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關鍵詞: 生物信息學 農業研究領域 應用
“生物信息學”是英文單詞“Bioinformatics”的中文譯名,其概念是1956年在美國田納西州Gatlinburg召開的“生物學中的信息理論”討論會上首次被提出的[1],由美國學者Lim在1991年發表的文章中首次使用。生物信息學自產生以來,大致經歷了前基因組時代、基因組時代和后基因組時代三個發展階段[2]。2003年4月14日,美國人類基因組研究項目首席科學家Collins F博士在華盛頓隆重宣布人類基因組計劃(Human Genome Project,HGP)的所有目標全部實現[3]。這標志著后基因組時代(Post Genome Era,PGE)的來臨,是生命科學史中又一個里程碑。生物信息學作為21世紀生物技術的核心,已經成為現代生命科學研究中重要的組成部分。研究基因、蛋白質和生命,其研究成果必將深刻地影響農業。本文重點闡述生物信息學在農業模式植物、種質資源優化、農藥的設計開發、作物遺傳育種、生態環境改善等方面的最新研究進展。
1.生物信息學在農業模式植物研究領域中的應用
1997年5月美國啟動國家植物基因組計劃(NPGI),旨在繪出包括玉米、大豆、小麥、大麥、高粱、水稻、棉花、西紅柿和松樹等十多種具有經濟價值的關鍵植物的基因圖譜。國家植物基因組計劃是與人類基因組工程(HGP)并行的龐大工程[4]。近年來,通過各國科學家的通力合作,植物基因組研究取得了重大進展,擬南芥、水稻等模式植物已完成了全基因組測序。人們可以使用生物信息學的方法系統地研究這些重要農作物的基因表達、蛋白質互作、蛋白質和核酸的定位、代謝物及其調節網絡等,從而從分子水平上了解細胞的結構和功能[5]。目前已經建立的農作物生物信息學數據庫研究平臺有植物轉錄本(TA)集合數據庫TIGR、植物核酸序列數據庫PlantGDB、研究玉米遺傳學和基因組學的MazeGDB數據庫、研究草類和水稻的Gramene數據庫、研究馬鈴薯的PoMaMo數據庫,等等。
2.生物信息學在種質資源保存研究領域中的應用
種質資源是農業生產的重要資源,它包括許多農藝性狀(如抗病、產量、品質、環境適應性基因等)的等位基因。植物種質資源庫是指以植物種質資源為保護對象的保存設施。至1996年,全世界已建成了1300余座植物種質資源庫,在我國也已建成30多座作物種質資源庫。種質入庫保存類型也從單一的種子形式,發展到營養器官、細胞和組織,甚至DN段等多種形式。保護的物種也從有性繁殖植物擴展到無性繁殖植物及頑拗型種子植物等[6]。近年來,人們越來越多地應用各種分子標記來鑒定種質資源。例如微衛星、AFLP、SSAP、RBIP和SNP等。由于對種質資源進行分子標記產生了大量的數據,因此需要建立生物信息學數據庫和采用分析工具來實現對這些數據的查詢、統計和計算機分析等[7]。
3.生物信息學在農藥設計開發研究領域中的應用
傳統的藥物研制主要是從大量的天然產物、合成化合物,以及礦物中進行篩選,得到一個可供臨床使用的藥物要耗費大量的時間與金錢。生物信息學在藥物研發中的意義在于找到病理過程中關鍵性的分子靶標、闡明其結構和功能關系,從而指導設計能激活或阻斷生物大分子發揮其生物功能的治療性藥物,使藥物研發之路從過去的偶然和盲目中找到正確的研發方向。生物信息學為藥物研發提供了新的手段[8,9],導致了藥物研發模式的改變[10]。目前,生物信息學促進農藥研制已有許多成功的例子。Itzstein等設計出兩種具有與唾液酸酶結合化合物:4-氨基-Neu5Ac2en和4-胍基-Neu5Ac2en。其中,后者是前者與唾液酸酶的結合活性的250倍[11]。目前,這兩種新藥已經進入臨床試驗階段。TANG SY等學者研制出新一代抗AIDS藥物saquinavir[12]。Pungpo等已經設計出幾種新型高效的抗HIV-1型藥物[13]。楊華錚等人設計合成了十多類數百個除草化合物,經生物活性測定,部分化合物的活性已超過商品化光合作用抑制劑的水平[14]。
現代農藥的研發已離不開生物信息技術的參與,隨著生物信息學技術的進一步完善和發展,將會大大降低藥物研發的成本,提高研發的質量和效率。
4.生物學信息學在作物遺傳育種研究領域中的應用
隨著主要農作物遺傳圖譜精確度的提高,以及特定性狀相關分子基礎的進一步闡明,人們可以利用生物信息學的方法,先從模式生物中尋找可能的相關基因,然后在作物中找到相應的基因及其位點。農作物的遺傳學和分子生物學的研究積累了大量的基因序列、分子標記、圖譜和功能方面的數據,可通過建立生物信息學數據庫來整合這些數據,從而比較和分析來自不同基因組的基因序列、功能和遺傳圖譜位置[15]。在此基礎上,育種學家就可以應用計算機模型來提出預測假設,從多種復雜的等位基因組合中建立自己所需要的表型,然后從大量遺傳標記中篩選到理想的組合,從而培育出新的優良農作物品種。
5.生物信息學在生態環境平衡研究領域中的應用
在生態系統中,基因流從根本上影響能量流和物質流的循環和運轉,是生態平衡穩定的根本因素。生物信息學在環境領域主要應用在控制環境污染方面,主要通過數學與計算機的運用構建遺傳工程特效菌株,以降解目標基因及其目標污染物為切入點,通過降解污染物的分子遺傳物質核酸 DNA,以及生物大分子蛋白質酶,達到催化目標污染物的降解,從而維護空氣[16]、水源、土地等生態環境的安全。
美國農業研究中心(ARS) 的農藥特性信息數據庫(PPD) 提供 334 種正在廣泛使用的殺蟲劑信息,涉及它們在環境中轉運和降解途徑的16種最重要的物化特性。日本豐橋技術大學(Toyohashi University of Technology) 多環芳烴危險性有機污染物的物化特性、色譜、紫外光譜的譜線圖。美國環保局綜合風險信息系統數據庫(IRIS) 涉及 600種化學污染物,列出了污染物的毒性與風險評價參數,以及分子遺傳毒性參數[17]。除此之外,生物信息學在生物防治[18]中也起到了重要的作用。網絡的普及,情報、信息等學科的資源共享,勢必會創造出一個環境微生物技術信息的高速發展趨勢。
