表觀遺傳學的意義
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表觀遺傳學的意義范文第1篇
中圖分類號：Q3 文獻標識碼：A 文章編號：1674-0432（2011）-03-0069-1
表觀遺傳是1942 年由Waddington 提出的[1]。表觀遺傳學在基因調控、表達和遺傳中發揮著重要作用，還在腫瘤與免疫等疾病的診治中具有獨特的意義。
1 DNA甲基化異常與腫瘤發生
（1）DNA甲基化修飾腫瘤細胞整個基因組中普遍存在低甲基化[2]。染色質結構因為低甲基化的大范圍出現而引起改變，通過降低染色的質凝聚程度，可以使基因組的不穩定性增加，從而導致腫瘤的發生。DNA的甲基化是由S2腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，使胞嘧啶轉化為5-甲基胞嘧啶(mC) 的反應。在一般的狀態下，基因啟動子區的CpG島是沒有發生甲基化的，如果發生甲基化，就會使基因不發生轉錄。在這種情況下，一些抑制癌癥的基因、DNA修復的基因等等就會失去功用，使正常細胞的培養與調控發生改變以及DNA損害不能被及時復原[3]，從而產生腫瘤。
（2）組蛋白乙?；揎椊M蛋白是一類小分子堿性基礎結構蛋白質，具有五種類型：H1、H2a、H2b、H3、H4，它們能夠與DNA中帶負電荷的磷酸基團相互作用。組蛋白乙?；福℉AT）是組蛋白乙?；年P鍵酶，組蛋白的乙?；潭染褪怯善錄Q定著，與腫瘤異?；虮磉_有關。在HAT基因剔除試驗中，p300-/-小鼠在妊娠的早期就死亡了，其神經形成、細胞增殖和心臟發育等方面存在很多缺點；p300-/+小鼠的胚胎期的死亡數量非常多，在胚胎分開的細胞中包含特異性的轉錄缺點與增殖障礙[4]。
（3）染色質重組染色質重組是指染色質的位置、結構等包括緊縮的染色質絲在核小體連接處松開，從而使染色質發生釋放，顯出了轉錄基因啟動子區中的順式作用元件，使其可能與反式作用因子結合[5]。染色質重組能夠調節基因的轉錄，同時還參與一些最基礎的細胞生理過程，與腫瘤發生密切相關。染色質重組的不同能夠導致的腫瘤也不不同，由此我們知道這些生理過程通過相互聯系而起到作用的。研究表明不同的染色質重組途徑之間存在著相互作用[6]，但是在腫瘤發生過程中染色質重組途徑之間的確切關系，仍然有待于研究人員去進一步地探索。
2 表觀遺傳修飾與抗腫瘤作用
（1）DNA 甲基轉移酶抑制物DNA甲基化是一種可逆的過程，因此，抑制DNA甲基轉移酶的性能已成為研究抗腫瘤作用的新方法。5-氮雜胞嘧啶核苷（azacytidine）與5-氮雜脫氧胞嘧啶核苷（5-aza-2’-deoxycytidine）是DNA甲基轉移酶的有效抑制劑。有資料表明，在使用5-aza-2’-deoxycytidine 后使用zebularine，能夠非常好的地誘導并穩定p16基因的表達。
（2）組蛋白乙酰化抑制劑染色體結構和基因表達受到組蛋白的乙酰化修飾的影響，但是該修飾過程是可逆的，這就為腫瘤的治療提供了新的思路。目前，研究最多的是HDAC抑制劑，到現在為止已開發出很多結構不同的HDAC抑制劑。主要有環狀四肽類、羥肟酸衍生物、苯甲酰胺類衍生物、氨基甲酸酯類衍生物及酮類。研究發現用HDAC抑制劑診治幾種類型的白血病和實體瘤，結果非常好，副作用小，傳統的化療藥物好很多。
3 應用前景
研究表觀遺傳中各種突變致病因子的作用機理，可以幫助我們闡明表觀遺傳的機制，為新方案的設計、新藥的研制提供科學的依據。人們可根據表觀遺傳學信息能被一些化學物品所逆轉的原理, 對疾病治療進行探討。如可通過DNA甲基化抑制劑防止腫瘤的發生, 也可用去甲基化物質使抑癌基因及DNA修善基因的功用得以恢復, 以達到治療腫瘤的目的。
參考文獻
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表觀遺傳學的意義范文第2篇
【關鍵詞】Y染色體；染色體異常；遺傳
文章編號：1009-5519（2008）12-1828-02 中圖分類號：R446 文獻標識碼：B
人類Y染色體是一個小的近端著絲粒染色體，長約50Mb。以半合子狀態存在，為父系遺傳。Y染色體上有與男性性別決定密切相關的基因存在。故若Y染色體發生數目異常或結構改變則會引起男性性發育異?；蛏钞惓５冗z傳效應。同時，在人群中Y染色體的長度具有變異性，這種長度變異性是否具有臨床效應仍然是一個存在爭議的問題，值得進一步的研究，現將分析總結如下。
1 資料與方法
