基因多態(tài)性的概念
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基因多態(tài)性的概念范文第1篇
中國圖分類號:R543 文獻標(biāo)識碼:A 文章編號:1005-0515(2010)08-084-02
1概述
腦血管病(CVD)是由腦部血液循環(huán)障礙而導(dǎo)致的以局部神經(jīng)功能缺失為特征的一組疾病。腦血管病是最常見的神經(jīng)科疾患,缺血性腦血管病(ICVD)約占全部CVD的70%～80%?；蚨鄳B(tài)性是指在一個生物群體中,存在著兩種或兩種以上不連續(xù)的變異型或基因型或者等位基因,亦稱遺傳多態(tài)性。常見的基因多態(tài)包括限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)、DNA重復(fù)序列的多態(tài)性、單核苷酸多態(tài)性等。不同群體或個體在對疾病的易感性以及對同一藥物的反應(yīng)性方面的差別, 是長期進化過程中基因組與內(nèi)、外環(huán)境相互作用的結(jié)果。研究群體基因組多態(tài)性不僅可以發(fā)現(xiàn)人類起源、進化、遷徙等規(guī)律,而且對疾病的預(yù)防、診治策略產(chǎn)生深遠的影響。理想的基因多態(tài)性研究方法應(yīng)該具有靈敏度高、簡便、快速、準(zhǔn)確且經(jīng)濟實用等優(yōu)點。傳統(tǒng)的RFLP的檢測多用Southern印跡雜交法或用限制性內(nèi)切酶識別消化結(jié)合電泳的方法。為擴大檢測突變范圍,可結(jié)合聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)使用PCR-RFLP法。通常應(yīng)根據(jù)基因變異的類型采用不同的分析方法,如基因缺失可用基因探針雜交,PCR擴增直接檢測。點突變可用單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)、放大受阻突變系統(tǒng)(ARMS)、等位基因特異性寡核苷酸(ASO)探針雜交、擴增片段長度多態(tài)性(AFLP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、ASO引物PCR、DNA測序等直接檢查。近年來又出現(xiàn)一些新的研究方法,如變性高效液相色譜(DHPLC)技術(shù)、熒光定量PCR技術(shù)(TaqMan PCR)、侵入檢測技術(shù)、Snapshot、分子燈塔技術(shù)、基因芯片(DNA芯片)等。
2..與IVCD治療的相關(guān)基因多態(tài)性研究
抗血小板,他汀類調(diào)脂藥,神經(jīng)營養(yǎng)因子等應(yīng)用廣泛,作為基因表達產(chǎn)物有其特定乃至唯一的治療靶點,重點針對其基因多態(tài)性進行研究可能提供有益的臨床參考。血小板糖蛋白是存在于血小板膜表面的一種糖蛋白,對血小板活化及血栓的形成起關(guān)鍵作用。GPIb是血小板膜上含量最多的糖蛋白,研究發(fā)現(xiàn)GPIb復(fù)合物的作用、表達和免疫原性受GPIb a的多態(tài)性影響。Baker, R. I 等研究了GPIb 的Kozak T/C 、變數(shù)串聯(lián)重復(fù)(VNTR)、 人類血小板抗原2A型三種多態(tài)性變異后發(fā)現(xiàn),Kozak T/C多態(tài)性增加GPIb alpha表達,是首次缺血性中風(fēng)的一個獨立危險因素[1]。VNTR多態(tài)性的GPIb在我國漢族中占一定比例,東北部漢族僅見alpha鏈B,C,D基因型,CC基因型的VTNR多態(tài)性似乎對低劑量的阿司匹林更為敏感[2]。血脂代謝異常與IVCD關(guān)系密切,載脂蛋白E (APOE)基因多態(tài)性與心腦血管事件的相關(guān)研究較多。VCD發(fā)病可能與糖尿病,高血壓,和/或肥胖相關(guān), McCarron, M. O等發(fā)現(xiàn)[3],ApoE基因epsilon4等位基因與腦血管病發(fā)病更為密切,而epsilon2等位基因似乎對CVD無保護作用,而Kostulas, K等對經(jīng)過校正年齡和性別的資料顯示:APOE并沒有與ICVD相關(guān)[4]。非胰島素依賴型糖尿病高膽固醇血癥患者降脂治療顯示:具有APOE E3/E2基因的患者,他汀類藥效較差[5]。近年來關(guān)于腫瘤壞死因子,細胞間粘附分子等與ICVD的相關(guān)性文獻很多,神經(jīng)營養(yǎng)因子臨床應(yīng)用也比較廣泛,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因位于染色體 11p13,編碼小分子二聚體蛋白-BDNF,與神經(jīng)元的生長、存活以及功能性突觸的構(gòu)建有關(guān),是神經(jīng)精神疾病發(fā)病機制研究的重要侯選基因。關(guān)于BDNF多態(tài)的研究主要為動物試驗和AD患者,目前尚缺乏與IVCD的報道。有認為BDNF C270T多態(tài)性或其他未知的多態(tài)性的連鎖不平衡,使患者易感性晚發(fā)性癡呆[6]。
3小結(jié)
國內(nèi)外研究的IVCD有關(guān)的侯選基因多態(tài)有凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)相關(guān)基因、血脂代謝相關(guān)基因、細胞因子相關(guān)基因、動脈粥樣硬化相關(guān)基因等。進入21世紀以來,基因多態(tài)性的研究不斷提速,越來越多的基因功能被發(fā)現(xiàn)和明確,我們也可以從中發(fā)現(xiàn)更多藥物敏感基因,臨床應(yīng)用中選擇更好的治療靶點,進而針對敏感基因群體進行疾病防治,有利于我們更合理利用衛(wèi)生資源。
參考文獻
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基因多態(tài)性的概念范文第2篇
藥物基因組學(xué)的研究涉及儲多藥物，本文僅以以下兩類藥物的基因組學(xué)研究成果來表述基因組學(xué)對指導(dǎo)臨床用藥的意義。
1.1氨基糖苷類藥物與耳聾
氨基糖苷類抗生素自1945年問世以來，因其殺菌作用強、抗菌譜較寬且價格低廉而在臨床上廣為應(yīng)用，但其致耳聾的毒性反應(yīng)也一直困擾著全世界的醫(yī)生。我國有聽力殘疾2000萬人，其中60%～80%為氨基糖苷類藥物中毒所致。
