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免疫學的研究進展范文第1篇

【關鍵詞】 老年人;乙型肝炎;免疫學

乙型肝炎(HB)是一種世界范圍內流行的傳染病。據估計，全球約20億人曾經感染HB病毒(HBV)，慢性感染者約有3.5～4億人，每年有100萬人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原發性肝癌〔1〕。我國為HB高發國家，人群HBV感染率約為9.09%〔2〕，HB已成為嚴重的社會問題。HBV感染和機體的免疫狀態密切相關，兒童期HBV感染，約90%發展成為慢性感染，而青少年及成年期感染，僅有10%發展成慢性感染。隨著年齡老化，手術及輸血的機會增多，以及老年人臟器特有的變化，導致老年人慢性HBV感染機會明顯增加。

1 HBV的特點

HBV屬于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒顆粒成為Dane顆粒，直徑42 nm，由雙層外殼和一個核心組成。核心直徑為27 nm，內含環狀雙股DNA，DNA聚合酶、核心蛋白〔3〕。外部為包膜蛋白，厚約7 nm，即表面抗原。其基因組由S區、C區、X區和P區組成。S區編碼前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很強的免疫原性。在HBV的附著和侵入宿主肝細胞的機制中起著重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和調節宿主的體液和細胞免疫應答，對于清除體液內的病毒和阻止病毒感染健康的肝細胞提供重要的免疫防御機制。C區由前C基因和C基因組成，前C基因編碼的蛋白質經加工后分泌到細胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因編碼的蛋白質為HBcAg。目前認為HBcAg是宿主Tc(細胞毒T細胞)作用的主要靶抗原。P區是最長的開放性讀碼框，編碼多種功能性蛋白，包括逆轉錄酶/DNA聚合酶、RNA酶等，參與HBV的復制。X基因編碼X蛋白，可激活多種調控基因，與原發性肝癌的發生密切相關。

2 HBV感染的免疫學機制

一般認為HBV不直接損害肝細胞，而是通過宿主的免疫應答和反應引起肝細胞的損傷和破壞。宿主免疫反應的不同，直接影響HBV感染所致的轉歸。HBV感染后，機體清除HBV的機制主要包括特異性體液和細胞免疫反應，以及非特異性免疫反應。

2.1 急性HB的免疫機制 HBV感染肝細胞后，病毒抗原被抗原提呈細胞(APC)的蛋白酶體裂解成小分子的寡肽，并與肝細胞內人類白細胞抗原(HLAI)類分子結合成復合物，表達于細胞表面，成為T細胞表位。CTL通過表面的CD8+分子與HLAI類分子產生黏附，并由TCR識別上述寡肽表位，此類CTL即為HBV抗原特異性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特異性的CTL通過分泌大量的γ干擾素(IFNγ)等細胞因子達到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特異性CTL應答作用強，可能與病毒被迅速清除而肝細胞損傷較輕有關，而在老年患者中，胸腺老齡退化，T細胞活性下降，其亞群分布發生改變，導致CTL活性和殺傷力明顯下降，導致肝炎慢性化〔4〕。

2.2 HBV感染慢性化的免疫機制

2.2.1 天然免疫 樹突狀細胞(dendritic cells， DCs)，是至今發現的功能最為強大的專職APC，是機體對異己抗原發生免疫應答的首要環節〔5〕。根據其細胞表面的標志可分為髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cell，mDC)和漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)。pDC在宿主對病毒的防御機制中起到重要的作用，并具有大量分泌Ⅰ型干擾素的能力。DCs既是天然免疫的重要組成部分，可通過Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)識別病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)而觸發，分泌IFN、白介素(IL)等細胞因子，促進DCs自身成熟的同時，對病原體進行原始殺傷〔6〕。同時，DCs也是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。成熟的DC表面高表達HLADR，CD86(B71)，CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴細胞，發揮特異性細胞免疫〔7〕。因此，DC的功能狀態、表達的TLR對機體天然免疫以及獲得性免疫起到關鍵作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障礙，功能下調〔8〕，不能有效將外來抗原有效遞呈給T淋巴細胞，而致不能及時有效啟動特異性免疫，清除HBV，最終導致HBV感染持續化。

Toll受體為Ⅰ型跨膜糖蛋白，識別特異性高度保守分子，可以表達在胞膜及胞內，已知人的TLR受體有11種。其中TLR 2、4、5表達在細胞表面，TLR3、7、8表達在內涵體和溶酶體膜，TLR9表達在內質網，活化后進入內涵體和溶酶體〔9〕。其中TLR 3、7、8、9參與了抗病毒的天然免疫反應〔10，11〕它在天然免疫中通過對病源分子相關模式(PAMP)的識別發揮作用，通過刺激信號的級聯反應導致細胞因子的產生和協同刺激因子的表達，在天然免疫和獲得性免疫中起到了橋梁的作用。大量的研究顯示HBV和天然免疫系統之間存在相互的作用，HBV可干擾Toll樣受體的信號轉導，抑制細胞因子IL10、IFNγ、TNFα的產生，HBV還可引起MD1效應分子的表達上調，進而引起TLR 4的表達下調，間接抑制TLR為媒介的免疫機制〔12〕，從而引起感染的持續化。