1.1 資料：我院在2003年1月~2006年6月收治疑有染色體異常的患者及其親屬共480例，其中男249例，女231例。年齡1個月~57歲。就診原因包括：智力低下、發育遲緩、先天畸形、不良孕產史（自然流產、死胎、畸胎、新生兒死亡等）、原發不孕、兩性畸形、性腺發育不良等。
1.2 方法：按常規方法細胞培養，制片，G顯帶，每例記數30個分裂相，鏡檢5~10個核型，異常者增加分析例數，必要時C帶處理。結果按人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN.1995）的標準命名。Y染色體長度變異的測定以Y≥18號染色體而≤21號染色體為Y的標準。
2 結果
480例檢查者中發現Y染色體異常29例。其中社會性別男27例，女2例；核型包括5種類型，這些核型與疾病的關系見表1。
3 討論
3.1 Y染色體數目異常與臨床：Y染色體數目異常通常是Y多體的男性綜合征。已報道的核型有：47，XYY；48，XYYY；47，XYY/46，XY；49，XXYYY等。其中以47，XYY較多。在男嬰中的發生率為1∶9000。一般認為Y多體的個體表型是正常的。身材較高大、多數性情暴躁易發生攻擊。在有犯罪或暴力趨向的人群中，檢出率偏高。本研究中檢出1例47，XYY個體。其表型正常，其妻自然流產3次，父親核型正常。47，XYY核型是由父親形成過程中發生了Y染色體不分離的結果。這種核型的個體有生育能力，可以產生4種類型的配子（23，X；24，YY；23，Y；24，XY）與正常卵子受精后，子代核型有4種可能（46，XX；46，XY；47，XYY；47，XXY）。要生出一正常兒，需作產前診斷。該病例中，其妻發生自然流產3次，是否與Y多體有直接關系還需作進一步的研究。
3.2 Y染色體與發生：發生是一個復雜的生理過程，其特點是細胞類型的有序增生和分化。即從二倍體的精原細胞到單倍體的精細胞，再經精細胞形成。其間涉及眾多的基因，目前克隆和定位的Y連鎖的發生基因主要有RBM、DAZ、SPGY和TSPY。它們都是特異表達的，在形成過程中通過所表達的蛋白質與各種RNA結合，控制和調節著發生的進程。若這些基因發生缺失、易位或突變都將影響正常的發生過程。本組研究中有1例患者表現為無癥，核型為46，XY，小Y，推測可能是由于小Y染色體減少的染色質成分使得某些與發生有關的基因改變導致表達異常所致。另有1例患者核型為46，XY，表現為少精、畸形率高，可能是由于參與形成的某基因發生缺失或突變后導致精了生產障礙所致。而上述這些微小變異通過常規的細胞遺傳學方法不易檢測出來，還需做進一步的分子水平的檢測才能明確。
3.3 Y染色體與性別分化：性別分化是一個復雜的過程。Y染色體在性別決定中起主導作用，而分化又是性別決定的中心問題。人類Y染色體上存在決定分化的基因即決定因子（TDF）?，F認為Y染色體上性別決定區（SRY）是TDF的最佳候選基因[1]。TDF定位于Yq12，SRY定位于Yq11.3。Y染色體的存在以及SRY基因的正常表達決定原始性腺發育成。則通過其產生的雄激素決定個體的表型性別為男性。如果SRY基因發生改變或調控SRY的基因發生改變，都將導致性別分化異常。本組研究中檢出6例性別分化異?；颊?。其中1例核型為45，X/46，XY，社會性別為女性，27歲，型外生殖器，不發育，原發閉經，始基子宮，左側腹股溝區有一腫塊，B超顯示為“隱睪”。該患者由于體內存在45，X和46，XY兩種細胞系，故而出現男女兩種性別的表型，為真兩性畸形。另4例患者核型為45，XY。其中1例社會性別為女性，23歲，身高140 cm，型外陰和，原發閉經，B超示條索狀卵巢，始基子宮。該個體雖有Y染色體存在，卻表現為女性。可能是由于SRY基因發生缺失、易位或突變導致SRY基因不能正常表達所致。另外3例社會性別為男性，都有不同程度的性分化異常，如尿道下裂、小、小等。推測出現這類男性性發育不良的原因可能是受SRY基因調控的下游基因表達異?；蛘邊⑴c性別分化的一些其它基因發生改變所致。具體機制需做進一步的基因分析才能明確。此外還有1例患者核型為46，XY，小Y，社會性別為男性，29歲，小，小。小Y與正常Y，除大小不同外，形態和分帶均沒有變化，導致小、小的原因可能是Y染色體減少的染色質成分影響了TDF或SRY的正常表達，從而導致性器官發育不良。