氨基糖苷類抗生素致聾可分為兩類，一類因接受了毒性劑量而致聾；另一類則與遺傳因素相關(guān)。國內(nèi)外學(xué)者均證實：線粒體基因第1555位點A-G的均值性點突變和氨基糖苷類誘導(dǎo)的耳聾關(guān)系非常密切。[1]即帶有線粒體A1555G點突變基因，哪怕是僅接受常規(guī)劑量或僅一次接觸氨基糖苷類即可致不可逆的聽力損失。這類耳聾占全部氨基糖苷類抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國已繪制出不同于西方國家的耳聾基因突變譜，也已開發(fā)出針對中國人的耳聾基因芯片檢測體系。如能在新生兒出生時或出生后3天內(nèi)采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，[2]使易感基因攜帶者終生避免使用氨基糖苷類藥物，則可避免“一針致聾”的悲劇。
1.2抗高血壓藥物的選擇與劑量
原發(fā)性高血壓的發(fā)生與環(huán)境因素（生活習(xí)慣、煙酒嗜好等）和遺傳因素關(guān)系密切。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類：利尿藥、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數(shù)情況下醫(yī)生制定治療方案主要根據(jù)病人的年齡、體重、高血壓程度、有無并發(fā)癥等，憑經(jīng)驗、試驗性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能取得滿意療效。藥物基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態(tài)性有密切關(guān)系，如能在用藥前測定病人的基因類型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時有效的治療、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，也能減少醫(yī)療費用的支出。
1.2.1β-受體阻斷藥β-受體阻斷藥通過降低交感神經(jīng)功能產(chǎn)生降壓作用。影響大部分β-受體阻斷藥代謝的酶是細胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分為弱代謝型(PM)、中間代謝型(IM)、強代謝型(EM)和超強代謝型(UEM)4種表型。PM的發(fā)生是由于CYP2D6基因突變造成酶活性的缺陷，此型患者代謝藥物的能力下降，可導(dǎo)致血藥濃度過高,易誘發(fā)嚴重的不良反應(yīng)如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對此基因型病人，臨床用藥應(yīng)減少藥量。IM型者屬于強代謝者中較弱的一部分，因基因突變導(dǎo)致酶活性略微降低，此類病人用藥也應(yīng)適當(dāng)減少劑量。EM是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規(guī)治療劑量有效。UEM則是由于出現(xiàn)CYP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達，導(dǎo)致酶活性的顯著增高，此基因型代謝藥物能力強，從而使血藥濃度降低而達不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加藥量，[4]或改用其他藥物。
藥效學(xué)機制對β-受體阻斷藥反應(yīng)的影響較藥動學(xué)機制更為重要。體內(nèi)β-受體的數(shù)量和受體對藥物敏感性的變化是造成個體對β-受體阻斷藥反應(yīng)差異的主要原因之一。[5]目前已知β1-受體存在兩種突變,一種位于受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)，另一種位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明：突變型純合子(Gly49及Gly389)對β-受體阻斷藥反應(yīng)都不及野生型。[4]也就是說，由于基因突變，導(dǎo)致患者對β-受體阻斷藥的敏感性下降；另一方面，遺傳背景不同的種族對β-受體阻斷藥或激動藥的敏感性也存在著差異，[5]這些差異都影響到β-受體阻斷藥臨床應(yīng)用時的劑量選擇。
1.2.2噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥是最常用
的基礎(chǔ)降壓藥物，其降壓原理是促進鈉水排出，減少有效血容量，并擴張外周血管使血壓下降。與噻嗪類利尿藥降壓作用個體差異相關(guān)的基因有：α-內(nèi)收蛋白（α-adducin）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因、G蛋白基因、編碼WNK酶的基因，此外,NO酶、E298D突變也與噻嗪類利尿藥的降壓效果有關(guān)。[4]
目前發(fā)現(xiàn)α-Adducin具功能意義的突變?yōu)镚460T,大量的研究表明,含至少1個460T突變基因的患者使用利尿藥的近期效應(yīng)是血壓(包括平均動脈壓)下降幅度更大,而遠期效應(yīng)則表現(xiàn)為相對其他降壓藥物而言更明顯的降低心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率。[4]國內(nèi)有學(xué)者[6]報道：ACE基因I/D多態(tài)性和氫氯噻嗪的降壓作用密切相關(guān)，但目前研究結(jié)果還不太一致。有報道說：對同時攜帶ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氫氯噻嗪的療效最好，而攜帶ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氫氯噻嗪治療后血壓下降最少，[7]所以臨床用藥時如能聯(lián)合分析ACE和α-adducin兩方面的基因多態(tài)性，則有助于預(yù)測利尿劑的療效。
1.2.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)ACEI的降壓作用主要通過抑制周圍和組織中的ACE，使血管緊張素II生成減少，同時抑制緩激肽酶使緩激肽降解減少，而達到降壓目的。ACEI與基因多態(tài)性關(guān)系的研究主要集中在RAAS，多態(tài)位點包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管緊張素II-I型受體（AT1R）基因A1166C。[8]其中研究最廣泛的是ACE基因I/D多態(tài)性，用卡托普利、依那普利、賴諾普利和培垛普利研究ACEI抗高血壓的療效，研究結(jié)果并不一致，說明：原發(fā)性高血壓患者對ACEI類藥物反應(yīng)的差異部分由遺傳因素決定。有人發(fā)現(xiàn)AT1基因多態(tài)性(A1166C)與ACEI類藥物的降壓療效相關(guān)，且此相關(guān)性在老年患者和超體重患者中尤為明顯。[7]