6.生物信息學在食品安全研究領域中的應用
食品在加工制作和存儲過程中各種細菌數量發生變化,傳統檢測方法是進行生化鑒定,但所需時間較長,不能滿足檢驗檢疫部門的要求,運用生物信息學方法獲得各種致病菌的核酸序列,并對這些序列進行比對,篩選出用于檢測的引物和探針,進而運用PCR法[19]、RT-PCR法、熒光RT-PCR法、多重PCR[20]和多重熒光定量PCR等技術,可快速準確地檢測出細菌及病毒。此外,對電阻抗、放射測量、ELISA法、生物傳感器、基因芯片等[21-25]技術也是未來食品病毒檢測的發展方向。
轉基因食品檢測是通過設計特異性的引物對食品樣品的DNA提取物進行擴增,從而判斷樣品中是否含有外源性基因片段[26]。通過對轉基因農產品數據庫信息的及時更新,可準確了解各國新出現和新批準的轉基因農產品,便于查找其插入的外源基因片段,以便及時對檢驗方法進行修改。目前由于某些通過食品傳播的病毒具有變異特性,以及檢測方法的不完善等因素影響,生物信息學在食品領域的應用還比較有限,但隨著食品安全檢測數據庫的不斷完善,相信相關的生物信息學技術將在食品領域發揮越來越重要的作用。
生物信息學廣泛用于農業科學研究的各個領域,但是僅有信息資源是不夠的,選出符合自己需求的生物信息就需要情報部門,以及信息中介服務機構提供相關服務,通過出版物、信息共享平臺、數字圖書館、電子論壇等信息媒介的幫助,科研工作者可快速有效地找到符合需要的信息。目前我國生物信息學發展還很不均衡,與國際前沿有一定差距,這需要從事信息和科研的工作者們不斷交流,使得生物信息學能夠更好地為我國農業持續健康發展發揮作用。
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1BMEs/EMBS’99國際生物醫學工程學術年會
BMES是美國生物醫學工程學會(BiomediealEngineeringSoeiety)的簡稱.EMBS是美國電氣電子工程師學會(TheInstituteofEleetriealandEleetroniesEngineers)的生物醫學工程分會(EngineeringinMedieineandBiologySoeiety)的簡稱。這兩個學會每年都舉行生物醫學工程的國際會議。1999年,這兩個學會首次聯合舉辦學術年會(ThefirstJointMeet-ingofBMES&EMBS)。會議錄用的論文近1400篇,注冊人數接近2000人,堪稱生物醫學工程界的盛會。我們醫學信息工程科研組共有8篇文章在會上發表。其中,由楊福生教授指導的博士生詹望的論文“Anewhigh一resolutionEEGteehniquebasedonfiniteresistaneenetworkmo己el”榮獲BMES1999年研究生研究獎。這是唯一的來自美國本土之外的學生獲獎,在會上反響很好。與以往的做法類似,會議的學術交流仍采用主題(Theme)一主軌(Track)一分組會(Session)的方式。本次會議有16個Theme,86個Traek,211個Session,共收錄論文1347篇。各個主月的情況見表1.與以往的年會相比,這次年會有更多的結合生物學羞礎的研究報道(如“分子、細胞與組織工程”、“生物信息學、計算生物學”等),反映了近年來一些發達國家生物醫學工程研究的一個發展趨勢。同時,傳統生物醫學工程中的信號與圖像處理,以及醫學儀器仍然占有相當的比例。
2美國離校生物醫學工程專業點滴
會后,我順訪了幾所大學的生物醫學工程系或研究所:①TheGeorgeWashingtonUni-versity,②JohnsHopkinsUniversity,③Universityofpittsburgh,④UniversityofMiehi-gan,重點了解了以下3個板城的研究情況。(1)臉與神經科學。腦功能的研究是21世紀生命科學研究的熱點,各個學校與醫療單位的科研機構都十分重視。研究內容包括驀破生理實臉、信號處理方法、臨床應用以及一些有商業前景的開發項目。(2)醫學超聲工程。超聲成像由于對人體無創、無扭而受到重視。超聲成像包括反映解剖結構的B型成像,還包括血流側t。近年來在結構成像方面普遨受到t視的是三維成像,這也是我們課翅組目前在醫學超聲方面研究的!點。同時,將解例結構與組織定征結合起來也是近年來研究的發展趨勢,例如,組織彈性成像就是一個例子。(3)醫學信息學。隨粉計算機、網絡技術的發展,醫學信息學在近年中有了較明顯的發展,如醫院信息管理系統、以病人為中心的醫療信息管理及電子病案、遠程醫療等。
發達國家在這方面同樣也走在前面。在美國,計算機與網絡已成了各行各業乃至每個家庭與個人都離不開的基本工具與環境。醫學信息學的發展對提離全民醫療保健的水平起到了不可低枯的作用。在訪期間,有機會與這些學校的故授進行廣泛的學術交流,并探討雙方合作的項目與方式。例如,U垃ver溢tyofPittsburgh醫學院神經外科研究所在腦電信號的采集與處理方面有很深人的研究,而我們科研組在這方面也承擔粉國家墓金項目,雙方都有興趣在腦電信號的處理方面開展合作。從該研究所我們得到了大t珍貴的臨床數據,對這些致據進行研究后,我們將撅博士生或教師去UniversityofPittsburgh開展合作研究。通過這次訪問,看到了發達國家在生物醫學工程方面很多有深度的基礎研究。從設備條件與經費投人方面著,發達國家的優勢非常明顯,但我們也不是因此就無所作為。我們在生物醫學信號處理的理論與實踐方面經過多年努力已經接近并在某些方面達到國際先進水平。如果注意發揮自己的優勢,特別是有意識地提出創新性的想法,我們一定也能取得國際上承認的研究成果.另外,在今后的研究中注意更廣泛地開展國際合作,爭取利用國外先進的設備與實驗條件,對推動我們的研究工作也是十分必要的.