3.4 Y染色體長度變異與臨床：Y染色體的長度具有變異性。Y染色體包括兩個區：一個是位于Y染色體兩端的擬常染區（pseudoautosomal region PAR);另一個是占Y染色體大部分的Y特異區（Y-encoded),這一區域的DNA稱Y-DNA[2]。這兩個區域在遺傳特性方面有著明顯的不同，X染色體和Y染色體可以在擬常染區發生同源重組，而Y特異區在減數分裂過程中不發生特異重組。因此，Y特異DNA序列的改變只是由突變引起的，這就構成了人類Y染色體DNA的多態性。而在個體間Y染色體表現出的長度變異是其長臂異染色質區域串聯重復序列DY21過多重復造成的。Y染色體長度變異是否具有遺傳效應呢？這方面的文獻報道眾說不一。沈婉英[3]報道大Y在人群中占13.8%，并認為與流產無關。韓維田[4]等認為Y染色體高度重復可造成生成障礙或影響受精能力，而引起不育或流產。石化金[5]認為Y染色體重復的DNA可能產生劑量效應，在某些方面與有絲分裂發生錯誤有關或影響基因調節及細胞分化，從而導致不良妊娠。本組檢出Y染色體長度變異22例，大Y20例，小Y2例。均具有一定的臨床效應。主要表現為流產、死胎、畸胎、生成障礙和出生缺陷。推測這些就診者的Y染色體長度變異可能與生殖異常有關。
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表觀遺傳學的意義范文第3篇
關鍵詞：遺傳性出血性毛細血管擴張癥；肝臟；計算機斷層掃描；血管造影
遺傳性出血性毛細血管擴張癥（Hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT），又稱Osler-Rendu-Weber病，是一種以出血和血管擴張為主要特征的常染色體顯性遺傳的血管發育異常性疾病。常見受累器官有皮膚、指（趾）、結膜、口、舌、胃腸道、肺、眼、肝及腦等，最常見的臨床表現是鼻衄和胃腸道出血。以往肝臟受累少有報道，約8%～10%的HHT患者可累及肝臟[1]，近年來更多研究指出HHT患者肝臟受累并不少見，有學者報道肝臟受累率可高達41%～78%[2]。然而許多臨床和影像醫師因缺乏對本病的認識而誤診。為提高對本病的認識，分析我院6例HHT累及肝臟患者的臨床及影像資料，探討其影像學特征，便于及早正確診斷。
1 資料與方法
1.1病例資料 搜集我院2004年6月～2013年6月經HHT的診斷標準確診為HHT的6例患者。女3例，男3例，年齡10歲～47歲，病程2月～17年不等，2例有家族史。HHT診斷采用2000年HHT基金科學顧問委員會臨床診斷標準[3]：（1）反復自發性鼻出血；（2）多個特征性部位受累，如唇、口腔和鼻粘膜、手指等處；（3）內臟受累，如消化道、肺、肝臟、腦等。（4）陽性家族史。具備以上3項者可明確診斷，符合兩項為可疑。
1.2檢查方法 所有患者彩超及多層螺旋CT檢查均在一周內完成。腹部CT檢查采用多層螺旋CT（Lightspeed Plus，GE）行螺旋增強掃描。掃描層厚和間隔為5mm，行2.5mm層厚及1.25mm間隔重建；采用300～350mgI/ml非離子型對比劑，總量按1.5ml/kg，注射速度3.5mL/s，動脈期延遲25s，靜脈期延遲80s掃描。原始數據傳至ADW 4.3工作站，對所得數據行容積再現（volume rendering，VR）、多平面重組（multi-planar reformation， MPR）和最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）等多種二維、三維圖像處理技術，以充分顯示病變血管。其中3例另行胸部和腦部CTA掃描，分別延遲18s、15s掃描，其他掃描條件同腹部。其中3例患者另行肝動脈DSA檢查，采用sidinger法插管造影，將導管端置于肝固有動脈和腸系膜上動脈造影。 4例行二維和多普勒超聲檢查。4例患者另行胃腸鏡檢查。
2 結果
2.1 臨床表現 本組HHT以無明顯誘因乏力、腹脹為主，其他表現為鼻衄、貧血、納差、活動后胸悶、氣喘等。實驗室檢查：RBC（ 0.72～4.80）×1012/L，2例正常，4例表現為不同程度的貧血；血紅蛋白（66～146）g/L，3例偏低，3例正常；6例乙肝標志物均陰性，1例HBcAb陽性。
2.2 CT表現 平掃示2例肝臟增大，2例肝脾增大，肝臟密度不均，內可見不規則灶狀稍低密度影。動脈期示肝實質強化不均，內散在灶狀、小片狀強化的血池；4例可見肝靜脈及門靜脈增粗并提前顯影，2例單見門靜脈提前顯影，肝靜脈直徑最粗約13.4mm，門靜脈最粗約16.6mm；6例均見肝總動脈及其分支迂曲、增粗，肝總動脈直徑6.8～12.1mm，肝內分支增粗、迂曲達肝臟邊緣。3例患者可見肝臟供血動脈的變異：1例肝左動脈起自增粗的胃左動脈，而肝右葉供血的兩支小動脈均直接起自腹腔干；1例肝固有動脈起自腸系膜上動脈；另1例可見起源于右鎖骨下動脈的膈下動脈沿縱隔、心包至膈下向肝臟供血；1例并發脾動脈瘤；門靜脈期部分病灶持續強化，同時肝實質強化，肝動脈密度減低，門靜脈及肝靜脈顯示更清晰；2例可見肝內膽管輕度擴張。以動脈期VR觀察肝動脈總體情況較好；以MIP顯示肝動脈擴張及肝內異常強化的血管團最佳；MPR有利于多平面多角度顯示病變。胸部CT掃描發現3例患者肺血管畸形，但3例腦部CT均無陽性發現。