1.2.4血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥沙坦類降壓藥主要通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體，降低外周血管阻力，產(chǎn)生降壓作用。沙坦類藥物在體內(nèi)主要依靠CYP2C9代謝,該基因突變使酶活性明顯下降，毒性增加,療效降低。另外,CYP11B2的多態(tài)性被證實與血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥的降壓效果相關(guān)，該基因突變引起機體對血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥敏感性增加,表現(xiàn)為收縮壓下降較無突變型明顯。[4]
1.2.5鈣通道阻滯藥(CCI)鈣通道阻滯藥是近30年來廣泛應(yīng)用于臨床的一類治療心血管疾病的藥物,通過阻滯鈣離子L通道,抑制血管平滑肌及心肌鈣離子內(nèi)流,從而使血管平滑肌松弛心肌收縮力降低,使血壓下降。鈣通道阻滯藥在體內(nèi)的代謝主要依靠CYP3A,該基因突變可引起CYP3A酶活性下降，可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度增加,藥物的毒性也相應(yīng)增加,故應(yīng)適當(dāng)減少藥物的用量。[4]
2藥物基因組學(xué)的概念
藥物基因組學(xué)是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機結(jié)合，是研究基因序列變異及其藥物不同反應(yīng)的科學(xué)，以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，運用已知的基因理論研究各種基因突變與藥效及安全性的關(guān)系，藥物基因組學(xué)強調(diào)個體化；通過它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物及恰當(dāng)?shù)膭┝?，改善病人的治療效果?/p>
3展望
藥物基因組學(xué)經(jīng)過十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運和藥理作用的基因多態(tài)性的研究有很大的進展。在有些藥物上有重大突破，如氨基糖苷類的耳聾問題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更加深入的研究。相信隨著病理、藥理機制研究的深入、藥物基因組學(xué)研究方法及新技術(shù)的不斷的完善，以及個體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來，很多藥物都可以實現(xiàn)以基因為導(dǎo)向、“量體裁衣”式的個體化用藥治療模式，使臨床用藥更具針對性、高效性和安全性，實現(xiàn)治療學(xué)上按基因選藥的個體化用藥的飛躍。
參考文獻
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摘要:目的介紹藥物基因組學(xué)對臨床個體化用藥的指導(dǎo)作用。方法閱讀并分析近年國內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)藥物基因組學(xué)的相關(guān)文章，對藥物基因組學(xué)在指導(dǎo)臨床個體化用藥方面的作用加以歸納、總結(jié)。結(jié)果及討論藥物基因組學(xué)經(jīng)過十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運和藥理作用的基因多態(tài)性研究方面有很大的進展，有些藥物有重大突破，如預(yù)防氨基糖苷類的耳聾問題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更深入的研究。隨著藥物基因組學(xué)研究方法及新技術(shù)的不斷完善，以及個體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來就可以實現(xiàn)治療學(xué)上按基因選藥的個體化用藥醫(yī)療模式。
基因多態(tài)性的概念范文第3篇
【中圖分類號】R917【文獻標(biāo)識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)10-046-1
阿司匹林,學(xué)名又叫乙酰水楊酸(ASA),自問世以來是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥,也是作為比較和評價其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。近年來,由研究發(fā)現(xiàn)它可以通過不可逆抑制環(huán)氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的應(yīng)用到心腦血管疾病預(yù)防抗血小板。它可以將各類栓塞和血栓形成發(fā)生率降低25%。但是,經(jīng)過長期訪查,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者即使接受了ASA的治療,還是有血管事件復(fù)發(fā),于是提出了ASA抵抗(AR)。
1AR的定義及相關(guān)研究
阿司匹林主要通過不可逆地將脂肪酸環(huán)氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位絲氨酸乙?；?阻斷花生四稀酸生成前列腺素H,從而減少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。臨床試驗證明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再發(fā)心腦血管缺血性事件。因此,一些學(xué)者提出了“阿司匹林抵抗”這一概念。
通常從兩方面來定義AR:①服用常規(guī)劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥20%,有學(xué)者稱為“生化阿司匹林抵抗”;②臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件,稱為“臨床阿司匹林抵抗”。臨床阿司匹林抵抗有助于確定動脈栓塞高?；颊?并隨之采取某些干預(yù)措施來預(yù)防致死或致殘,因而有更大的臨床價值。Weber等學(xué)者應(yīng)用簡單的生物化學(xué)方法和體外試驗,將AR分型為:Ⅰ型抵抗(藥動學(xué)型),阿司匹林在體內(nèi)不能抑制血栓素生成,但體外加入100mmol/L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(藥效學(xué)型),阿司匹林在體內(nèi)外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依賴的血小板活化,指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低濃度的膠原(1mg/m1)便可引發(fā)血小板聚集。