21世紀是信息爆炸的世紀,特別是生物醫學信息技術發展非常迅猛,許多最新的科研成果都是最先發表在互聯網上。在這樣的一個背景下,如何更好地提高醫學生實習帶教的質量是每個醫學教學工作者都要面臨的問題。隨著現代生物醫學信息技術的迅猛發展,傳統的教學模式面臨巨大的挑戰。將生物醫學信息學貫穿于眼科實習帶教整個過程,將大大提高教學質量。
1傳統、單一教學模式的局限性
在我國,傳統的教學模式是老師講、學生聽,老師教、學生學。兩者之間是主動與被動的關系,教師是傳道、授業、解惑的始動者,而學生則始終處于被動者的地位[1]。而老師為了盡量“少犯錯誤”,總是只講述教科書上的東西。不論是小學、中學還是大學,莫不如此。這樣很可能導致這樣的一個局面:培養出來的學生存在高分低能的現象,即考卷題目答得不錯,現實生活中卻不能應用自己的知識技能。特別是在醫學生的教育問題上,許多傳統教育模式培養出來的學生進入臨床實習階段后暴露出以下問題:理論知識無法聯系實際,缺乏臨床思維能力,缺乏信息拓展能力。而醫學是一門充滿探索性和變化性的科學,今天為大家普遍接受的觀點可能明天就會被發現是錯誤的。具體到人,同樣的病在不同的患者身上表現不同,同一個患者在疾病的不同階段會有不同的表現。怎樣在實踐中認識疾病和治療疾病是一個很大的難題。如何讓目前的醫學生以后成為名副其實的白衣天使,就需要改變以往的教學方法,大力利用生物醫學信息學來提高教學質量。
2生物醫學信息學在醫學生實習帶教中的應用
生物醫學信息學是研究生物醫學信息、數據和知識存儲、檢索并有效利用,以便在衛生管理、臨床控制和知識分析過程中做出決策和解決問題的科學。以往,生物信息學和醫學信息學一直是兩個不同的學科,應用于各自不同的領域,隨著人類基因組計劃的實施,醫學研究不可避免的向生物領域靠攏,這時就出現了整合的生物醫學信息學。作為一門廣泛的交叉學科,生物醫學信息學提供新的生物醫學知識的開發和共享框架[2]。生物醫學信息的來源眾多,科學文獻、學術會議、個人交流和國際互聯網等等。其中科學文獻包含了圖書、期刊、檢索工具、專利文獻、技術標準、學位論文和技術檔案[3]。21世紀的生物醫學信息已不單單局限于書本,在強大信息科學、計算機科學的背景下孕育而生的各類功能齊全的數據庫系統和互聯網交互已成為目前獲取生物醫學信息的主流方式。傳統的生物醫學信息學側重于文獻信息管理、分析研究。而現代生物醫學信息學更強調計算機技術與IT應用到醫藥衛生領域。在具備一定知識背景的前提下,如果醫學生所在實習的場所有個人計算機,并且可以互聯網搜索的話,那么數字化信息會是最容易獲得和最方便使用的信息來源。目前國內信息的來源以國際互聯網,電子書籍和電子音像資料最多。生物醫學信息學在醫學中的應用很廣,在醫學帶教中更是起到重要的作用。
就師方而言,傳統的教學以書寫板書為主,這樣既耗時又呆板,信息的傳遞受到限制,而目前在帶教中則更多使用的是多媒體教學和各種影音工具,這種模式不僅在較短的時間內傳遞更多的信息,而且方式生動易懂,能夠最大限度地調動學生的積極性,使學生更好地獲取知識。就學方而言,傳統的國內教學更注重的是知識的單向傳授,學生的被動接受,這樣教學的結果往往是理論知識瑯瑯上口,實踐能力慘不忍睹。而今隨著信息學的推廣和普及,學生的學習由被動轉為主動,互聯網浩瀚的知識吸引著學生不斷探索,而知識的不斷更新使臨床帶教過程更為活躍,無論對教師還是學生,書本將不再是獲得信息的唯一手段。現今在臨床帶教過程中時常出現的學生通過最新的知識進展將老師問倒的情況,這種現象是令人喜悅的,而這種良性循環將更有利于醫學帶教的進步。筆者通過多年親身帶教經歷,并做了問卷調查,反饋比較了傳統板書帶教和滲透醫學信息學帶教,初步統計結果顯示醫學信息學帶教學生給出好評的頻數更高,可見醫學信息學帶教方式更受學生歡迎;同時通過最后實際病例分析考核學生,結果同樣顯示醫學信息學帶教方式的學生給出答案更齊全,思維更開闊。目前國外常用的醫學專業搜索引擎包括:HealthGate、MedicalWorldSearch等,常用的醫學專業數據庫包括MEDLINE、SIENCEDIRECT等。而國內相關的信息來源也開始健全和發展。醫學生既可以直接進入以上數據庫的網址查詢,也可以選定主題后通過Google、Achoo、搜狐、雅虎等搜索引擎進行搜索。網上的資源十分豐富,既有經典的理論,又有最新的研究發現。而且,學生還可以將自己的問題通過電子郵件或者BBS發送給全世界的學者求助。
3教師指導醫學生進行生物醫學信息學學習和應用
關鍵詞:翻轉課堂;生物學教學;課程資源
中圖分類號:G427 文獻標識碼:A 文章編號:1673-8454(2016)21-0044-04
一、翻轉課堂的理論發展