2.3 DSA表現 3例均見肝動脈及其分支明顯增粗、迂曲，可見變異血管分支向肝內供血。肝實質呈彌漫性團塊狀染色，肝靜脈提前顯影。腸系膜上動脈造影顯示門靜脈期向肝性血流，門脈主干及肝內分支增粗，部分分支早顯。
2.4 彩色多普勒超聲表現 4例肝大，回聲增強，肝動脈迂曲擴張，CDFI：呈五彩鑲嵌狀彩色血流，流速快，阻力低，呈湍流型頻譜。4例肝靜脈近心端內徑增寬，肝實質內可見團片狀較強回聲結節。
2.5 胃腸鏡表現 4例行胃腸鏡檢查均示慢性紅斑性胃炎，其中2例示陳舊性出血性胃底炎。
3 討論
HHT是一種血管壁發育異常的常染色體顯性遺傳病，遺傳性、血管畸形和出血素質三聯癥為其特征。其分子基礎與Endoglin、ALK l和Smad 4基因突變有關，上述基因突變造成其編碼蛋白在血管內皮細胞上表達的單倍劑量不足，缺乏維持正常結構足夠的蛋白，血管壁彈力纖維及平滑肌缺乏，管壁變薄，完整性受損，導致毛細血管擴張、動靜脈畸形和動脈瘤。病變血管可因輕微外力發生破裂[4]。據此將其分為3型：HHT 1型通常為Endoglin基因突變所致，HHT 2型和HHT 3型分別為ALK 1和Smad 4基因突變所致[5]。盡管HHT的基因與表型的相關性尚不確定，但研究發現肺受累者多為HHT1型，而肝臟受累多為HHT2型[6]。
文獻報道肝臟HHT的典型表現是肝內血管的異常分流，這種異常分流主要是肝動脈-肝靜脈分流，而肝動脈-門靜脈分流、門靜脈-肝靜脈分流較為少見[7]。但本組病例肝動脈-門靜脈分流更多見，可能與病例數較少有關。
CT表現為肝動脈顯影的同時門靜脈提前并持續顯影，其強化程度與動脈類似。以早動脈期顯示為佳。本組4例門靜脈和肝靜脈均提前顯影，提示肝動脈同時向門靜脈和肝靜脈分流。發生于動脈期的肝臟一過性灌注異常，反映正常肝臟雙重供血和動靜脈瘺分流的變化，被認為是動靜脈瘺的間接征象[8]，表現為邊界清晰的呈葉段或亞段分布動脈期短暫強化，門脈期呈等密度。文獻報道約13% HHT患者可見肝動脈供血變異[8]，本組3例患者顯示異常動脈供血，準確描述肝動脈變異有助于指導肝移植手術方案的制定。本組2例可見輕度膽管擴張，可能由于肝動脈擴張擠壓膽管或肝動脈向靜脈分流導致膽管缺血、壞死甚至肝壞死。本組病例動脈期肝實質內大小不等的灶狀、片狀強化較門脈期顯示明顯，其病理基礎可能為小的毛細血管擴張和大的融合的血管團[9]。對于HHT累及肝臟的CT表現，以動脈期顯示較佳。 CT血管成像可以多角度觀察清晰顯示肝內畸形血管，通過MIP、MPR、VR等重建技術可清晰顯示病變的大小、位置、數量及其供血動脈、引流靜脈等信息，為臨床治療方案的選擇提供充分依據 。
彩超可以顯示肝內動脈及靜脈情況，發現動靜脈瘺和血管畸形，能動態觀測動靜脈和門靜脈血流狀況，且操作方便、無創、方便，適合篩查及定期復查。但其空間分辨率低和整體顯示差，難以提供病變的詳細解剖情況及病灶具置，因而應用價值有限。CT血管成像可以多角度觀察清晰顯示肝內畸形血管，通過MIP、MPR、VR等重建技術可清晰顯示病變的大小、位置、數量及其供血動脈、引流靜脈等信息，為臨床治療方案的選擇提供充分依據。DSA雖為有創檢查，但對有癥狀HHT病人的血流動力學測定、對出血病人行栓塞治療和肝臟移植術前計劃制定仍是有效的手段。本組2例DSA證實了CT血管成像的診斷。
綜上所述，肝動脈-肝靜脈分流、肝動脈-門靜脈分流、上述分流共存、肝實質一過性灌注異常、小的毛細血管擴張、大的血管融合性團塊、肝動脈迂曲擴張、肝動脈解剖變異、門靜脈高壓等是HHT累及肝臟的較特征性CT和DSA表現，結合臨床表現及家族史，可對HHT做出正確診斷。
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表觀遺傳學的意義范文第4篇
2表觀遺傳學概述每個細胞都具有全套基因，這全能性的基因如何表達出如此多樣性的細胞、組織 這一復雜有序表達調控過程被稱為表觀遺傳學[4]?；虻腄NA序列只是一個模板 ，高等生 物的每個細胞必須通過表觀遺傳信息的調控，有序地指令其遺傳信息的開啟或關閉。使全能 性基因表達出多樣性細胞、組織。它不僅對基因的表達、調控、遺傳有重要作用，而且在腫 瘤、免疫包括高血壓等許多慢性疾病的發生和防治中，也具有十分重要是意義。表觀遺傳變 量則是聯系基因組、環境和疾病的重要環節。表觀遺傳學的分子機制包括DNA甲基化、組蛋 白修飾、染色質重塑和RNA干擾等，其中最重要的是DNA甲基化和通過組蛋白修飾的染色質重 塑。這些調控機制有二個特征：一是它們可以受后天環境影響，具有可獲得性；二是它們可 遺傳性。在“全基因組關聯研究（GWAS）”發現了一些血壓 、高血壓的遺傳易感位點，但這些位點對人群血壓水平影響很?。ā?mmHg）[2]，這 一現象在其它復雜性狀疾病GWAS研究中普遍存在，稱為：遺傳性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重視表觀遺傳學的研究也是對類似高血壓這樣的復雜性狀疾病，呈現環 境和基因相關所致“遺傳性缺失”的揭示。