2.2.2 獲得性免疫 HBV感染機體后，除了早期建立起來的非特異性免疫應答外，還有特異性免疫應答，而后者更為重要。特異性免疫應答主要包括體液反應和細胞反應。體液免疫中的特異性抗體主要作用是中和循環內的病毒并阻止病毒感染健康的肝細胞，老年人B 細胞的成熟過程明顯減慢，其成熟周期延長，B 細胞各亞型的活力不同程度地下降，其周轉率也呈不同程度的減退;B 細胞表面免疫球蛋白(Ig)濃度降低，產生抗體活力亦隨增齡而下降，免疫應答亦降低〔13〕。細胞免疫反應包括抗原特異的細胞毒懷淋巴細胞(TCL)，自然殺傷細胞(NK)，抗體依賴的細胞毒細胞(ADCC)和淋巴因子激活的K細胞(LAK)等，其中以CTL最為重要〔14，15〕。

HBV特異性細胞毒性淋巴細胞(CTL)，通過T細胞受體(TCR)識別APC(病毒感染的肝細胞，吞噬病毒抗原的樹突狀細胞等)表面的主要組織相容性復合體(Major histocompatibility complex MHC)Ⅰ類分子結合活化，活化的主要通過以下兩個途徑發揮作用①溶胞途徑:機體針對HBV編碼產物所產生的特異性T淋巴細胞，借助其分泌的穿孔素、顆粒酶及其表面表達的Fas配體等使病毒感染的靶細胞凋亡。②非溶胞途徑:機體針對HBV編碼產物所產生的特異性T淋巴細胞通過分泌特定的細胞因子如IFNγ和TNFα來抑制HBV的復制繼而達到清除病毒的作用〔16〕。CD4+T淋巴細胞的主要作用是輔助B淋巴細胞產生抗體及誘導CTL活化，同時也能增強樹突狀細胞的活化CD8+效應T細胞的過程，從而清除病毒〔17〕。老年人因胸腺萎縮等原因表現免疫功能低下，而胸腺是主要的免疫器官，是T淋巴細胞成熟分化的場所，在老年慢性乙肝患者中，雖然T細胞的總數沒有發生明顯的變化，但是其增殖力及活性隨著胸腺的退化而逐漸下降，亞群分布發生變化，CTL活性及殺傷力受損，引起感染慢性化〔18〕。

3 老年慢性乙型肝炎的特點

HBV感染后慢性化的機制，除了特異性免疫應答因素外，尚有許多其他的因素，病毒因素包括病毒的基因型、突變等宿主因素包括宿主的年齡、性別、人白細胞抗原基因型和免疫應答等方面。

3.1 免疫系統退化 60歲以上老年人胸腺組織已不易測到。因此，細胞免疫功能顯著受損，淋巴細胞功能受損，B 淋巴細胞功能也隨之下降，致使體液免疫功能發生改變。另外，老年人血清免疫球蛋白IgA及lgG值增加，IgA增高更顯著，而IgM濃度下降，多數老年人血清中有自身抗體。這也反映老年人免疫系統失調。

3.2 病毒的變異 隨著HBV感染時間的延長，自身的不斷復制，以及宿主的免疫壓力、外環境和藥物的作用下，病毒會形成變異，從而對免疫系統產生新的影響。其中比較常見的是前C區1896位點的變異，前C基因變異可能影響到抗原的加工、提呈，變異的抗原與HLA形成的復合物發生構型變化，從而使CD4+T細胞失去了對復制病毒的特異性的識別能力，同時也影響CTL對病毒的識別，致使T細胞免疫作用下降。Bertoletti等〔19〕研究發現野生型病毒前C基因表達的產物可引起HLAA2限制性CTL發生反應，而突變株病毒無此作用，說明特異性CTL對變異病毒的抗原喪失了反應能力，從而導致宿主免疫功能低下。Tur等〔20〕也發現HBeAg的缺失易導致宿主免疫功能紊亂。慢性乙型肝炎病毒感染者前C區位點突變，常伴有較高水平HBVDNA復制效率，存在更嚴重的免疫紊亂，HBeAg的表達是影響宿主外周血T細胞亞群變化的一個重要因素。

4 總 結

HBV感染機體后，首先由APCs等吞噬細胞捕獲異己抗原，啟動天然免疫屏障，發揮非特異性的免疫應答，起到初步清除病原體的目的。繼之通過一系列的信號轉導過程，把異己抗原信號呈遞給淋巴細胞，啟動適應性免疫，活化的CTL通過兩條途徑清除病毒即胞溶途徑分泌穿孔素、顆粒酶等細胞毒分子直接殺傷病毒感染的靶細胞或者途徑介導靶細胞凋亡和非胞溶途徑分泌細胞因子抑制病毒復制。而老年人胸腺老齡化退化，各種免疫細胞的活性明顯下降，機體免疫功能低下，免疫應答能力下降，其抗原提呈功能及細胞免疫功能明顯下降，導致病毒感染的肝細胞持續發生損害，清除病毒抗原的作用明顯減弱，成為疾病的慢性化的主要因素。除上述因素外，老年人肝臟重量減輕，肝細胞數及細胞器數明顯減少，也參與疾病慢性化的過程中。因此，對于老年HB的免疫學的研究，對其治療及預后有重要意義。

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免疫學的研究進展范文第2篇

【關鍵詞】復發性口腔潰瘍；免疫紊亂；固有免疫；體液免疫

【中圖分類號】R78【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2014）05-0047-02

復發性阿弗他潰瘍（ Recurrent Aphthous Ulcer， RAU）， 又稱復發性口腔潰瘍、復發性口瘡（ Recurrent Oral Ulcer， ROU ） 或復發性阿弗他口炎（ Recurrent Aphthous Stomatitis， RAS） ，是一種常見的炎癥性口腔粘膜病。其主要發生于唇、頰和舌緣黏膜，在角化完全的附著齦和硬腭中很少發生[1，2]。RAU的發生較為常見，病因十分復雜，但其發病原因不詳，致病機制不明確，是多因素綜合作用的結果，且病情嚴重程度、間歇期和持續時間存在明顯的個體差異。目前關于ROU病因方面的研究，主要集中在免疫、遺傳因素、細菌、病毒、基因、食物過敏、胃腸道疾病等。近些年來，許多學者的研究結果表明免疫功能紊亂在RAU病因中起著重要的作用，下面對其免疫學方面的病因的研究進展進行綜述。