翻轉課堂(flipped classroom)起源于2007年,美國科羅拉多州(Colorado)的林地公園高中(Woodland Park High School)[1]的兩位化學老師,喬納森?伯爾曼(Jonathan Bergmann)和亞綸?薩姆斯(Aaron Sams),將自己的授課PPT和實時音頻錄制下來放到網上供學生課前觀看學習,課堂上對學習中遇到的問題進行討論、解決。由此,兩位老師開始實踐一種新的教學模式, 即翻轉課堂:學生課前完成對教學視頻等學習資源的觀看和學習,師生在課堂上互動交流,協作探究,解決問題。
隨著現代教育技術的發展,翻轉課堂迅速發展。2011年,美國富蘭克林學院(Franklin College)的羅伯特?泰爾波特(Robert Talbert),總結出的翻轉課堂理論模型[2],包括課前的學生觀看教學視頻,進行導向性作業練習;課中的學生完成少量的測驗,通過解決問題來完成知識的內化,最后進行總結反饋[3]。教學形式由傳統課堂講解變為課前學習加課堂探究,學生通過解決問題來內化知識,提高知識應用能力。2012年,喬納森?伯格曼(Jonathan Bergmann)和亞倫?薩姆斯(Aaron Sams),創立了翻轉學習網絡FLN(Flipped Learning Network),提出翻轉學習的四個關鍵支柱:靈活的學習環境―教師靈活安排教學,學生自主學習;學習文化的變革―教師中心轉變為學生中心;定制內容―教師明確講授的內容和學生自習內容;專業的教師―翻轉課堂中需專業教師掌控課堂。2013年,美國猶他州州立大學的雅各布?畢曉普(Jacob Bishop),總結分析諸多觀點后認為,翻轉課堂是以學生為中心的課堂學習和以教師為中心的課外基于計算機進行個性化教學的總和[4]。
在國內,2011年,重慶市聚奎中學結合校園云技術開始翻轉課堂教學,總結出“課前四步,課中五環”的翻轉模式[5]。“課前四步”包括設計導學案、錄制視頻教學、學生自主學習、制定個別輔導計劃;“課中五環”包括合作探究、釋疑拓展、練習鞏固、自主糾錯、反思總結。通過這個模式,聚奎中學完成了教師灌輸―學生接受到學生自主學習―發現問題―教師引導解決問題的轉變。2012年,南京大學張金磊[6],根據建構主義學習理論,在羅伯特?泰爾波特(Robert Talbert)的翻轉課堂理論模型基礎上構建了翻轉課堂教學模型(圖1),其中,信息技術和活動學習是兩個有力支撐。信息技術支持和活動學習的開展保證了個性化、協作式學習環境的構建與生成。此理論在國內被廣泛接受,成為國內翻轉課堂教學實踐的主要理論基礎。2013年,山東省昌樂一中開始翻轉課堂實踐,并逐步形成了“二段四步十環節”翻轉模式。“二段十環節”是指,自學質疑階段的目標導學、教材自學、微課助學、合作互學、在線測學,訓練展示階段的疑難突破、訓練展示、合作提升、評價點撥、總結反思;“四步”是指教師課前要進行課時規劃、微課設計、兩案編制、微課錄制[7]。 這種翻轉模式提高了教師對課堂的掌控能力和學生的參與度,學生知識內化的過程更符合青少年認知發展的規律。
二、翻轉課堂的生物學領域應用
翻轉課堂作為一種基于信息技術的新型教學模式,最終要運用到學科教學當中。國內外眾多學校在生物學科領域開展了翻轉課堂教學實踐(表1)。下面我們就其中的兩個案例進行簡要評述。
1.分子細胞生物學翻轉課堂
在2007年到2013年期間,耶魯大學(Yale university)和麻省大學(University of Massachusetts),用超過5年的時間,在分子細胞生物學教學方面展開翻轉教學實踐,其中前三年進行傳統教學,后兩年運用羅伯特?泰爾波特(Robert Talbert)翻轉課堂模型的理論模型進行翻轉教學。實踐發現,與傳統課堂相比,學生學習目標更加明確,自主學習能力和展示自我能力提高,并且學生更喜歡翻轉課堂中多樣化的學習資料,班級平均分與女生的成績有明顯提高。但在實施翻轉課堂后的幾次考試中,最后一次的成績略有下降, 同時發現,男女生成績存在差異。分析認為,一段時間后成績下降是由于翻轉課堂對學生的學習刺激逐漸消退,學生自我內驅力降低,例如:課前不預習、課上不參與等,造成考試成績下降,男女生成績存在差異是因為男女生的認知水平和思維方式存在性別差異。
2.生物信息學翻轉課堂
2014年,肇慶學院生命科學院,在生物信息學課程中展開翻轉課堂教學實踐。該教學實踐借鑒了張金磊提出的翻轉教學理論模型。實踐發現,通過學習優質的教學資源,學生在探究能力、團隊協作能力以及學術視野等方面均有提高,學生綜合能力得到發展;教師角色發生轉變,由學習主導者變為指導者,專業素質和掌控課堂能力也得到提高。同時,翻轉課堂的實施推動了校園多媒體的建設。在實施翻轉教學時,實踐者發現,教師的教學和科研能力,網絡資源、圖書資料等硬件設施和相關教學軟環境成為高質量翻轉教學的限制因素。
上述實踐表明,翻轉課堂在學科教學中有諸多益處,但仍存在一定問題和限制因素。首先,實施翻轉課堂時,學生有“接受”的心理過程,此過程受到教育環境、教育者及教學觀念的制約[13]。其次,新課堂模式不能對學生形成持續性的學習刺激。因此,設計翻轉課堂時要考慮四個方面問題[14]:①尊重學生的心理與認知發展規律;②在課堂內外建立有效的聯系;③教師指導學生時定義和結構要清晰;④制定合理有效的評價機制。