2AR的可能機制
雖然目前對AR的研究比較多,但是對AR的機制目前還不是很清楚,主要有以下幾種:
2.1劑量不足或患者依從性差
這種情況目前被認為是產(chǎn)生AR的主要原因。其劑量在100mg/d就可以產(chǎn)生對血栓素A2的抑制。有研究顯示,阿司匹林的抗栓效應(yīng)每日75～150mg與更高劑量等效,而小于75mg則效果不確定。在我國,某些醫(yī)生所用的劑量往往在50mg/d甚至更低。計量過低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應(yīng),因而患者發(fā)生血栓性事件的可能性就高。此外,由于當(dāng)心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長期服用,也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。
2.2與基因多態(tài)性有關(guān)
(1)環(huán)氧化酶基因多態(tài)性,導(dǎo)致AR。ASR抗血小板作用機制主要是抑制環(huán)氧化酶COX-1 530位絲氨酸發(fā)生不可逆的乙?；?從而使該酶失活。而COX-1基因存在多態(tài)性,Kawasaki等提出不同的個體之間存在COX-1基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)現(xiàn)象,這種多態(tài)性可影響COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象,使其對ASR的敏感性不均一,結(jié)果使COX-1不能被ASR滅活,從而影響ASR的抗血小板作用。
(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多態(tài)性,導(dǎo)致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合。GPⅡb/Ⅲa復(fù)合體的多態(tài)性在于Ⅲa亞單位的多態(tài)性,定位在17號染色體上的血小板糖蛋白Ⅲa亞單位基因出現(xiàn)單核苷酸變異,導(dǎo)致二等位基因PIA1/A2的產(chǎn)生。PIA2陰性的患者,容易產(chǎn)生AR,臨床再發(fā)血栓事件幾率增加。
2.3環(huán)氧化酶的關(guān)系
環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構(gòu)體,即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng),主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和腎臟中,而COX-2主要存在于血小板、血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞中,存在于血小板中的COX-1是一定的,阿司匹林通過絲氨酸抑制其活性,COX-2也是同理。但是當(dāng)有炎癥刺激時,COX-2在有核細胞中的表達就增強10-20倍,而且阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能發(fā)揮其血栓作用,這就是血小板存在較高濃度COX-2患者發(fā)生AR的一個機制。
2.4其他血小板活化途徑的作用
血小板激活途徑包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受體等,阿司匹林僅僅阻斷A2途徑,所以當(dāng)凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘導(dǎo)劑存在時可通過其他途徑引起血小板聚集,導(dǎo)致AR。有核細胞如單核細胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切應(yīng)力。
2.5其他因素
除上述導(dǎo)致AR的因素之外,還存在著許多其他因素。①如在疾病過程中,機體對藥物反應(yīng)性的影響,包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心病人群中,22%的患者在休息狀態(tài)時對阿司匹林敏感,而運動試驗后立即變?yōu)锳R。心血管手術(shù)期間,阿司匹林的抗血小板效應(yīng)明顯降低。②其他非類固醇類抗炎藥物的影響:如布洛芬等。③兒茶酚胺水平增加運動通過提高Ⅷ因子水平及血小板活性影響凝血功能,阿司匹林治療的患者運動后血小板聚集性增加,可能與兒茶酚胺水平增加有關(guān),體育運動及其他應(yīng)急情況下,兒茶酚胺水平增加可能導(dǎo)致阿司匹林抵抗。
3結(jié)語
對于AR,還存在很多未知因素,其復(fù)雜性和群體特征性是并存的,需進一步深入研究。我們不能因為AR得存在而放棄ASR的應(yīng)用。目前對于AR的治療還在摸索的階段,如果能夠綜合中西醫(yī)的優(yōu)點結(jié)合治療AR,相信會有益于AR患者和醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
基因多態(tài)性的概念范文第4篇
關(guān)鍵詞： 白細胞 血型 抗原 造血干細胞
白細胞抗原（Human Lecucyte Antigen，HLA），俗稱白細胞血型，一般是相對于紅細胞血型而言。通常輸血時紅細胞血型（ABO血型和Rh血型）吻合就可以了，但對于骨髓移植、造血干細胞及器官移植，必須白細胞血型吻合。［1］
與紅細胞血型相比，人們對白細胞血型的了解較晚。20世紀50年代，美國免疫學(xué)家斯奈爾發(fā)現(xiàn)了組織相容性。1958年法國免疫學(xué)家多塞在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體――人體第一個白細胞抗原Mac，即人體白細胞血型，這標(biāo)志著HLA研究的開始。［2，3］從1958年到1999年的人類基因組計劃，HLA的研究經(jīng)歷了一個漫長的過程。
目前，在分子水平上已完成HLA序列的測定，并對其基因表達產(chǎn)物在機體內(nèi)的作用形式及過程進行了深入的研究。作為個體組織細胞的遺傳標(biāo)志，HLA不僅在抗原識別、遞呈，免疫應(yīng)答與調(diào)控等方面起著非常重要的作用，而且由于HLA不同基因座之間連鎖不平衡而產(chǎn)生高度的遺傳多態(tài)性。［4］據(jù)悉，目前國際上已發(fā)現(xiàn)HLA等位基因2500余個。新HLA等位基因的發(fā)現(xiàn)不但可以在器官、骨髓移植方面幫助患者找到更適宜的供體，減少排斥反應(yīng)的發(fā)生，提高移植成功率，而且將有助于闡明某些疾病的發(fā)病機制，并在此基礎(chǔ)上制訂全新的防治措施。［5］該研究對白細胞血型的進行了綜述，旨在為白細胞血型研究提供一些理論依據(jù)和為器官移植提供理論支撐。