1免疫學病因的首次提出

1969年，Lehner首次發現RAU前驅期病損即有大量T淋巴細胞浸潤， 其中潰瘍前期是T輔助細胞（CD4，Th）占多數，潰瘍期則T毒性細胞（CD8， Ts/c）為主，愈合期又回到T輔助細胞（CD4）為主，提示T淋巴細胞在RAU 的發病中起重要的作用[3]。近年來，有學者認為RAU是由于機體免疫活性細胞亞群失衡所導致的疾病[4]。機體中免疫功能的正常運行，依賴于各免疫細胞系及各細胞亞群之間相互協調，維持免疫狀態的平衡，一旦平衡被破壞，則導致免疫調節紊亂而發生疾病。如果針對性地使用免疫調節藥物，可能對于臨床上治療復發性口腔潰瘍具有較好的療效[5]。

2RAU與固有免疫

雖然T細胞是參與口腔潰瘍的初始細胞，但并不是口腔局部組織損傷的唯一細胞類，尤其是中性粒細胞在自身免疫性疾病中也能夠介導組織損傷。已有報道證實免疫復合性脈管炎是RAU的發病機制之一。在口腔黏膜局部堆積的免疫復合物通過招募中性粒細胞釋放組織降解酶，從而損傷粘膜，產生潰瘍[6，7]。還有研究表明，病毒感染可能在RAU的發病中起著重要的作用。正常人體中的NK細胞能夠殺傷被這些病毒感染的細胞，而在RAU患者的急性期和后期，NK細胞的活性明顯低于正常水平，從而誘發機體發生RAU[8]。在RAU患者中存在中性粒細胞的遷移和NK細胞活性的下調，說明固有免疫功能的紊亂是RAU發病機制之一。

3RAU與體液免疫

口腔免疫狀態受局部及全身免疫狀態的影響。唾液免疫球蛋白是全身體液免疫球蛋白的組成部分。口腔免疫防御體系中，分泌型免疫球蛋白（ SIgA ）在口腔免疫防御中起重要作用，它參與機體的局部免疫， 被認為是機體抗感染、抗過敏的重要免疫屏障。因此，口腔的免疫狀態主要取決于SIgA的含量。吳慧華等研究發現RAU患者唾液S IgA檢測結果較正常對照組低， 一方面免疫力降低使之受到病原體的侵襲與感染，導致RAU的發生， 另一方面在免疫反應的過程中消耗了SIgA。此外，炎性刺激可以加強唾液腺體的分泌，由于唾液量的增加使SIgA的含量受到了稀釋， 因此RAU患者唾液SIgA的含量低于正常水平。RAU患者唾液IgG含量與正常對照組無明顯變化，說明IgG在口腔潰瘍中，不具有特異性。在實驗家兔的血清中檢測到了抗口腔黏膜抗體， 抗體的效價隨著免疫次數增加而升高，且實驗家兔口腔黏膜潰瘍發生的頻率亦隨之增加，之間呈正相關關系。免疫熒光抗體檢測發現，試驗家兔的口腔黏膜潰瘍處、黏膜棘層、基底層及基底膜有IgG沉積。所有這些檢查，與人類RAU的研究結果基本相同。

4RAU與細胞免疫

許多研究證實，多種細胞因子分泌紊亂在RAU的發病中起著重要的作用。研究發現，RAU患者唾液和血清中TNF-α水平明顯高于正常人群，在發病的急性期尤為顯著。用TNF-α抑制劑能夠有效抑制RAU的發生與發展，說明TNF-@在RAU發病中有著重要作用[16]。TNF-α刺激上皮胞質細胞中主要組織相容性復合物1型和2型抗原的表達，T細胞識別這些細胞抗原以后觸發細胞毒性反應，并導致口腔黏膜形成潰瘍[17]。TNF-α還可上調黏附分子和趨化因子的表達、趨化并促進T細胞復制，對上皮細胞產生直接的細胞毒作用。而且，TNF-α能夠誘導其它細胞分泌IL-6、IL-8等。IL-6既促進輔T細胞生長和分化，也可促進細胞毒性T細胞的分化；IL-8則能通過招募更多的細胞毒性T細胞至潰瘍損傷處進一步發揮破壞作用。因此，RAU患者體內TNF-α上調與RAU患者體內TNF-α上調與RAU密切相關。

5RAU與粘膜抗體

部分RAU患者外周血中可檢測到循環免疫復合物和自身口腔粘膜抗體，同時在口腔中可檢測到幽門螺旋菌（Helicobacter pylori，Hp），因此很多學者認為RAU的發病與Hp感染及交叉抗原有關。王淑麗等發現口腔中的Hp感染不但與RAU的發生相關，而且在血液中，由Hp與人上皮細胞表面抗原等結構類似的多糖抗原誘導的自身免疫反應可能是復發性口腔潰瘍發生機制中的重要因素。這些均表明RAU與Hp和上消化道疾患關系十分密切。其實口腔粘膜與胃腸粘膜同屬消化系統，均來自外胚層，其結構、功能、生理、病理必然有許多相似之處，彼此有著共同的抗原成分，有類似的發病機制。其發病機制可能是口腔粘膜自身抗原致敏淋巴細胞產生抗粘膜抗體，形成免疫復合物，激活局部的補體，導致多形核細胞浸潤和炎癥反應，導致組織細胞溶解，最終導致灶狀粘膜損害和潰瘍形成。誘發胃腸粘膜病損的抗胃壁細胞抗體與誘發口腔粘膜病損的抗口腔粘膜抗體相互作用并形成交叉自身免疫。