三、翻轉課堂的課程資源
隨著翻轉課堂的發展,微課和慕課等課程資源地位越來越高。微課是以闡釋某一知識點為目標,以短小精悍的視頻為表現形式,整合了教學素材、在線測驗、教學反饋、以及交流互動等多種要素的教學手段[15]。近年來,美國薩爾曼?可汗(Salman Khan)創辦的可汗學院(Khan Academy)以及TED(Technology Entertainment Design)設立的在線課程(http:///)廣受關注和歡迎。國內的國家教育部教育管理信息中心創辦的“中國微課網”資源平臺, 全國高校微課教學比賽網[16],以及微課網,為我國大中學校的生物學課程提供了大量的“微課”資源(表2)。
幕課全稱“大規模開放在線課程”(Massive Open Online Course),是基于資源、學習管理系統并且將學習管理系統與更多網絡資源綜合起來的新課程模式。這種課程模式通過在授課視頻中加入提問、在線測驗和專題討論的方式加強互動,并鼓勵學習者利用個性化學習工具如QQ、微信等進行學習[17]。目前世界上廣泛使用的的慕課平臺有Coursera、Udacity、edX三大平臺。Coursera是由斯坦福大學教授吳恩達(Andrew Ng)和達芙妮?科勒(Daphne Koller)創建的免費在線課程網站,目前提供涵蓋人文、醫學、生物學、社會科學、數學、商業、計算機科學等24個學科329門免費課程。Udacity是一個斯坦福大學教授創辦的商業化課程網站,該網站主要提供計算機類課程,但是若想獲得課程證書學習者必須參加考試中心組織的期末考試并支付費用。edX是一個由美國麻省理工學院和哈佛大學合作的非營利性項目,支持哈佛大學和麻省理工學院的教授向全球共享其教學資源,在線內容同時也被用于豐富校內課程[18]。2013年,北京大學和清華大學宣布加入edX[19],隨后,復旦大學和上海交通大學宣布加盟Coursera[20]。在國內,“MOOC中國”是常用的慕課平臺。這幾大平臺中已經開設了大量生物學科慕課(表3),為生物學科翻轉課堂實踐提供了有力支撐。
四、面臨的問題和發展趨勢
1.面臨的問題
翻轉課堂具有提高教學效率、激發學習興趣、培養學生團隊合作交流能力等優點,但在具體的實施過程中也面臨諸多問題。第一,教師如何加強自身信息技術素養。翻轉課堂的第一步就是要求教師制作優質的教學視頻,這對教師的多媒體制作技術要求較高,并且會耗費教師大量的時間[21]。第二,教師角色如何轉變。相較于傳統教學,翻轉課堂教學活動展開要結合教師啟發、引導、監控與學生主動性、積極性和創造性兩方面內容[22],這對教師綜合素質有了更高的要求。第三,國內學生由于傳統課堂的制約導致不善于提問和主動性不強,這會使得翻轉課堂效果降低。第四,實施生物學翻轉課堂時,是否能充分利用各種教育資源,如科技館、植物園、動物園以及企業等[23]。第五,經濟發達地區可以滿足各種多媒體教學手段,經濟基礎較差地區或山區的學校,既沒有多媒體也沒有網絡。在這種背景下,如何有效的整合教育資源,促進教育公平[24],是一個亟待解決的重大問題。
2.發展趨勢
翻轉課堂改變了傳統的課堂結構中“以知識為中心”或“以教師為中心”的現狀,以學生為中心展開教學活動。不斷完善的計算機及網絡技術為翻轉課堂的實施提供了技術支撐,但翻轉課堂并不能完全替代傳統課堂,而是與其他課堂形式結合,為學生提供更多元化、更適合學生的學習模式。小班制班級更適合翻轉課堂的實施,更有利于實施個性化教學。對于生物學科而言,可以結合網絡技術以及越來越發達的網絡終端制作專題APP或專題網頁來進行教學活動,例如,生物數據分析科教網(http:///)。翻轉課堂模式在我國實施的時間較短,但從中國知網 (CNKI) 收錄的有關翻轉課堂期刊文獻統計顯示,2013年,與翻轉課堂為主題的期刊文獻只有122篇,但到2016年3月,相關期刊文獻總計達到3358篇,說明翻轉課堂模式在我國的關注度越來越高。隨著社會經濟以及科學技術的不斷發展,加之各學校的深入實踐,相信一定能探索出適合中國教育背景的翻轉課堂模式,為中國的教育改革提供借鑒。
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生物化學工程(又叫生化工程或生物化工)是化學工程與生物技術相結合的產物。生物化工是生物技術的重要分支。與傳統化學工業相比,生物化工有某些突出特點:①主要以可再生資源作原料;②反應條件溫和,多為常溫、常壓、能耗低、選擇性好、效率高的生產過程;③環境污染較少;④投資較小;⑤能生產目前不能生產的或用化學法生產較困難的性能優異的產品。由于這些特點,生物化工已成為化工領域重點發展的行業。
1.世界生物化工行業的現狀