1. 白細胞血型
MHC是表達于脊椎動物有核細胞表面的一類高度多態(tài)、緊密連鎖的基因群，因其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物（主要組織相容性抗原）在組織相容性的決定中起主要作用而得名。小鼠的MHC稱為H-2系統(tǒng)，人的MHC存在于白細胞表面，含量最多，采集外周血白細胞檢驗，稱之為人類白細胞抗原系統(tǒng)(HLA系統(tǒng))。它是人類基因組中最復(fù)雜、多態(tài)性最高的遺傳體系，其主要功能為參與自我識別、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和對異體移植的排斥作用。
HLA系統(tǒng)位于人類第6染色體短臂（6p21.31），全長3600kb，包含128個功能基因和96個假基因，等位基因總數(shù)超過500多個。HLA復(fù)合體代表一組密切連鎖的基因群，所有基因均為共顯性。HLA作為人類白細胞抗原中最重要的一類，是人類主要組織相容性抗原，在白細胞上表達最強。HLA抗原是一種糖蛋白（含糖為9％），由4條肽鏈組成（含2條輕鏈和2條重鏈），重鏈上連接2條糖鏈。HLA分子部分鑲嵌在細胞膜的雙脂層中，其插入膜的部分相當(dāng)于免疫球蛋白IgG的Fc區(qū)段，輕鏈為β-微球蛋白。由于分子結(jié)構(gòu)上的相似，故HLA與免疫防御系統(tǒng)密切相關(guān)。［6，7］
2. 命名與分類
第十屆國際組織相容性討論會通過了HLA的命名標(biāo)準(zhǔn)，HLA命名一般以大寫字母A、B、C等表示HLA遺傳區(qū)域中的座
位。HLA抗原特異性用數(shù)字表示。HLA-C抗原特異性以Cw為字首命名。HLA基因命名一般以4位數(shù)字表示，其中前2位數(shù)字表示對應(yīng)最相近的HLA抗原特異性，后2位數(shù)字則用于表示亞型的等位基因。如果出現(xiàn)第五位數(shù)字，則代表“沉默取代”。第6、7位數(shù)字代表相應(yīng)的啟動子（包含內(nèi)含子或側(cè)翼區(qū)等）序列的多態(tài)性。末尾加英文字母N表示無效等位基因或不表達基因。在不能區(qū)分等位基因時，可允許取最前面的2位或4位數(shù)字表示該HLA的特異性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的HLA抗原體可分為A、B、C、D和DR等5個系列。每一個人都帶有每個系列上的兩個抗原。根據(jù)結(jié)構(gòu)和分布特征，HLA可分為兩類：即I類抗原和Ⅱ類抗原。HLA-A、B、C屬I類抗原，分子量為56000，由一條重肽鏈和一條輕肽鏈所組成，分為多肽結(jié)合區(qū)、免疫球蛋白樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，其抗原特異性是由重肽鏈上氨基酸列所決定的。它們除分布于白細胞和血小板，還廣泛分布在各種正常組織器官和腫瘤組織的有核細胞膜。其余的HLA抗原即D、DR、DP和DQ屬于Ⅱ類抗原，由α鏈和β鏈組成的異源二聚體，同樣分四個區(qū)。分子量為63000，它們只分布在B細胞、巨噬細胞、單核細胞和內(nèi)皮細胞。［8，9］
3. 白細胞血型的應(yīng)用
3.1器官移植的組織配型
器官移植時要先測定供體和受體兩方面的組織型別，只有型別相近的個體間才能達到成功的移植。HLA測定是最簡便和實用的組織配型方法。
3.2親子鑒定
HLA受遺傳規(guī)律的控制，決定HLA型的基因在第6對染色體上。每個人分別可從父母獲得一套染色體，所以可以同時查出A、B、C、D和DR5個系列中的5～10種白細胞型，因此表現(xiàn)出來的白細胞型有上億種之多。在無血緣關(guān)系的人之間找出兩個HLA相同是很困難的，但同胞之間則有1/4的幾率。因此，在做親子鑒定時，HLA測定是最有力的工具。
3.3輸血
為了有效使用血液，現(xiàn)在提倡成分輸血療法。HLA同型輸血，可大大提高療效。因此血站應(yīng)建立供血者的HLA信息系統(tǒng)，以便于查詢應(yīng)用。
3.4人類學(xué)研究
各種HLA出現(xiàn)的頻率具有明顯的種族差異。例如高加索人種中，LA-A-A30和B42抗原的出現(xiàn)頻率比較低。因此，HLA系統(tǒng)是人類學(xué)研究的一個重要指標(biāo)。
3.5疾病診斷
HLA與不少疾病相關(guān)聯(lián)，具有某種HLA抗原的個體患某種疾病的比率較其他人要高。例如，HLA-A2抗原陽性者患先天性心臟病的比率較高。［10］
現(xiàn)如今，隨著我國綜合國力的增強及醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，專家們正在建設(shè)和發(fā)展中國造血干細胞捐獻志愿者資料庫，這為我國人群HLA遺傳學(xué)研究提供了絕佳的良機，也為免疫遺傳學(xué)研究的搭建了很好的平臺。研究成果的應(yīng)用，除促進輸血醫(yī)學(xué)的發(fā)展外，同時也為臨床醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、麻醉學(xué)、病理學(xué)、法醫(yī)學(xué)、人類學(xué)、犯罪學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，作出了重大貢獻。
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基因多態(tài)性的概念范文第5篇
關(guān)鍵詞 雙相障礙 診斷 治療 研究進展
中圖分類號：R749.41 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）07-0003-04
Research progress in diagnosis and treatment for bipolar disorder*
WANG Yong**， ZHAO Yajuan， FU Hao， WU Yan***（Outpatient Department， Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）
ABSTRACT Bipolar disorder is a chronic， relapsing and disabling disease and has low recognition and treatment rate， nonstandard treatment and poor efficacy. This article introduces the status of diagnosis and treatment for bipolar disorder and the research progress in its diagnosis and treatment.