作為自身抗體的粘膜抗體被認為在RAU發病過程中發揮重要作用，但作為自身免疫性疾病中普遍存在的抗核抗體尚未在RAU患者的血清中找到。

6結語

綜上所述，RAU患者免疫學方面改變的各項證據均說明免疫因素在RAU發病中起重要的作用，其中T淋巴細胞亞群分析以及功能測定在RAU發病機制中占有重要地位，可以作為臨床檢測的參考指標。但這些細胞免疫及體液免疫在RAU中的作用及機制目前尚處在探索階段，相信隨著近一步的深入研究，人們將揭開RAU的發病機理并找到其防治的有效方法。

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免疫學的研究進展范文第3篇

我們在教學實踐中，嘗試著從以下幾個方面進行改革，提高了免疫學的教學質量和教學效果，現將教學中的一些措施總結如下。

1 設計合理的教學模式

教材《醫學免疫學》全書分四篇共二十六章，各章節的內容彼此相對獨立。如第二篇“免疫分子”包括免疫球蛋白、補體系統、細胞因子、主要組織相容性復合體及白細胞分化抗原和黏附分子等6章的學習內容。第四篇“特異性免疫應答”則包括：抗原、抗原遞呈細胞與抗原的處理及提呈、T淋巴細胞對抗原的識別及應答、B淋巴細胞對抗原的識別及應答、免疫調節及免疫耐受等內容。初看起來每一章的內容都相對獨立、完整，沒有任何關聯。因此，學生學起來常感到枯燥乏味，困難重重。然而，仔細推敲，其實這些章節的內容有著密切聯系，是完全可以通過內在的聯系串聯起來而形成完整的知識體系。鑒于此，我們在開課之前組織設計教學模式，在此模式中，強調免疫是機體對“自我”和“非我”的識別，并以免疫應答作為該模式的核心，把免疫類型作為教學的出發點及歸宿點（見圖1）。有了這一模式后，告訴學生免疫學的基礎知識都是圍繞這一模式展開的，讓學生一開始就了解免疫知識結構的系統性，使局部知識與整體聯系起來。這樣，授課時對教材內容的順序進行了重新編排。即先講非特異性免疫，內容包括：非特異性免疫的組成細胞如吞噬細胞、自然殺傷細胞、補體系統的組成及功能；然后講特異性免疫應答及其調節，包括：抗原、抗原遞呈過程及其效應機制、免疫調節、免疫耐受；最后講臨床免疫如：超敏反應，腫瘤免疫及移植免疫等。在導入新課的過程中，多次介紹本系統的框架，從整體去闡述部分，再從各部分又回歸到整體。這樣，每一次上課的內容都不是孤立的、單一的，可以幫助學生整理思維過程，使學生的思路沿著教師的引導逐步深入，學生反映容易理解、接受。

2 根據教學對象調整教學內容

教學包括“教”與“學”兩方面的因素。教師在教學活動中起主導作用,而學生是教學的主體, 二者互為聯系并統一于教學活動中。因此，作為教師首先必須了解教學對象, 否則就會失去教學的預見性和計劃性,使“教”與“學”脫節[2]。筆者根據具體情況調整教學方案, 以適應不同層次學生的需求。如五年制醫學專業學生在學習《醫學免疫學》時，已完成諸如《內科學》、《外科學》及《病理學基礎》等臨床相關課程的學習，對各系統疾病及臨床治療方法有了初步的了解。因此，在講解臨床免疫這部分內容時, 我們側重講授臨床免疫性疾病的基礎研究進展, 包括與免疫學相關的發病原因、發病機理等, 而對臨床表現、診斷及預后等則簡單介紹。然而，對七年制醫學專業學生而言，由于他們的培養目標是必須具備比一般本科生更強的科研能力。因此,教學中我們要求七年制學生掌握的免疫學知識內容更新, 面更寬,緊密跟蹤國內外科技發展的新趨勢，充分重視新概念、新思維、新方法、新動態，教學內容瞄準新興學科和邊緣學科的分支和知識生長點, 并考慮到未來知識的更新速度和趨勢, 使這些學生盡早地接觸國際上的前沿課題和最新學術成果。這些措施的實施提高了不同層次學生的《醫學免疫學》教學質量。

3 開展直觀教學

由于《醫學免疫學》知識比較深奧、抽象，各章節間的內容既相互串聯又相互交叉，加上醫學院校免疫學課時較少, 學生想象力、理解力有限。因此，在很多知識點的認識上存在不可理解的盲區。例如“T細胞對抗原的識別及應答”一章是《醫學免疫學》教學的重點與難點，學生對這一部分內容能否理解, 直接關系到對“免疫調節”、“免疫耐受”等章節的學習興趣及效果?！癟細胞對抗原的識別及應答”的教學內容包括：（1）抗原呈遞細胞對抗原的加工、處理和呈遞；（2）抗原特異性淋巴細胞對抗原的識別、自身活化、增殖、分化及產生免疫反應的兩個階段。為了讓學生更好的掌握這些內容， 較好的方法是采用直觀教學法, 如在制作教學課件時，我們充分利用flas，將抗原進入細胞到被酶解，形成多肽分子與抗原遞呈細胞表面的MHC分子及T細胞表面的TCR形成復合物，到最終激發T細胞活化的整個過程制成flas，給予學生直觀感受。通過開展直觀教學的實踐表明, 學生較易建立起聯系的概念, 能夠對復雜的T細胞活化及效應機制認識完全、清楚，比僅使用語言描述能夠得到更加滿意的教學效果。為后續學習打下扎實的基礎。

