥材-中間產品-成藥的全程質量控制及質量溯源及中醫藥理論（如藥性的物質基礎）、中藥配伍理論（如君-臣-佐-使）等中醫藥理論體系特點，整合多學科知識，提出核心質量概念，以此統領中藥質量研究，進一步密切中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分的關聯度，以有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系。因此，中藥Q-marker除與中藥資源、中藥飲片的炮制加工有關以外，與中藥復方配伍、制劑處方設計及制劑加工等中藥制藥全過程也密切相關，在進行中藥Q-marker研究時，決不能忽視在采收、儲存、運輸、炮制加工、提取、制┑熱過程中化學成分的遷移與變化。GMP制度的建立即為扭轉藥品生產質量管理從事后把向事前控制轉變，從管結果向管過程轉變，對于中藥制藥領域，更加不能忽視在中藥制藥生產過程中，成分隨著加工過程進行而可能發生的一系列變化。并且來源于大自然的中藥材，其化學物質的一致性較低，同一批購進的中藥材，不同批次進行提取，所獲得的提取物物質組成不一定完全一樣，同樣在投料、組方一致的情形下按確定的工藝流程進行藥品生產，也不能保證獲得的成品藥化學組成完全一致，也就是說中藥制藥過程存在批間質量不穩定的情況，但藥效卻不見得有異，因此單純的以化學成分作中藥制藥過程中的Q-marker是不夠的，而必須建立全面的合理的質量一致性評價方法，實際上，單純依賴檢驗，質量合格并不能代表質量可靠，如在2015年爆發的因企業擅自改變銀杏葉提取物生產工藝所引發行業軒然大波的“銀杏葉事件”，涉及購買問題銀杏葉提取物的制劑生產企業達40余家，其中也不乏大型制藥企業，國家食品藥品監督管理總局為此開展了銀杏葉藥品和保健食品專項治理行動，旨在徹底凈化銀杏葉藥品市場，嚴厲打擊各種違法、違規行為，維護公眾用藥安全[16]。該事件的源頭就是某企業采用稀鹽酸作為溶劑替代乙醇，更容易將銀杏葉中的雜質成份銀杏酸清除出來，更容易達到國家標準中對銀杏酸的含量要求。但該事件從另一個側面進一步反映了中藥Q-marker決不能簡單的依賴某些成分或某個成分，如不從根本上解決中藥Q-marker的確定，類似于這種擅自改變工藝以獲得更大利益的不良事件就難以杜絕。也啟示人們對于藥品質量的監管要建立從成份含量管理到方法控制的全過程監管。換句話說僅依靠提高標準、改進檢驗方法并不能確保藥品質量。劉昌孝院士指出：中藥Q-marker是存在于中藥材、飲片、提取物、單方或復方制劑中與功效有關的物質，但該物質不能被簡單的理解為化學成分，而應該是全面的反應重要功效的特征綜合。針對于此，程翼宇教授[17]提出：中藥制藥過程管理應將原料質控、過程控制、過程管理、藥品檢驗、臨床安全性監測等系統“五體合一”，并將過程檢測、GMP 等數據庫信息融合，組網建立制造全流程信息鏈，消除“信息孤島”，解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題，為全面掌控生產制造過程提供強大的信息保障，方可攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關。

事實上，就筆者的理解，中藥Q-marker是一個涵蓋很廣的概念，對應于中藥的不同階段，采用不同的表達方式來表達似乎更為恰當，如在中藥資源領域，Q-marker應納入中藥材外觀性狀；炮制加工的過程中，除成分檢測以外，原藥材質量、炮制方法、炮制火候等應屬于Q-marker的范疇；而在中藥制藥領域，則應納入原料、過程的管理和控制，同時亦需要兼顧臨床安全性檢測等方面的考量。

2 “網通虹勢”網絡代謝規律與中藥質量標志物

中藥代謝的“網通虹勢”規律系賀福元[7，18]提出，該學說認為：人體內存在于自然界可溝通的代謝酶網絡系統，中藥各成分在同一網絡體系相互連通、交流、傳遞，單一成分可代謝轉變為多種代謝產物，原成分及代謝成分呈相似的動力學模型，中藥同一母核多衍生物成分在體內產生相似的代謝產物與藥效，同一母核的有效成分衍生物群在人體內可以相互抑制、加速及轉化，其代謝網絡相容相通，即“網通”；體內各成分代謝量變受各成分體內代謝酶的勢（數量、濃度和代謝平衡常數）決定，如同虹吸原理，盡管水從不同入水口進入水網，但整個水位一致，中藥多成分進入體內后，就相當于向整個水網的多個入水口加入不同物質，有比水輕的，也有比水重的，整個入口處的水位可以不一樣，但各入口處所潛在的勢能（或入口處至網中心的壓力） 是相等的，因此中藥多成分的量變按“虹勢”規律，由總室模型有規律進行變化，即“虹勢”。