KEY WORDS bipolar disorder； diagnosis； treatment； research progress
p相障礙是一種嚴重精神疾病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率、高共病率和低齡化的特點。目前，臨床上對雙相障礙的認識還不一致，其流行病學(xué)數(shù)據(jù)也有較大差異。隨著“雙相譜系障礙”的概念日益獲得精神科醫(yī)師的認可，除傳統(tǒng)意義上的Ⅰ型和Ⅱ型雙相障礙外，有學(xué)者提出了“軟雙相障礙”和“閾下雙相障礙”的概念，甚至情緒不穩(wěn)或煩躁等亦被歸入了雙相譜系障礙。從雙相障礙所致疾病負擔(dān)來看，在世界衛(wèi)生組織1993年報告的傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life years， DALY）減少最多的前10種疾病中，精神疾病占5種，雙相障礙列第3位；中國數(shù)據(jù)顯示，在DALY減少1%的前25種疾病中，雙相障礙列第13位[1]。因此，雙相障礙的臨床診療研究亟待重視與加強。
1 診療現(xiàn)狀
1.1 識別率低
雙相障礙的識別率低。歐美國家的資料顯示，患者自首次出現(xiàn)肯定的雙相障礙臨床癥狀后，平均要經(jīng)8年才能得到確診；在現(xiàn)癥雙相障礙患者中，69%曾被誤診為單相抑郁、焦慮障礙、精神分裂癥、人格障礙和物質(zhì)依賴/濫用等[1]。
1.2 治療率低
美國1994年的調(diào)查顯示，雙相障礙患者發(fā)病后平均要經(jīng)10年才能得到首次治療，50%以上的現(xiàn)癥患者在長達5年以上的時期內(nèi)未接受過治療，其中36%甚至在長達10年以上的時期內(nèi)未接受過治療[2]。
1.3 治療不規(guī)范
臨床醫(yī)師治療雙相障礙時“亂拳迭出”，難言規(guī)范。對雙相抑郁的治療方法包括藥物治療（心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物、抗抑郁藥物）、改良的電休克治療（modified electroconvulsive therapy， MECT）和心理健康教育等[3]。面對多樣治療選擇，臨床醫(yī)師往往表現(xiàn)為無所適從，導(dǎo)致多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用的不合理和治療方法的頻繁更替，影響患者的預(yù)后。一項對歐洲精神科醫(yī)師的調(diào)查顯示，超過60%的雙相障礙患者在病情穩(wěn)定前至少經(jīng)歷了2次治療方法變更，平均治療方法變更次數(shù)為2.4次[4]。
1.4 療效不令人滿意
雙相障礙急性期的治療療效仍然不能令人滿意，尤其是雙相抑郁的治療，患者的各種殘留癥狀和社會功能損害往往較單相抑郁更常見，抗抑郁藥物的不當(dāng)使用也非常普遍。由于多種藥物的聯(lián)用和更替，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)問題更為突出，患者的治療依從性亦差。而雙相障礙的臨床特征決定了對其維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)同等重要，但此卻未引起臨床醫(yī)師的足夠重視，全病程管理措施的缺失往往導(dǎo)致患者病情多次反復(fù)、頻繁發(fā)作，嚴重影響患者的社會功能。此外，雙相障礙在特殊人群（如兒童、老年人、孕產(chǎn)婦、絕經(jīng)期婦女、同時患有軀體或其他精神疾病患者）中的臨床癥狀常不典型，影響因素也更復(fù)雜，臨床識別和治療的難度都趨增加，需要強調(diào)個體化治療的重要性。
2 原因分析
2.1 疾病自身特點
雙相障礙的臨床表現(xiàn)復(fù)雜、癥狀多種多樣，既有各種情感癥狀，又有精神病性癥狀、軀體癥狀、認知癥狀等，且往往與多種疾病同時存在，因此臨床識別和治療的難度較高。從縱向病程來看，雙相障礙呈現(xiàn)躁狂、輕躁狂、抑郁、輕抑郁、混合狀態(tài)、正常情緒等多種極性的無規(guī)律交替起伏變化，尤其是輕躁狂、輕抑郁與正常情緒之間很難區(qū)分，導(dǎo)致臨床識別困難。然而，無論是躁狂發(fā)作、還是抑郁發(fā)作，都無法改變雙相障礙的“永不穩(wěn)定”和“反復(fù)搖擺”的疾病性質(zhì)[5]。
2.2 醫(yī)療相關(guān)因素
由于雙相障礙的復(fù)雜性、相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)及概念處于動態(tài)變化中和臨床醫(yī)師專業(yè)背景及經(jīng)驗的差異，綜合醫(yī)院和基層醫(yī)院的臨床醫(yī)師對雙相障礙的基礎(chǔ)知識、尤其是最新進展的了解不足。即使在專科醫(yī)院，不同亞?？坪筒煌Y歷背景的臨床醫(yī)師對雙相障礙的認識也有很大差異。此外，由于對雙相障礙危害的認識不足、缺乏相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)和受到時間緊、工作量大等客觀因素的制約，雙相障礙早期識別和規(guī)范化治療的重要性往往被臨床醫(yī)師忽視。醫(yī)療機構(gòu)對雙相障礙等精神疾病知識的宣傳及普及也不夠。