4 加強討論式教學

傳統的教育模式是教師在教學活動中處于主宰地位，教師的任務是給學生灌輸知識，而學生處于被動接受知識的從屬地位。這樣的教學形式死板，學生思考空間較窄，將各章節內容橫向綜合起來分析問題的能力較差。針對此情況，改變教學模式刻不容緩。筆者在教學中結合各個章節的基本理論，精選臨床病例，進行討論式教學。如在腫瘤免疫學的教學中，要求學生以乳腺癌為例，對腫瘤逃避宿主免疫監視的可能機制進行討論。討論中向學生介紹腫瘤逃避宿主免疫監視的原因可能包括：抗原的免疫原性弱及抗原調變；腫瘤抗原加工、處理和呈遞障礙；腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或“封閉”；MHC分子表達異常（LMP、TAP表達下調）；腫瘤細胞共刺激分子表達異常(如腫瘤細胞減少表達CD80, CD86而增強表達B7-H1和B7-DC)及腫瘤分泌免疫抑制分子（如IL-10, TGF-β等）[2～4]。根據這些可能的因素及最新的科學研究成果，我們又進一步與學生討論，目前的腫瘤免疫治療方案是根據以上的策略而發展起來的。例如，可通過基因工程的方法將經修飾的MHC分子、協同刺激分子及腫瘤抗原等輸入腫瘤患者體內，或直接將具有癌細胞殺傷作用的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）、自然殺傷細胞（NK細胞）、巨嗜細胞（MΦ細胞）和細胞毒性的淋巴細胞（CTL）等細胞回輸腫瘤患者體內，使得癌細胞的致瘤性降低，提高其免疫原性，提高患者自身的免疫功能，從而提高腫瘤的免疫治療效果[5-7]。在課堂中開展討論式教學，有利于學生將前期所學的知識融會貫通，學以致用，達到了較好的教學效果。

5 理論與臨床相結合

《醫學免疫學》課程的后半部分，我們安排了臨床免疫的教學內容，包括：超敏反應、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、移植免疫及免疫預防等。在教學中把學生已感知到的臨床現象與理論知識結合起來，從現象到本質，將學生的感性認識轉變為理性認識，這樣既提高了學生的學習興趣，也使教學內容富有特色。如在講述“移植免疫”內容時，我們強調，移植能否成功，在很大程度上取決于供者與受者的組織相容性。什么是組織相容性呢？我們將臨床上腎移植及肝臟移植作為例子，向學生通俗介紹組織相容性就是指不同個體間進行組織或器官移植時，移植物與宿主是否能相互“容忍”。如能“容忍”移植物就能存活，否則，移植物將被排斥或移植物使宿主受損。供受兩者的組織相容性如何，是由組織相容性抗原決定的（MHC）。隨即提出了MHC的概念，由于學生在前面已經接觸到該概念，而從臨床實踐的角度出發再次提出該知識點，使得學生加深了認識。將基礎的理論知識與臨床實踐相聯系，在教學活動中收到了很好的效果。

6 科研成果應用于教學實踐

免疫學的研究進展范文第4篇

免疫學是一門臨床學科,如果單獨介紹書本知識,而沒有醫院、病例和醫藥公司等方面的案例分析,學生就會感覺學習起來干巴巴的,沒有實際意義,從而導致教學效果甚微。我們在課堂上導入為當今社會所熟知的艾滋病、風濕性關節炎等免疫性疾病,和學生一起討論這些疾病的發病機制,讓學生思考如何針對這些疾病的病理機制進行藥物設計。也可以針對免疫學技術在臨床醫學診斷和生物醫學研究中的運用向學生提出一些問題,例如酶聯免疫吸附實驗(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)用于乙肝病毒HBsAg診斷的原理和過程,以啟發學生思維。這些舉措一方面可以提高學生的學習興趣,另一方面可以讓學生將所學的知識融會貫通,達到舉一反三的教學效果。

2.寓教于樂,漫畫、主題游戲體驗式教學

傳統的免疫學課堂教學,多采取“填鴨式”教學方法,大量枯燥的免疫學知識,不但讓學生無所適從,還會對本科程產生“厭學”心理[3]。針對這種情況,我們擬在采用多媒體教學的基礎上,選用大量圖片、漫畫、視頻等教學工具,采用圖片啟示法能使學生更好、更快、更形象地掌握所教內容。例如,講B淋巴細胞時,我們選擇“B細胞的一生”這組漫畫,使得學生的課堂氣氛驟升,課后學生也對這組漫畫記憶猶新,明顯加強了對B淋巴細胞的認識和記憶。此外,針對免疫學名詞概念多且難以理解的問題,我們設計了免疫學名詞猜猜看游戲,即一個學生站在講臺上,背對黑板,老師在黑板上寫一個免疫學名詞,下面同學給他描述這個名詞的功能和行為,講臺上的同學根據大家的描述來猜,在熱烈的游戲氣氛中,大家對這個概念的認識和理解顯著加深,學生在快樂中完成了學習的過程,通過體驗將老師講授的知識化為自己的知識。

3.通過論文導讀和小組討論激發學生對免疫學的興趣

在工科院校,免疫學課程的培養目標即通過教學活動,使學生掌握免疫學的基礎理論和基本技能,了解該領域內的最新研究進展,具備一定的科研能力,能獨立運用所學的基本知識和技能解決生活和學習中遇到的免疫相關問題?；诖四康?我們利用第二課堂進行免疫學論文導讀,例如講授完樹突狀細胞后,教師以題為“DC-CIK細胞體外抗淋巴瘤細胞的免疫效應研究[4]”進行導讀,并讓學生分小組討論。這種師生、生生間的交流互動形式,有如剝筍般層層深入閱讀文獻,一方面加深了學生對DC、CIK細胞、細胞因子、細胞表面抗原等知識點的理解,另一方面拓展了學生的視野,也激發了學生的科研熱情和創造力。