生物化工發展至今已經歷了半個多世紀,最早主要是生產抗生素;隨后,是為氨基酸發酵、舀體激素的生物轉化、維生素的生物法生產、單細胞蛋白生產及淀粉糖生產等工業化服務。自20世紀80年代起,隨著現代生物技術的興起,生物化工又利用重組微生物、動植物細胞大規模培養等手段生產藥用多肽、蛋白、疫苗、干擾素等。而且,生物化工的應用已涉及到人民生活的方方面面,包括農業生產、化輕原料生產、醫藥衛生、食品、環境保護、資源和能源的開發等各領域。隨著生物化工上游技術——生物工程技術的進步以及化學工程、信息技術(IT)和生物信息學(bioinformatics)等學科技術的發展,生物化工將迎來又一個嶄新的發展時期。
生物化工行業經過50多年的發展,已形成了一個完整的工業體系,整個行業也出現了一些新的發展態勢。下面簡要描述生物化工行業的現狀。
1.1工業結構
由于生物化工涉及面廣,涉及的行業多,所以從事生物化工的企業較多。據報道,90年代中期,美國生物化工企業有:000多家,西歐有580多家,日本有300多家。近年來,雖然由于行業競爭日趨激烈,生物化工企業有較大幅度減少,但與生命科學(主要指醫藥和農業生化技術)諸侯割據的局面相比,生物化工行業依然是百花齊放,百家爭鳴。既有象諾華、捷利康等從事生命科學的世界性大公司,也有象DSM、諾和諾德等大型的精細化工公司,當然也有在某一方面有專長的小公司如Altus等。而且,由于世界大公司正把注意力向生命科學部分轉移,生物化工行業百花齊放的局面在很長一段時間內不會有什么改變。
1.2產品結構
傳統的生物化工行業主要是指抗生素(如青霉素等)、食品(如酒精、味精等)等行業,而在目前,它已幾乎滲透到人民生活的各方面如醫藥、保健、農業、環境、能源、材料等。同時,生物化工產品也得到了極大的拓展:醫藥方面有各種新型抗生素、干擾素、胰島素、生長激素、各種生長因子、疫苗等;氨基酸和多肽方面有賴氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、脯氨酸等以及各種多肽;酶制劑有160多種,主要有糖化酶、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纖維素酶、青霉素酶、過氧化氫酶等;生物農藥有Bt、春日霉素、多氧霉素、井崗霉素等;有機酸有檸檬酸、乳酸、蘋果酸、衣康酸、延胡索酸、已二酸、脂肪酸、卜酮戊二酸、l亞麻酸、透明質酸等。還有微生物法1,3.丙二醇、丙烯酞胺等。
目前,全球生物化工年銷售額在400億美元左右,每年約以7%~8%的速率增長。從產品結構來看,生物化工領域生產規模范圍極廣,市場年需求量僅為千克級的干擾素、促紅細胞生長素等昂貴產品(價格可達數萬美元/g)與年需求量逾萬噸的抗生素、酶、食品與飼料添加劑、日用與農業生化制品等低價位產品(部分價格不到:美元/g)幾乎平分秋色。高價位的產品市場份額在50%~60%,低價位的產品市場份額在40%~50%。而且,根據近年來生物化工的發展趨勢及人們對醫藥衛生的重視來看,高價位產品的發展速率高于低價位產品。
1.3技術水平
生物化工經過80年代以后的蓬勃發展,不僅整個行業技術水平有大幅度提高,而且許多新技術也得到廣泛應用。
1.3.1發酵工程技術已見成效
據估計,全球發酵產品的市場有120~130億美元,其中抗生素占46%,氨基酸占16.3%,有機酸占13.2%,酶占10%,其它占14.5%。發酵產品市場的增大與發酵技術的進步分不開。現代生物技術的進展推動了發酵工業的發展,發酵工業的收率和純度都比過去有了極大的提高。目前世界最大的串聯發酵裝置已達75m\許多公司對發酵工藝進行了調整,從而降低了生產成本。如ADM(ArcherDanie1sMid1and)和Cargill公司在20世紀90年代初對其發酵裝置進行改造,將以碳水化合物為原料的生產工藝改為以玉米粉為原料,從而降低了生產成本,ADM公司生產的賴氨酸成本比原先降低了一半。
1.3.2酶工程技術有了長足的進步
酶工程技術包括酶源開發、酶制劑生產、酶分離提純和固定化技術、酶反應器與酶的應用。目前世界酶制劑從酶源開發到酶的應用都已進入了良性發展階段,各階段生產企業和用戶關系密切,合作廣泛。據報道,1998年全球工業酶制劑的銷售額為13億美元,預計到2010年將增長到30億美元,每年以6.5%的速率增長。其中食用酶占40%,洗滌用酶占33%,其它(主要是紡織、造紙和飼料等用酶)占27%。
1.3.3分離與純化技術也有很大進步
影響生化產品價格的因素,首當其沖的是分離與純化過程,其費用通常占生產成本的50%~70%,有的甚至高達90%。分離步驟多、耗時長,往往成為制約生產的“瓶頸”。尋求經濟適用的分離純化技術,已成為生物化工領域的熱點。已大規模應用的分離純化技術有:雙水相革取、新型電泳分離、大規模制備色譜、膜分離等。
1.3.4上游技術廣泛應用于下游生產