2.1 “網通虹勢”與中藥藥效物質研究 中藥為多成分體系，藥物成分進入體內產生代謝產物，藥效的產生由原成分和/或代謝產物決定。因此中藥藥效物質研究決不能忽視體內代謝產物的作用，而單成分藥物在體內的代謝過程較為清楚，而中藥多成分集合體在體內代謝的網絡動力學過程研究是中藥藥效物質研究的中藥組成部分。中藥成分系原植物次生代謝的產物，而人類也是自然界的生物體，也遵循自然界生物體代謝的基本規律，因此，對中藥藥效物質的研究，也應將中藥在體內的代謝過程納入研究的過程，亦即中藥成分在體內的代謝產物也是中藥藥效物質的中藥組成部分。自然界的生物體之間存在相通的巨大代謝酶與效應網絡系統[19]，這一網絡系統由系列酶系主導，原成分進入人體后，易被與原植物成分相似代謝途徑酶系代謝和產生反治互補的生物效應，最終促進人體生物代謝向與中藥藥性相似的方向平衡移動。單一成分可以代謝轉變為多種代謝產物，多成分在體內代謝也相互調控。黃連的藥根堿、黃連堿、巴馬汀等成分都是以小檗堿型為母核的衍生物；口服藥根堿，從尿液進行了HPLC-MS測定，共檢測到7種Ⅰ相代謝產物，為原藥的脫氫、脫甲基、羥基化代謝物；還有11種Ⅱ相代謝產物，如甲基化合物和葡糖醛酸化合物[20]，人口服小檗堿，從其尿液分離并鑒定了Ⅰ相7個代謝產物[21]，這些代謝產物的結構母核與原藥材的成分群母核也為小檗堿型。這些研究表明中藥同一母核多衍生物成分在體內產生相似的代謝產物與藥效。不同母核的代謝網絡相差較大，傳遞較遠，藥效也相差較大，故轉化和調控周期較長，中藥復方各藥材藥性、藥效可通過配伍調控。

所謂質量是指能夠反映實體滿足明確或隱含需要的能力的特性總和，而中藥組方配伍規律的多樣性使一味中藥可以用于多種病證，因此，對于中藥質量的特征亦即其藥效物質難以通過某成分或某效應簡單代替，在確定中藥Q-marker時，必不能忽視其體內代謝過程，而應注重中藥Q-marker的溯源性。將中藥資源、中藥炮制、中藥制劑過程等作為一個整體進行研究，同時不能忽視中藥成分體內代謝“網通性”規律與中藥Q-marker的關系，從而保證中藥藥效物質研究和Q-marker確定的準確性和代表性。

2.2 “網通虹勢”與中藥材質量穩定性 前已述及，中藥Q-marker與中藥材鑒別的關系密切，而網通虹勢規律亦與中藥材質量穩定息相關。在前期研究中發現指紋圖譜的鄰近的特征指紋峰（代謝衍生物）的藥物動力學數學模型較相似，而遠離的特征指紋峰成分的動力學數學模型相差較大；中藥有效成分群的平均藥效強度、藥效時間與藥效時間方差在一定時間是一固定常數。唐宇等[22]根據據遺傳多態性、生物物理學燃燒焓原理，結合指紋圖譜的信息熵，對不同產地的大黃進行了研究，其研究發現：不同產地大黃的的指紋圖譜有較大差異，浸出物指紋圖譜也波動較大，成分種類與構成差別明顯，存在明顯的植物遺傳多態、成分多樣性，不同產地藥材代謝產生的成分種類不同，反映出了中藥材的“道地性”；但不同產地大黃的醇浸出物有穩定的燃燒焓、信息熵及生物熵，提示中藥同母核群生成分在代謝時盡管單個成分的含量可以變化，但成分整體有相似的代謝網絡動力學規律，當代謝途徑、方式、方法、始終端確定后，單位整體的生物能（化學勢）變化是穩定的，故在網絡代謝中的焓變是穩定的，所產生的藥效也有規律可循，多成分之間代謝體現“虹勢性”。最終得出了“虹勢性”控制宏觀的中藥材代謝作用方向，“道地性”調節在宏觀作用下的精確作用，中藥質量是微觀各單成分質量與宏觀各成分組合模式質量統一的結論。杜玉然等[23]對全國13個不同產地紅花的研究亦證明了這一結果，因此中藥材質量穩定性與中藥成分間的“虹勢性”關系密切。

因此，在進行中藥Q-marker確定時，應綜合考慮中藥材“道地性”與“虹勢性”的有機統一，保證中藥Q-marker兼顧中藥材質量穩定性，以確保中藥Q-marker能全面反映中藥質量。

3 討論

中藥復方多成分體系的作用體現多成分、多靶點、綜合效應的特點，其物質基礎研究不易，質量標準難以建立，質量標志物難確定，造成無法嚴格監控中藥加工全過程中的質量，難以確定中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分之間的關聯，進而使中藥形成及生產質量不穩定，給中藥現代化造成了巨大的困_，因此，Q-marker的確定系異常重要的工作，而研究中藥與生物體的“網通虹勢”代謝規律，能化繁為簡，可將中藥多成分的零散作用規律視為同母核群體的整體作用，闡明單成分代謝與多成分代謝差異與作用異同問題，溝通微觀單成分個體與宏觀成分群整體，揭示中藥在生物體內代謝物質、信息交流基本規律，可為揭示中藥復方對人體的作用規律，確定中藥Q-marker奠定基礎。