4.以專題講座和課外興趣小組的形式演示免疫學新技術

建立伊始,我院就成立了本科生導師制這種“2+2”的培養方案,以培養學生利用所學知識來解決實際問題的能力。而免疫學技術已廣泛應用到生命科學的各個領域,如果不了解這些技術和方法,學生在閱讀文獻時會遇到很多障礙,也很難建立自己的科研思路。針對這些問題,利用本院現有資源,我們以專題講座的形式給學生現場演示免疫學新技術,例如流式細胞儀技術、共聚焦顯微鏡技術等,以加深學生對課堂知識的理解,并可激發對免疫學有興趣的學生成立科研小組。這樣一種教學實踐,不但加深了師生之間的聯系,而且提高了學生的科研創新意識,我們成立的科研小組曾以“抗LDL多克隆抗體的制備”為題參加浙江省大學生生命科學競賽,并取得三等獎。

免疫學的研究進展范文第5篇

【摘要】理論免疫學用數學的方法來研究和解決免疫學問題，以及對免疫學相關的數學方法進行理論研究的一門科學。隨著高通量方法和基因組數據的出現，理論免疫學從受體交聯和免疫原理、Jerne的相互作用網絡和自我選擇等經典建模方法開始向信息學、空間擴展模型、免疫遺傳學和免疫信息學、進化免疫學、分子生物信息學和表遺傳學、高通量研究方法和免疫組學等方面轉變。

【關鍵詞】免疫學, 理論；數學模型；生物數學

Advances of theoretical immunology

JIN Yan

（Basic medical college, Liaoning Universtity of Traditional Chinese Medicine, LIAONING Shenyang, 110032,）

【Abstracts】Theoretical immunology is to develop mathematical methods that help to investigate the immunological problems, and to study the mathematical theory on immunology. With the advent of high-throughput methods and genomic data, immunological modeling of theoretical immunology shifted from receptor cross linking, Jerne interaction networks and self-non self selection, toward the informatics, spatially extended models, immunogenetics and immunoinformatics, evolutionary immunology, innate immunity and epigenetics, high-throughput research methods and Immunomics. Immunology, Theoretical; Mathematical Models; biomathematics

理論免疫學[1]（Theoretical Immunology）是指用數學的方法來研究和解決免疫學問題，以及對免疫學相關的數學方法進行理論研究的一門科學。理論免疫學是免疫學與數學交叉的邊緣學科，也稱數學免疫學（Mathematical Immunology），是生物數學的一個分支。由于免疫現象復雜，從免疫學中提出的數學問題往往也十分復雜，需要進行大量計算工作，因此從近年興起的復雜系統研究的角度來講[2]，理論免疫學也稱復雜免疫學（Complex Immunology）。理論免疫學的任務就是揭示免疫系統運行的規律和機制，及其病理機制。數學模型（Mathematical Models）和數據分析是理論免疫學的主要方法，計算機是研究和解決理論免疫學問題的重要工具。

雖然從上個世紀中期，數學模型已經開始應用于免疫學，但傳統的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自動機（Cellular Automata）[4]。這些傳統模型以少數成份（一種受體和一種抗原，或兩個T細胞群之間等）參與的簡單動力學為主要研究內容。直到2000年，人們才開始對免疫學的復雜性進行數學建模。隨著高通量方法（High Throughput Methods）和基因組數據（Genomic Data）的出現，理論免疫學開始轉向信息學（Informatics）方面[5]。與分子免疫學的生物信息學（Bioinformatics）分析一樣，當前免疫學研究中與復雜性有關的主要研究目標大多集中在高通量測量計劃和系統免疫學（System Immunology）或免疫組學（Immunomics）計劃。在數學模型水平上，分析方法也從以微分方程為主的簡單系統轉向廣泛應用Monte Carlo模擬（Monte Carlo simulations）。這種向更多分子和更多計算的轉變態勢與復雜系統涉及的所有研究領域出現的轉變極為相似。同時，理論免疫學中另一個重要轉變是，人們關注焦點從對外源性的適應性免疫系統的轉向更多考慮固有免疫系統的平衡。

1理論免疫學經典模型

免疫學是生物學的一個領域，很早就認識到了數學建模和數學分析方法的作用。早在上個世紀60年代和70年代，數學模型已經應用于免疫學的不同領域，例如：抗原-受體的相互作用、T和B細胞群動力學、疫苗接種、生發中心動力學、病毒動力學和免疫系統對病毒的清除[6]等?，F在的許多免疫學原理和觀點都是數學模型的結果。

1.1 受體交聯和免疫原理

受體交聯[7-9]（Receptor Cross Linking）和免疫原理（Immunon Theory）是由Alan Perelson提出、Carla Wofsy作了進一步分析。這個原理根據的事實是，低價抗原不能激活B細胞，而高價抗原（即抗原擁有多個重復基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的情況下也能夠激活B細胞。Sulzer和Perelson[10-13]據此發展了這個理論和數學模型并提出，抗原能夠聚集B細胞受體，從而激活B細胞。這個結論是B細胞免疫的基礎之一。

盡管數學模型對免疫學發展的貢獻的例子還有很多，但是免疫網絡（Immunological Networks）的概念和自我選擇（Self-Non Self Selection）問題占有相當重要的地位。