3表觀遺傳調控與線粒體代謝[6] 表觀遺傳學可提供環境與核DNA（nDNA）二者之間的相互關系。環境的關鍵要素是 對機體的能源給予可利用的熱量（calories）。通過細胞生物產能系統，經由糖酵介和線粒體 氧化磷酸化（OXPHOS）產生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），彌散越過染色 質和線粒體DNA（mDNA），并需有mDNA順式（cis）和反式（trans）二者的調節。生物產能系統轉化 環境中的熱能為ATP，乙酰輔酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及還原性NAD+。當能源充沛時， AT P和乙酰輔酶A磷酸化和乙?；旧|，開放nDNA轉錄和復制。當能源受限時，染色質的磷酸 化和乙?；瘑适?，抑制基因表達。經由SAM使DNA甲基化，也可由線粒體功能所修飾。磷酸化 和乙?；彩钦{節細胞信號傳遞的關鍵。所以，生物能源學提供環境與表觀遺傳二者相互作 用，最終組成表觀遺傳調控疾患的臨床表型（phenotype）。類似表觀遺傳疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X綜合癥，和癌癥等，常伴有線粒體功能失調?！吧锬茉磳W-表觀遺傳學 ” 的假設，也可更廣泛適用于如高血壓、糖尿病等一般常見的由環境-基因相互作用的疾病， 用來探索其病因、病理生理和指導其治療。
4表觀遺傳與高血壓的發生
41DNA甲基化與原發性高血壓：高血壓的發生和發展與DNA甲基化密切相關。11β_類固 醇脫氫酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、內皮素轉換酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因發生甲基化和去 甲基化，會影響代謝酶和受體的表達；從而通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，以及腎 性水鈉潴留等途徑引起高血壓的發生[7]。
411血管緊張素Ⅱ受體1型b（AT1b）：基因可通過甲基化調控，參與高血壓的發生和 發展。AT1b受體主要分布于腎上腺、垂體腎臟等部位，有實驗在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 飲食，其子代腎上腺AT1b受體基因啟動子發生顯著去甲基化，AT1b受體基因表達上調；引起 子代對血管緊張素的反應性升高，收縮壓、舒張壓均高于正常。表明AT1b受體的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血壓的潛在病因之一[8]。
41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性減低，通過皮質醇作用，導致鹽皮質激素受體（mine ralcorticoireceptor MR）過表達，并且有腎臟鈉離子的潴留，低鉀血癥和鹽敏感性 高血壓。這種情況發生在糖皮質激素治療，導致11β_HSD_2基因啟動子高甲基化，活性降 低，同時伴有尿中THF（四氫皮質醇）/THE（四氫可的松）比率增高[9]。
413甲基化CpG結合蛋白增強自主神經反應性：甲基化CpG結合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的產物。有報道[10]通過MECP_2致去甲腎上腺素轉運體基因沉默。去甲 腎上腺素轉運體是一種膜蛋白，通過此轉運體可將兒茶酚胺神經介質如去甲腎上腺素和多巴 胺轉運回突觸前（presynaptic）神經元而釋放。在腦力應激下，苯乙醇胺N_甲基轉移酶（PNM T）（將去甲腎上腺素轉換為腎上腺素，源于腎上腺髓質嗜酪細胞）釋放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以減少神經元再攝取去甲腎上腺素，而產生突觸與周 圍兒茶酚胺水平增加，自主神經系統反應增高，引起血壓升高和驚恐狀態。