利用基因工程技術,不但成倍地提高了酶的活力,而且還可以將生物酶基因克隆到微生物中,構建基因菌產生酶。利用基因工程,使多種淀粉酶、蛋白酶、纖維素酶、氨基酸合成途徑的關鍵酶得到改造、克隆,使酶的催化活性、穩定性得到提高,氨基酸合成的代謝流得以拓寬,產量提高。隨著基因重組技術的發展,被稱為第二代基因工程的蛋白質工程發展迅速,顯示出巨大潛力和光輝前景。利用蛋白質工程,將可以生產具有特定氨基酸順序、高級結構、理化性質和生理功能的新型蛋白質,可以定向改造酶的性能,從而生產出新型生化產品。
1.3.5新技術在生物化工中也得到了極大的應用
比如,在超臨界液體狀態下進行酶反應,從而大大降低酶反應過程的傳質阻力,提高酶反應速率。超臨界C02無毒、不可燃、化學情性、易與反應底物分離。利用超臨界CO2取代有機溶劑進行酶反應,具有極大的發展潛力。又比如,微膠羹技術已被廣泛用于動物細胞的大規模培養、細胞和酶的固定化以及蛋白質等物質的分離方面。
2.世界生物化工行業的發展趨勢
2.1工業結構
行業與行業間的劃分將日趨模糊,企業間的合作將加大。目前,許多從事醫藥、農業、環境、能源等方面生產的企業,正在從事生物化工生產。特別是某些從事傳統化工行業的生產廠家,也紛紛涉足生物化工領域。如杜邦公司,長期以來主要從事有機化工和聚合材料的生產,現在正加大生物化工的開發力度,已開發成功了生物法生產1,3-丙二醇工藝,并正在開發用改性大腸桿菌生產己二酸工藝。DSM公司以前主要從事抗菌素方面的生產,現也加大了生物化工的投資力度。
由于生物化工涉及面廣,許多生化公司都有自己的專長,它們之間為了商業利益的合作也非常活躍。此外,隨著從事傳統行業的生產廠家的加入,由于技術與生產方面的原因,它們與從事生物化工開發與生產的企業合作也很頻繁。所有這一切,都使生物化工行業的合作越來越廣泛。如杜邦公司與杰寧科樂公司合作開發用生物法生產1,)丙二醇,進一步生產PTT樹脂。荷蘭的Purac公司與美國Cagill公司合資建設年產3.4萬tL。乳酸裝置,并計劃進一步發展到6.8萬V入DSM公司與美國Maxygen公司簽定了三年的研究合同,以利用Maxygen的
DNA重排和分子培養技術,開發在7一ADCA和其它青霉素生產中使用的酶和菌種。
2.2產品結構
生物化工產品正向專業化、高科技含量、高附加值方向發展。傳統的低價位產品受到冷落,而高價位產品如生化藥物、保健品、生化催化劑等則備受青睞。許多公司為了追求較高利潤,都將低附加值的產品剝離。如日本武田藥品工業公司不再生產味精,轉而生產其它高附加值的調味品如肌甘酸二鈉(IMP)和鳥甘酸二鈉(GwtP)。另外,生物化工將涉足它以前很少涉足的領域如高分子材料和表面活性劑等。
生化藥物由于附加值高而成為今后生物化工領域發展的重點。1997年生化藥物市場銷售額達130億美元,其中細胞分裂素80億美元,激素30億美元,其它20億美元;就具體藥物而論,促紅細胞生長素35億美元,人胰島素18億美元,粒性白細胞克隆刺激因子16億美元,人生長激素15億美元,小干擾素11億美元。預計今后其市場銷售額還將以8%的速率增長。
在氨基酸方面,雖然用于藥物合成氨基酸的量相對較小,但其發展潛力很大。據報道,500種主要藥物中,有18%含有氨基酸或其衍生物的合成。在藥物合成中,使用最廣泛的是L。脯氨酸、r苯甘氨酸和r對羥基苯甘氨酸。L。脯氨酸用于血管緊張素轉化酶(ACE)的合成,匹苯甘氨酸和r對羥基苯甘氨酸用于抗生素的合成。另外,多肽也是今后的發展重點之一。多肽是指有2以上氨基酸用肽鍵組成的化合物,在臨床上使用非常廣泛,主要用于治療癌癥、HIV病毒和兔疫系統功能減退、對傳統抗生素產生抗體的感染以及疫苗等。全球合成多肽原藥的產量在100kg左右,但銷售額達2.5億~3億美元,而做成制劑的銷售額則達25億~30億美元。多肽原藥需求量的年增長率在10%以上。
碳水化合物方面,用于臨床的碳水化合物受到人們越來越多的關注。但是,用于臨床的碳水化合物結構復雜,如一對單糖,其不同的化學鍵就多達22種。因此,用化學法合成復雜的碳水化合物比較困難,難以實現工業化,而用酶法合成則是一條切實可行的途徑。
作為生化催化劑的酶,也將是今后發展的重點。1997年,生化用催化劑銷售額約1.3億美元,在過去的3~5年間,每年增長速率在8%~9%,預計在未來的3~5年間,將以同樣速度增長。生化催化劑主要用于手性藥物的合成。當前,手性藥物已成為國際新藥研究與開發的新方向之一。
1997年手性藥物制劑世界市場的銷售額為879億美元,占藥品市場的28.3%,到2000年將達到900億美元。在未來的25年內,約有一半的手性藥物要通過生化催化合成,因此,生化催化劑無論從需求量和需求種類來看,都具有很大的發展潛力。
生化表面活性劑由于具有無毒、生物降解性好等優點,今后可能成為表面活性劑的升級換代產品,但目前還處于探索階段。
生物化工在高分子材料、特殊化學品、生物晶片、環保等方面也將有極大的發展潛力。