1.2 Jerne的相互作用網絡

假設受體庫（Receptor Repertoire）是滿的，即受體庫中每一個分子都有其相對應的受體，并且這些受體可以特異性地與其它受體相互作用。Jerne據此提出免疫調節網絡[14]（Regulatory Immune Networks）的存在?？乖せ畹牧馨图毎僧a生新受體，這些受體對于其它淋巴細胞來說是抗原，等等，以此類推。這個網絡的概念對理論學家來說很有吸引力，特別是在提出神經網絡（Neural Networks）中的認知行為（Cognitive Behavior）概念之后，提出了更多的免疫網絡模型[15][16]。有人用元胞自動機和布爾網絡（Boolean networks）建立大尺度行為（Large Scale Behavior）模型，有人用常微分方程（ODEs）來建立自身調節網絡模型（Local Regulatory Networks）。隨著時間的推移，人們對Jerne網絡學說逐漸失去了興趣，其主要原因是Jerne網絡學說的理論模型和實際的實驗證據沒有很好的相關性。

1.3 自我選擇

調節性網絡實際上是理論免疫學中自我選擇這個大課題的一部分。假設表達自身反應性受體的淋巴細胞被機體清除（陰性選擇）。大多數陰性選擇可能是由于中樞性耐受（Central Tolerance）所導致的（T細胞在胸腺，人和小鼠的B細胞在骨髓）。陰性選擇機制失敗可導致自身免疫性疾病。人們通過多種途徑對自我選擇展開研究。有人從分子的角度和基于特殊的選擇機制來研究，而有人則建立了更為復雜的模型，例如Polly Matzinger的危險模型[17][18]（Danger Model）和Irun Cohen的侏儒模型[19-27]（Homunculus Model）。這些模型都是想反映真實的復雜系統，盡管僅通過檢測免疫系統的成分，人們是無法接近問題的實質，但是他們的嘗試拓寬了我們的視野。直到今天，關于獲得和打破（自身免疫性疾?。┠褪艿耐緩?，也沒有一個公認的解釋。

2理論免疫學的現代模型

理論免疫學的模型和問題現在正逐漸向分子理論免疫學方向發展。這種理論方向的演變與大量基因組全序列的檢測、分子生物學工具的巨大進展、高通量測量技術的發展、空間分布（Spatial Distribution）作用的測量和建模能力的發展等實驗技術的發展是分不開的。同時，計算機處理能力和建模技術的發展也是影響現論免疫學的重要因素。

2.1 Immsim、Simmune和其它復雜模型

免疫學中，最大膽的嘗試可能就是建立一個免疫系統的系統模型。第一個建立這樣模型的嘗試是上世紀80年代由IBM公司Philip Seiden開發的IMMSIM模型[28-31]。其設計的主要目的是為了在計算機上進行免疫應答試驗。IMMSIM采用了克隆選擇原理的基本觀點，認為免疫細胞和免疫分子獨立地識別抗原，免疫細胞被競爭地選擇，以產生更好的識別抗原的克隆種類。IMMSIM模型的基礎是空間擴展的元胞自動機，它用位串（或比特流，Bitstrings）代表受體、抗原和MHC分子的可變性。到目前為止，抗原和受體多樣性的位串表示方法已被許多其他研究者[32,33,34]所采用。IMMSIM包括了適應性免疫系統的所有主要成份：CD4和CD8 T細胞、B細胞及其相應的受體，MHC Ⅰ類和Ⅱ類分子和一些細胞因子。但是IMMSIM模型仍然是對免疫系統的粗略描述。因此，人們在此基礎上又進行了其它的開發。

第一個較有影響的是由Martin. Meier-Schellersheim開發的Simmune[35-36]。這個系統嘗試建立一個足夠寬廣和復雜的平臺，從而能夠對免疫學的任意實際過程進行模擬。它不僅是一個特殊模型，更是一個建模技術或語言。

還有應用了Monte Carlo模擬[37-38]或稱免疫模擬（Immunosi m）、狀態圖[39]（State-Charts）等多種數學模型，試圖涵蓋免疫系統所有可能細節并建立動力學模型。在這個方向上，最有影響的是Sol Eforni的模型。此模型嘗試提供胸腺空間擴展動力學的完全模擬，并以此來研究細胞選擇[40]。這些綜合模擬的優勢在于他們涵蓋了當前免疫學的所有細節。但是這些模型也有缺點，他們過于復雜，因此對于所觀察到的動力學變化，我們無法充分理解其原因及模型對參數變化的敏感性。

2.2 空間擴展模型

從分子水平上講，免疫學復雜系統分析的最大進展是細胞內分子定位[41]（Molecule Localization）測量技術。免疫突觸（Synapses）的發現就是利用了該技術。人們建立了多個細胞膜動力學模型，用來解釋突觸的形成以及突觸的分子動力學。細胞膜動力學模型也應用于B細胞。這些模型中，有的是假設一個固定的細胞膜在二維晶格上（2D Lattice），有的假設一個自由漂浮的細胞膜[42-44]。另一個研究方向的是受體動力學，以及受體與其它細胞膜成份，比如Src家族激酶和脂筏[45]（Lipid Rafts），之間的相互作用。目前此領域的所有模型都是以廣泛的數值模擬（Numerical Simulation）為基礎的。

空間擴展模擬的另一個領域是生發中心動力學的模擬。經典模型主要采用ODEs來描述一或兩個總體的均勻動力學[46]（Homogenous Dynamics），而現代模擬主要應用Monte Carlo模擬[47-49]來研究多空間擴展或者均勻總體之間的相互作用，但是也有一些是采用ODEs。