在中藥復方體內外代謝網絡動力學研究基礎上，利用適應中藥復方多成分體系的藥物動力學數學模型探討中藥復方與人體作用的“網通虹勢”規律，分析中藥復方成分及代謝產物在體內作用規律，可吻合其多成分、多靶點、綜合作用的特點，通過網絡動力學參數的求算，闡明中藥復方作用過程中的關鍵指標性成分，可將中藥網絡代謝與系統生物學的代謝組學結合，研究有效成分群”網通虹勢”代謝規律，揭示中藥代謝網絡動力組學規律，揭示生物體之間的網絡代謝普遍規律，揭示中藥作用的物質基礎：有效成分及代謝物種類、構成比及動力學規律，將對闡明中藥復方物質基礎，確定中藥Q-marker，進而分析藥材種植、采收、炮制、貯藏、運輸、制藥過程等對中藥質量的影響奠定基礎，也將大大推動中藥產業現代化的進程。

[參考文獻]

[1] 張軼雯， 方羅， 鄭小衛， 等. 細胞色素P450酶的表觀遺傳學調控及研究進展[J]. 中國現代應用藥學， 2017， 34（2）： 293.

[2] 劉昌孝，陳士林，肖小河，等.中藥質量標志物（Q-marker）：中藥產品質量控制的新概念[J].中草藥，2016，47（9）：1443.

[3] 賀福元，周逸群，鄧凱文，等. 超分子化學對中醫藥理論的特殊影響[J]. 中國中藥雜志，2014，39（8）：1534.

[4] 吳水生，郭改革，李長偉，等.中藥復方“疾病縮減效應”假設及其驗證實驗[J].浙江中醫藥大學學報，2010，34（1）：86.

[5] 徐彬，永剛，吳金虎.中藥復方藥效物質基礎研究的概述[J].醫學綜述，2014，20（1）：126.

[6] 杜武勛，朱明丹，肖學風，等.復方中藥藥效物質基礎研究及其今后應該注意的問題[J].時珍國醫國藥，2013，24（3）：692.

[7] 賀福元，周宏灝，羅杰英，等. 謹防中藥材GAP忽視生物遺傳多態性規律的研究[J]. 湖南中醫藥大學學報，2007，27（8）：205.

[8] 張英豐，董宇，朱曉新. 中藥復方藥代動力學研究的方法與思考[J]. 中國天然藥物，2008，6（5）：321.

[9] 沈群，羅佳波.中藥復方藥代動力學研究的特殊性[J].中成藥，2004，26（8）： 665.

[10] 張鐵軍，許浚，韓彥琪，等. 中藥質量標志物（Q-marker）研究：延胡索質量評價及質量標準研究[J]. 中草藥，2016，47（9）：1458.

[11] 張鐵軍，許浚，申秀萍，等. 基于中藥質量標志物（Q-marker）的元胡止痛滴丸的“性-效-物”三元關系和作用機制研究[J]. 中草藥，2016，47（13）：2199.

[12] Chen S， Pang X， Song J， et al. A renaissance in herbal medicine identification： from morphology to DNA [J].Biotechnol Adv， 2014， 32（7）： 1237.

[13] 謝宗萬.中藥品種傳統經驗鑒別“辨狀論質”論[J].時珍國醫國藥，1993，5（3）：19.

[14] Zhao Z Z，Liang Z T，Guo P. Macroscopic identification of Chinese medicinal materials： traditional experiences and modern understanding[J].J Ethnopharmacol，2011，134（3）：556.

[15] 趙中振，陳虎彪，肖培根，等. 傳統中藥鑒定學科的繼承與創新[J]. 中國中藥雜志，2015，40（17）：3385.

[16] 楊揚，周斌，趙文杰.“銀杏葉事件”的分析與思考[J]. 中草藥，2016，47（14）：2397.

[17] 程翼宇，錢忠直，張伯禮.創建以過程管控為核心的中藥質量控制技術體系[J]. 中國中藥雜志，2017，42（1）：1.

[18] 賀福元，鄧凱文，劉文龍，等. 中藥復方對人體作用本質：“網通虹勢”的多重遺傳譜效動力學[J]. 中國實驗方劑學雜志，2011，17（2）：240.

[19] Thomas Lengauer.生物信息學――從基因組到藥物[M]. 鄭珩，王非譯.北京：化學工業出版社， 2006.

[20] 韓鳳梅，朱明明，陳懷俠，等，液相色譜-串聯電噴霧離子阱質譜法鑒定大鼠尿液中藥根堿代謝物[J].藥學學報，2006，41（9）：846.

[21] 邱峰，朱志勇，樸淑娟，等.人口服鹽酸小檗堿后尿液中代謝產物的研究[J].中國醫學研究與臨床，2005，3（8）：6.