2.3 患者相關(guān)因素
目前，精神衛(wèi)生醫(yī)療資源的分布不均衡，主要集中于三級精神疾病專科醫(yī)院和綜合醫(yī)院的精神或心身科，這些醫(yī)院的臨床醫(yī)師或有雙相障礙早期識別和規(guī)范化治療的能力，但其他醫(yī)院臨床醫(yī)師的專業(yè)水平不足。同時，客觀條件也使得精神衛(wèi)生服務(wù)的可及性受到限制。對上海地區(qū)社區(qū)居民精神衛(wèi)生知識知曉率和服務(wù)需求狀況的調(diào)查結(jié)果顯示，盡管逾70%的居民認為精神衛(wèi)生知識很重要，但近90%的居民對精神衛(wèi)生信息來源渠道的便利性表示不滿意。由于時間、地域、交通、經(jīng)濟狀況等客觀條件的制s，患者對精神衛(wèi)生服務(wù)的需求往往得不到滿足。而且，患者對雙相障礙的認識往往不足，多在抑郁發(fā)作時才可能主動求醫(yī)，嚴重躁狂發(fā)作時往往就需家屬強制送醫(yī)，而輕躁狂發(fā)作時又往往不認為自己有病。此外，病恥感、癥狀不典型（尤是雙相抑郁時）、個體就醫(yī)偏好（首診于綜合醫(yī)院或基層醫(yī)院）等因素也阻礙了雙相障礙的早期識別和規(guī)范化治療。
3 相關(guān)研究進展
3.1 識別與評估
雙相障礙是一種慢性致殘性疾病，《中國雙相障礙防治指南（第二版）》強調(diào)了充分評估、量化監(jiān)測和全病程治療原則，建議臨床上采用“基于評估的治療（measurement-based care， MBC）”策略[2]。MBC的實施流程應(yīng)當(dāng)包括篩查、初始治療、監(jiān)測疾病進展并調(diào)整治療方案、長期監(jiān)測及維持治療4個步驟[6]。MBC應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在雙相障礙全病程的管理中，其中對疾病的量化評估是MBC實施的基礎(chǔ)。目前，一些雙相障礙的篩查量表已在臨床上得到廣泛使用，包括《32項輕躁狂癥狀清單》、《心境障礙問卷》、《雙相抑郁指數(shù)量表》、《雙相譜系診斷量表》、《雙極性指數(shù)》和簡版《氣質(zhì)評定量表》等[7-14]，有助于提高雙相障礙的識別率與正確診斷率。
但是，服務(wù)對象多、成本高、流程繁瑣、對臨床醫(yī)師要求高等因素在很大程度上制約了MBC在臨床上的推廣實施。近年來“移動健康（mobile health）”發(fā)展迅速，其整合了即時通訊、互聯(lián)網(wǎng)和移動傳感3項關(guān)鍵技術(shù)[15]，可即時提供各種服務(wù)和信息資源，尤其適用于醫(yī)療資源不足的地區(qū)。隨著新媒體技術(shù)的快速發(fā)展，電子化精神衛(wèi)生服務(wù)成為對公眾健康教育的主要形式之一。上海市精神衛(wèi)生中心于2014年、上線了手機應(yīng)用軟件“心情溫度計”，可篩查焦慮、抑郁情緒以及早期識別雙相障礙，幫助心境障礙高危人群或患者自我監(jiān)測情緒變化并提供醫(yī)學(xué)指導(dǎo)或建議，宣傳、普及心境障礙疾病知識，對提高公眾對情緒問題和雙相障礙的認識、規(guī)范臨床診療行為將起到良好的促進作用[16]。
3.2 診斷與治療
有關(guān)雙相障礙的診療問題一直備受關(guān)注。自2007年中國《雙相障礙防治指南（第一版）》以來，雙相障礙的臨床診斷和治療水平有了一定的改善，但與國際水準(zhǔn)和現(xiàn)實需求還有相當(dāng)?shù)牟罹唷?010年9月―2011年2月，中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會發(fā)起、組織了一項“中國雙相障礙患者診斷評估服務(wù)”調(diào)查，對在全國13家精神衛(wèi)生機構(gòu)（6家綜合醫(yī)院的精神/心身科和7家精神疾病?？漆t(yī)院）中的1 487例被診斷為抑郁癥并正按抑郁癥治療的住院或門診成年患者重新應(yīng)用《簡明國際神經(jīng)精神訪談》予以診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙相障礙總體及Ⅰ、Ⅱ型雙相障礙被誤診為抑郁癥的比例分別為20. 8%、7. 9%、12. 8%[17]。美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會出版的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》中除將雙相障礙與精神分裂癥、抑郁癥等并列為大類疾病外，還有以下4個方面的變化：①納入了物質(zhì)/藥物（包括抗抑郁藥物）及其他醫(yī)學(xué)狀況引起的雙相及相關(guān)障礙，而不再作為排除標(biāo)準(zhǔn)；②將活動增加或精力旺盛與心境高漲、易激惹并列為A類核心癥狀；③明確了“其他特定的雙相及相關(guān)障礙”的含義，包括有抑郁發(fā)作史的短暫輕躁狂發(fā)作（2 ～ 3 d）、有抑郁發(fā)作史的不充分輕躁狂發(fā)作癥狀、無抑郁發(fā)作史的輕躁狂發(fā)作和短暫環(huán)性心境（