414高同型半胱氨酸所致基因組DNA低甲基化與原發性高血壓：Kim等[11]對 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血壓水平調查，二者呈獨立正相關。具有高Hcy的高 血壓稱H型高血壓。對高Hcy引發的高血壓有多種解釋，而Hcy在機體內的功能是比較復雜的 ，機體內Hcy含量主要受遺傳和環境營養二種因素調控。環境營養因素主要指代謝輔助因 子：如葉酸，維生素B6、維生素B12等，如果葉酸、維生素B12不足，就會造成獲得性Hcy代 謝障 礙。維生素B12是5_甲基四氫葉酸轉甲基酶的輔酶，而5_甲基四氫葉酸是體內甲基的間接供 體，二者的缺乏使甲基不能轉移，阻礙甲硫氨酸的再生成，同時造成Hcy的蓄積。Hcy水平升 高時，肝臟中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供體S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 導致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因組低甲基化，容易誘發AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使這些受體和代謝酶基因表達上調，并通過RAS激活和腎性水鈉 潴留等途徑引起高血壓的發生。由此可見不同細胞類型有特殊甲基化模式，反映它們的多樣性和特殊性。甲基化模式遺傳（M ethylation Pattern Inheritance）可以經過一代至另一代，相應于環境對細胞的發展和功 能的改變。
42組蛋白乙?；c高血壓：染色質的基本單位為核小體，后者是由四種組蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二個分子構成的八聚體核心，N端尾部為單一的H1。組蛋白乙酰化與基 因活化和DNA復制相關，組蛋白的去乙?；突蚴Щ钕嚓P。有報道[13]在用C172 NSC系列細胞給予生理劑量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，顯示組蛋白H3乙酰化增加，軸突樣伸展，和標志神經干細胞nestin mRNA表達增加；M LT也對不同的其它組蛋白乙酰轉移酶亞型表達增加。MLT對富含MLT受體最后區（area postrm a AP）神經元的調控，提供輸出至嘴側延髓腹外側區（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管運動中樞興奮增加。RVML是腦干交感性輸出至血管的主要調節者。因而當RVML功能失 調時，也是人類原發性高血壓發生的一種重要機制[14]。
43SiRNA對NADPH氧化酶、氧化應激和RAS（腎素-血管緊張素）的升壓抑制作用：20世紀 90年現了小干擾RNA（SiRNA），RNA已成為重要的遺傳學信息的決定者和調控基因的表達 。RNA干擾（RNAi）是由雙鏈RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻譯，最終導致特異性 靶基因表達阻斷。SiRNA通常來源于mRNA、轉座子、病毒或異染色質DNA。經過Dicer酶切割 形成長20～25bp的小片段，并與靶基因mRNA互補鏈結合，產生轉錄后基因沉默（PTGS）。對于 SiRNA已成為近年來在腫瘤及一些復雜性狀的慢性疾患研究的熱點[15]。有報道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 誘導的 平滑肌細胞收縮反應。RNA沉默，減輕NADPH氧化酶活性和產生氧化應激；并在清醒小鼠給予 AngⅡ的第二周顯示減輕其進行性的升壓反應。