2.3 免疫遺傳學和免疫信息學

不同基因組的排列和不同等位基因的序列使免疫遺傳（Immunogenetic）數據庫得到了全面的發展[50-51]。免疫遺傳數據庫IMGT儲存了多個物種的T和B細胞受體基因序列（B細胞H鏈和T細胞β/δ鏈的V、D和J基因，L鏈/α鏈/γ鏈的V和J基因）。該庫也包括了最新的MHC分子的基因序列（包括經典和非經典的）。另外，IMGT數據庫還包括了大量的淋巴細胞受體重排序列。

這樣龐大的數據庫是伴隨著免疫信息學（Immunoinfor matics）工具的大量發展而建立的。其中包括用于junction分析[52]、免疫基因對準（Immunogene Alignment）以及系統發育的工具[53-55]。所有這些工具的基礎都是將生物信息學理念應用于免疫學。免疫遺傳數據庫日漸顯現的重要性表明，免疫學建模逐漸向基因化方向轉變。

2.4 進化免疫學

與B細胞重排受體多重序列的測量一樣，多細胞生物中免疫基因的不斷積累，使免疫系統發育學（Immuno-Phylogenetics）得以快速發展。目前研究的主要焦點是適應性免疫系統的起源。適應性免疫是免疫系統的一部分，通過隨機基因重組以適應新病原體。很明顯，在軟骨魚類（Cartilaginous Fish）分化之前，適應性免疫最早出現于有腭脊椎動物（Jawed Vertebrates）。然而，這樣一個復雜系統起源的來源還不清楚。T細胞受體結構域（Receptor Domain）和B細胞受體結構域之間的相似性、RAG1和RAG2分子（RAG1和RAG2可起到隨機連接基因的作用，又稱重組激活基因）在重排過程中的關鍵作用及其物理性相鄰（Physical Proximity），使許多研究者認為，淋巴細胞受體重排的起源是轉座子（Transposon）橫向轉移到原始免疫受體（Primeval Immune Receptor）中。這個領域中使用的主要工具是系統發育分析（Phylogeny Analysis）及其相關的所有數學模型[56]。

另一個系統發育概念和方法的應用是B細胞的體超變異[57]（Somatic Hyper Mutations，SHM）分析。在生發中心反應過程中，通過活化誘導胞嘧啶脫氨酶（Activation-Induced Cytidine Deaminase，AID），B細胞的受體基因發生超變異。隨著克隆性增殖，B細胞受體基因平均每分裂一次就發生一次超變異，導致突變克隆的產生。這些克隆表現為微進化（Micro-Evolution），可以很容易地在實驗室中研究。對B細胞系統發育樹（Phylogenetic）以及它們與其它因素關系的分析，比如老化和自身免疫疾病，也已開始研究[58]。

2.5分子生物信息學和表遺傳學

在分子生物信息學（Molecular Bioinformatics）和表遺傳學（Epigenetics）的研究過程中[59]，隨著分子信息研究水平不斷提高，在免疫學中應用模型水平的精細程度也不斷提高。免疫學的一個特殊方面是需要將信號轉導（Signal Transduction）與基因重排結合起來建?！，F已建立了不同條件下的B和T細胞內的基因重排過程和淋巴細胞信息轉導的模型[60-61]。從分子角度來講，另一個重要的分子建模是在抗原提呈給T細胞之前，對抗原處理過程的分析。

2.6高通量研究方法

免疫學是典型的、以免疫假說和免疫原理為基礎的研究領域。免疫學是最晚轉向以數據為基礎的、目前已在其它生物學領域中應用的高通量方法。近5年，在這一領域已取得了很大的進展。這些進展是依靠來自生物學其它領域的經典基因表達的自適應和定位技術[62][63]，以及針對免疫學的新技術的發展取得的。免疫學領域主要依靠實驗手段，但實驗所取得的結果卻是應當屬于理論免疫學的范疇，并且與復雜科學密切相關。

在基因重排過程中應用熒光原位雜交技術[64]（FISH techniques）來定位基因是一個令人興奮的、對免疫學來說更具有針對性的研究進展。這些測量手段使我們在研究基因重排過程中，能夠確定受體不同部分之間的相互作用。

另一個對免疫系統來說具有針對性的工具是抗原芯片（Antigen Chips）的發展。這些芯片可同時測量B細胞對成百上千種抗原的應答，并提供整個免疫系統的系統表達[65]。在這類分析中使用的主要數學工具是聚類方法（Clustering Methods）。

2.7 免疫組學

目前，在理論免疫學中，最璀璨的研究領域可能就是新產生的免疫組學。這個年輕的學科已經擁有了自己的雜志《immunomic research》(省略)。免疫組學的主要目標是全方位地研究免疫系統[66][67]。這個領域采用實驗與理論相結合的工具。免疫組學目前正在研究的項目有：全部T細胞抗原決定基檢測；全B細胞抗體庫的定義及其在不同情況下的變化方式；自身免疫性疾病相關的所有基因位點的檢測。這個新生領域的成果還有限，但是在不到10年內，免疫學建模將會從基于預定假設（Predefined Hypotheses）的理論問題研究轉向對免疫系統受體和靶目標充分認識的、具有針對性的建模。

當前，理論免疫尚處于探索和發展階段，許多方法和理論還很不完善，它的應用雖然取得某些成功，但仍是低水平、粗略，甚至是勉強的。許多更復雜的免疫學問題至今未能找到相應的數學方法進行研究，還有一些免疫核心問題還存在爭議。這就需要未來的醫學工作者具備更多的數學知識，對免疫學和數學都有更深入的了解，這樣才有可能讓免疫學研究更多地借助數學的威力，進入更高的境界。

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