盡管國內(nèi)外的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的雙相障礙治療指南數(shù)不少，但臨床實踐與治療指南推薦的不一致現(xiàn)象仍很普遍。總體上看，臨床醫(yī)師治療雙相抑郁時與治療指南推薦的符合率明顯低于治療躁狂發(fā)作時，治療疾病嚴重程度較輕者時與治療指南推薦的符合率也較低。中國雙相障礙協(xié)作組開展的“中國雙相躁狂路徑調(diào)查”結(jié)果顯示，在3 906例雙相障礙患者中，11. 1%的輕躁狂、躁狂或混合發(fā)作患者的藥物治療與加拿大的雙相障礙治療指南推薦不符，而雙相抑郁患者藥物治療的不符率更高達50. 2%，雙相障礙維持期藥物治療的不符率也達35. 6%[19-21]。2015年8月，《中國雙相障礙防治指南（第二版）》正式問世，其更新內(nèi)容參考了國際上最新的雙相障礙治療指南并結(jié)合了我國的實際情況及最新研究成果。
3.3 病因與發(fā)病機制
雙相障礙的病因不明。自從全球“腦計劃”研究啟動以來，神經(jīng)科學(xué)工作者對雙相障礙、孤獨癥（自閉癥）等被認為是最具生物學(xué)基礎(chǔ)的精神疾病開展了全方位、多層面的病因?qū)W與發(fā)病機制探索。研究表明，遺傳和環(huán)境因素對雙相障礙發(fā)病均有重要影響[22]。
但是，雙相障礙的遺傳方式尚不明晰，普遍認為是一種復(fù)雜的多基因遺傳病。近年來，國內(nèi)學(xué)者積極開展雙相障礙的遺傳學(xué)機制探索，多聚焦于神經(jīng)營養(yǎng)失衡假說和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂假說。相關(guān)研究結(jié)果顯示：①雙相障礙的易患性和臨床特征與miRNA 206基因的多態(tài)性及表達水平無關(guān)；②雙相障礙的易患性和治療療效與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）基因的多態(tài)性rs6265相關(guān)，但與BDNF血漿濃度的相關(guān)性不明顯；③雙相障礙的易患性與神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體-2（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2， NTRK2）基因的多態(tài)性rs1387923相關(guān)，Ⅰ型雙相障礙的治療療效與NTRK2基因的多態(tài)性rs2769605相關(guān)；④miRNA 206與BDNF/NTRK2基因的多態(tài)性及外周表達無關(guān)[23-26]。
隨著神經(jīng)影像學(xué)從結(jié)構(gòu)影像學(xué)向功能影像學(xué)發(fā)展，我們對精神疾病的認識不再僅限于神經(jīng)結(jié)構(gòu)方面的顯著異常，而可更多地關(guān)注各個腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路中的更為細微的功能異常。近期，雙相障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究主要聚焦于雙相抑郁和單相抑郁、雙相躁狂和雙相抑郁、雙相障礙和精神分裂癥之間在各個與情緒和認知相關(guān)的腦區(qū)以及不同腦區(qū)之間連接的異同點[27-29]。
此外，人們在繼續(xù)研究神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等）系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（如下丘腦―垂體―腎上腺軸、下丘腦―垂體―甲狀腺軸等）與雙相障礙發(fā)病間的關(guān)聯(lián)。近年來，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及與此相關(guān)的神經(jīng)免疫學(xué)標(biāo)志物（如炎性細胞因子α-腫瘤壞死因子、白介素類物質(zhì)等）與雙相障礙的關(guān)系成為新的研究熱點。
4 小結(jié)
綜上所述，雙相障礙發(fā)病的生物學(xué)機制非常復(fù)雜，是生物學(xué)因素和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果。隨著研究的技術(shù)手段的不斷發(fā)展以及對雙相障礙臨床現(xiàn)象學(xué)的深入研究，人們正在逐漸歸納并整理出一些相對集中的線索，這些線索的相互借鑒及驗證可能有助于我們不斷接近雙相障礙發(fā)病的真諦，而此對臨床上更規(guī)范化、個體化地治療雙相障礙也具有重要的指導(dǎo)意義。雙相障礙治療指南往往是基于最新的研究成果和專家建議制定出來的，因此也是現(xiàn)階段最有借鑒價值的雙相障礙診療工具，值得更好地推廣應(yīng)用。
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