5展望近年來表觀遺傳調控高血壓、血管重構，以及有關高血壓的并發癥等，有較多的報道[ 17，18]。成為推動闡明高血壓這樣一種遺傳和環境因素相互作用所導致的復雜性狀的疾 病，拓展了新的領域，并引起極大的關注。然而，表觀遺傳領域的最大難題是清理出致病徑 路[19]。例如，表觀遺傳的DNA修飾能引起疾病，而有些致病因素又能誘發DNA修 飾，或染色體的重構。已知有些表觀遺傳修飾是后天獲得的，有些是遺傳的；但它不同于單 基因遺傳所致的特殊類型的高血壓，可以經過傳代后發生血壓升高，也可以逆轉。要系統地清理表觀遺傳調控高血壓的徑路及其發病機制，還需做大量工件。目前表觀遺傳學 對腫瘤的研究最為活躍，有些已轉化為臨床應用，取得了可喜的成果。表觀遺傳被假設為環 境與基因表達二者之間的調節者；而環境對機體最重要的因素是熱量的利用以及其調控機制 ；其次是隨齡的氧化損傷。這二者與線粒體的代謝密切相關。因此，在清理表觀遺傳致病徑 路，將表觀遺傳調控與線粒體代謝二者結合探討，可能更有利于闡明如高血壓這類復雜性狀 的疾病。表觀遺傳學在高血壓發生中的作用，及其在某種程度上的可逆性，這就為高血壓的防治提供 了新的靶點，為個體化藥物治療提供依據。更重要的是能確立高血壓是多基因和環境因素參 與的一種復雜性狀的病癥的概念，將高血壓的防治前移[20]，倡導更合理、健康、 優化的營養和生存環境。
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表觀遺傳學的意義范文第5篇
心肌缺血時,有氧代謝發生障礙,葡萄糖利用減少,脂肪酸利用增多,使氧利用率下降,心臟供能不足;同時,無氧代謝導致的酸性代謝產物增加,引起細胞內酸中毒。此外,心肌缺血還能引起氧自由基及鈣離子超載,誘導心肌細胞凋亡,導致嚴重的臨床癥狀。因此,改善能量代謝,清除自由基,減輕鈣超載,抵抗細胞凋亡,實現心肌保護作用成為改善心肌缺血的重要途徑[10]。研究表明,針灸在實現心肌保護方面具有自身的優勢。一方面,針灸可通過改善能量代謝,實現心肌保護。心肌缺血時,能量代謝相關酶發生改變,電針能提高心肌組織糖原、琥珀酸脫氫酶和三磷酸腺苷酶的活性,糾正心肌相關酶的異常,增強能量代謝,改善心肌缺血。另一方面,針灸可減少自由基,緩解心肌缺血癥狀。熱休克蛋白(HSP)屬應激蛋白,能減少氧自由基釋放,減輕心肌缺血損傷,從而保護機體[11]。研究證明電針“內關”穴可以增強缺血心肌細胞HSP90和HSP70mRNA表達,以減少氧自由基的釋放,從而緩解家兔心肌缺血癥狀[12-13];而且,針刺“內關”穴能抑制細胞內Ca2+超載,實現心肌細胞保護,電針“內關”通過上調心肌鈣泵和鈉泵基因表達,增強鈣泵和鈉泵活性,降低心肌細胞內Ca2+含量,從而達到抑制鈣超載,實現對心肌組織的保護作用,表現為促進心電活動、改善心肌組織形態和超微結構[14]。大量研究表明,針刺可以調控凋亡基因的表達水平,延長細胞周期,減少細胞凋亡,保護缺血心肌細胞。有研究指出電針可以調節誘導細胞凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2在家兔缺血心肌中的表達,即抑制凋亡基因Bax和促進抗凋亡基因Bcl-2的表達,抑制心肌細胞凋亡,從而達到保護心肌細胞的作用[15]。c-fos基因是一種原癌基因,參與調節體內許多過程,如細胞周期、細胞分化、腫瘤轉化及細胞凋亡等,正常情況下細胞內c-fos表達呈低水平狀態,心肌缺血可激活c-fos基因的表達從而啟動心肌細胞凋亡。研究表明,電針可降低c-fos基因表達,改善急性心肌缺血的過程[16-17]。所以不難看出,針灸能通過多種途徑實現心肌細胞保護。總之,針灸干預心肌缺血的療效和機制已初步得到證實和揭示,但尚未完全闡明,在一定程度影響了針灸治療心肌缺血在臨床的應用和推廣。因此,需要引進新的理念、新的方法技術進行深入探索。
2表觀遺傳調控在針灸治療心肌缺血的機制研究中的應用
目前主要涉及的表觀遺傳調控包括CG輔酶甲基化、組蛋白轉錄后修飾、RNA干擾等,具體可分為DNA甲基化、蛋白質共價修飾、染色質重塑、微小RNA調控4個方面[18-19]。越來越多的研究表明,表觀遺傳調控在心肌缺血過程中扮演重要角色,參與了疾病的發生、發展及預后的全部過程,因此,我們探討從該角度開展針灸治療心肌缺血機制研究的新方向。2.1表觀遺傳調控與心肌缺血的相關性以動物和人為載體的研究都表明,心肌缺血與表觀遺傳調控密切相關。表觀遺傳標記物在心肌缺血發生發展過程中的變化,反映出DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑及微小RNA是調控心肌缺血的關鍵因素。大鼠神經甲基化系統在心肌缺血中受到抑制,可導致缺血部位的兒茶酚胺濃度升高,作用于心臟,使心率加快,收縮力增強,心輸出量增加;懷孕期間的營養不良會改變DNA甲基化,增加成年后患心血管病的風險,且DNA甲基化在6個特殊位點對產前環境很敏感,可能提高婦女患心肌缺血的風險[20-22]。同時,有研究認為,組蛋白H3賴氨酸4甲基化(H3K4me)轉移酶和它們的輔助因子是調控胚胎發育及細胞特異性的重要因素[23];而Smyd2作為一種組蛋白甲基轉移酶,介導H3K4甲基化,改變心肌細胞組蛋白甲基化修飾和心肌細胞靶基因的轉錄調控,促進心肌細胞分化和發育[24-25]。最新研究報道組蛋白H3賴氨酸27去甲基化酶賴氨酸K特異性脫甲基6A(UTX)可以促進心肌細胞生長發育,UTX基因敲除小鼠因心臟發育障礙死于胚胎發育早期[26]。除甲基化之外,組蛋白的乙?；谛募∪毖械淖饔檬艿綇V泛關注。發生心肌缺血后,心肌細胞蛋白發生了去乙?；?抑制去乙酰化則能減少其損傷,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑通過組蛋白去乙?；窼irt1介導,后者含量增加,能有效促進心肌缺血耐受,誘導心肌保護[27-29]。HDAC-7抑制劑可與缺氧誘導因子(HIF)結合影響基因轉錄,增強HIF活性,從而促進心臟血管新生[30-31]。同時,HDAC抑制劑曲古柳菌素A可降低缺血心肌凋亡基因Caspase3表達,抑制心肌細胞凋亡,也可促進干細胞向心肌細胞分化,介導心肌細胞再生[32-33]。進一步研究發現,組蛋白H3賴氨酸9乙?；?H3K9ace)與缺血心肌保護密切相關,通過調節血管再生因子、細胞凋亡因子和HSP基因表達達到抗缺血性損傷效果。其中VEGF、Sirt1與組蛋白賴氨酸乙酰化關系最為密切[34-39]。除組蛋白修飾之外,microRNA上調或下調通過作用于靶基因激活相應的分子信號通路參與心肌保護,調控心肌缺血損傷。染色體重塑也被證明與心肌細胞生長發育相關[40-41]。
總之,DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA等表觀遺傳調控在心肌缺血過程中具有重要意義。2.2表觀遺傳調控與針灸防治心肌缺血機制研究從上述表觀遺傳調控與心肌缺血的相關研究成果可知,表觀遺傳調控介導細胞凋亡、心肌細胞保護和心臟血管再生,在心肌缺血發生發展過程中具有特殊地位,是目前醫學研究的熱點。從該角度切入進行針灸防治心肌缺血研究,必然是今后研究的一個新方向。同時,結合表觀遺傳調控自身特性,即強調除了DNA和RNA序列以外,還有許多調控基因信息,雖然本身不改變基因的序列,但其通過基因修飾、蛋白質與蛋白質、DNA和其它分子的相互作用,多層次、多途徑影響和調節遺傳基因的功能和特性,這些調節同時存在可逆性。這與針灸作用整體性、綜合性、雙向性、多靶點的特點具有一定的相似性。因此,將表觀遺傳學的理念和技術引入針灸抗心肌缺血機制研究,乃至整個針灸研究領域,都具有較強的可行性。結合針灸自身優勢特點,以及其抗心肌缺血研究現狀,融合上述表觀遺傳調控在心肌缺血發生發展過程的作用特點,我們認為,今后的研究可從兩個方面進行,一是針灸對心肌缺血疾病的預防。治未病思想歷來是中醫理論的核心,早在《黃帝內經》中就強調“不治已病治未病”。現代研究證實,針刺具有提高機體機能的作用,如實施心肌缺血再灌注手術前針灸“內關”穴,能提高心肌細胞耐缺血能力,延長動物生存期,這無疑為心肌缺血患者贏得了寶貴的搶救時間[42]。而表觀遺傳調控與之密切相關,HDAC直接參與耐缺血,如果以此進行深入研究,一旦得以證實,將為臨床進行再通手術前實施針灸干預的應用提供科學依據[43]。另一方面,則是在現有的研究基礎上,繼續深入探討針灸抗心臟缺血機制研究。根據心肌缺血的不同階段,有重點地開展相應研究。如急性期、亞急性期,主要圍繞針灸促心肌細胞存活、抑制細胞凋亡,以及改善能量代謝,從而實現心肌細胞保護進行研究。針灸能有效調控心肌組織中Sirt1、HSP70、Caspase3、c-fos、Bcl-2等物質的表達,實現保護心肌目的,但其背后的調控機制如何,尚未得到證明。研究表明,HDAC能有效調控Caspase3表達,H3K9ace能影響HSP70水平等,從這些角度深入揭示針灸促心肌保護機制,將為針灸的更廣泛應用提供基礎。在慢性期,則主要圍繞促進血管新生開展。已有的研究證實針灸能促缺血區域的血管新生,且與VEGF密切相關,但調控VEGF表達發生改變的機制并未得到證明。腫瘤存在大量的新生血管,研究中發現,H3K9ace在此過程中扮演重要角色,我們可以推測,在針灸促VEGF表達,介導血管新生過程中,H3K9ace可能具有重要意義。同時,也可以充分結合針灸抗心肌缺血機制研究成果,著重篩選出相應優勢靶點,進行新藥開發,或許可能成為新藥開發的新靶點。除此之外,還可進行相應的拓展。研究表明,心臟中存在心肌干細胞,在某些影響因素干預下,能不斷增殖、分化形成新的心肌干細胞。這個過程中表觀遺傳調控發揮重要作用[44]。針灸有促體內干細胞增殖、分化的能力,比如促腦內神經發生,實現腦保護[44-45]。那么針灸是否也能促進心臟干細胞增殖、分化,實現心肌保護?從表觀遺傳學的角度研究,也將成為我們關注的方向。