2.3技術水平
不斷提高菌株活力、發酵水平、生化反應過程、分離純化水平,依然是生物化工面臨的課題。
在菌種開發方面,由于從20世紀70年代以來從自然界中篩選菌種以獲得新的代謝產物的機會明顯減少,人們便考慮利用已知菌種經適當改變其代謝特性后生產新的產品。如日本協和發酵公司已成功地把生產谷氨酸的菌種改為生產色氨酸。
在生化反應器方面,反應器放大一直是一個老大難的問題。因此,利用計算機技術對整個生化反應過程進行數字化處理,從而優化反應過程,是今后的發展方向之一。
在分離純化方面,親和層析受到廣泛重視,并有人研制了一種綜合專家系統軟件包,可在幾分鐘內告知對方被分離物系的分離方法和順序,以便根據產品所需進行取舍。
另外,在生化過程的在線檢測和控制方面,利用生物傳感器和計算機監控,依然是今后的發展方向。
在酶催化反應中將發展有機溶劑中的催化反應。
生物上游技術的發展,將對生物化工產生深遠影響。人們對從病毒、細菌、植物、動物到人類基因組順序測定工作十分重視,并在此基礎上形成了基因許多產品一哄而上,盲目上馬,遍地開花,最終形成惡性競爭,許多企業破產倒閉。在競爭中生存下來的企業,也是元氣大傷,難以進一步組織技術改造。如僅江蘇省停產的發酵生產線就多達上百條。另外,行業內企業間的生產水平相差懸殊,企業技術裝備水平達到20世紀80年代以后國際先進水平的僅占20%~30%,多數處于20世紀60~70年代水平。
二是產品結構不合理,品種單一,低檔次產品重復生產,不能適應需求。在我國高檔的醫藥生化產品如激素、生長因子、干擾素、藥用多肽等,有的產量很小,有的沒有生產,因此每年都需進口。
三是在生產技術上,工藝、設備不配套,上下游技術不配套,產物的收得率低。我國雖然某些產品如檸檬酸、乳酸等發酵水平較高,但大多數產品的收率都低于國外,酶制劑的活力也明顯低于國外,生化反應器和分離純化技術更是落后國外15~20年。每年都要花費大量資金從國外進口生物反應器、細胞破碎機、分離純化設備及分離介質、生物傳感器和計算機監控設備。
四是有些產品投入產出比達15/=以上,造成嚴重的資源浪費和環境污染。
五是基礎研究薄弱,技術創新能力不強,企業的技術開發、技術吸收能力差,生產發展多數依靠傳統的夕蜒型、粗放型擴大投資的增長模式,效益低、市場競爭力低。
3.2建議針對我國生物化工行業存在的問題,筆者有以下建議:
3.2.1擴大經濟規模,提高競爭力要鼓勵建設大型的生物化工企業集團公司,使之集科研、開發、生產、銷售干一體。尤其要培育一批科技創新型企業。同時,也要鼓勵在某些方面有一定特色的小型技術創新型生化公司的發展,并淘汰一批生產規模小、生產技術落后、沒有市場競爭力的企業,從整體上優化我國生物化工的產業結構。
3.2.2調整產品結構要發展高檔產品,如高檔醫藥生化產品、功能性食品及添加劑(主要有低熱值、低膽固醇、低脂肪、提高免疫功能、抗炎、抗癌等產品)、生化催化劑等。另外,也應發展眾多精細化工產品及用化學法無法生產或很難生產的產品,如微生物多糖、生物色素、工業酶制劑、甜味劑、表面活性劑、高分子材料等。
3.2.3節約有限資源,強化環境保護在生化生產組學(genomics)。近年來又在信息學(informatics)的基礎上建立了生物信息學(bioinformatics)。信息學的內容包括信息科學十生物技術十生物工程十生物動力學等的綜合信息系統。可以預見,基因組學和生物信息學在生物化工中應用的商業前景極為可觀。
另外,其它行業的新技術如分子蒸餾技術、組合化學(combinatoricalchemistry)等,也將在生物化工中得到應用。
3.我國生物化工的發層現狀及建議
3.1發展現狀
我國生物化工行業經過長期發展,已有一定基礎。特別是改革開放以后,生物化工的發展進入了一個嶄新的階段。目前生物化工產品也涉及醫藥、保健、農藥、食品與飼料、有機酸等各個方面。
在醫藥方面,抗生素得到迅猛發展61998年我國抗生素的產量達到33486h青霉素的產量居世界首位。其它生化藥物中,初步形成產業化規模的有干擾素、白細胞介素。2、乙型肝炎工程疫苗。
在農藥方面,生物農藥品種達12種,主要有蘇云金桿菌、井崗霉素、赤霉素等。其中,井崗霉素的產量居世界第一位。
在食品與飼料方面,作為三大發酵制品的味精、檸檬酸、酶制劑的產量也有很大的增加/1998年味精產量從1990年的22.3萬、增加到56.4萬一檸檬酸產量從1990年的6.13萬、增加到56.4萬一酶制劑從1990年的8.5萬t增加到24萬t。酵母及淀粉糖的產量也有明顯增加。我國的味精生產和消費居世界第一,檸檬酸的生產和出口也居世界第一。另外,1998年乳酸的產量在1.5萬t左右,賴氨酸的產量在2萬t左右,卜蘋果酸的產量在6000t。
在有機酸方面,衣康酸的產量達5000乙我國開發的生物法長鏈二元酸工藝居世界領先地位,目前生產能力達500Va以上,并有數家企業有建設長鏈二元酸生產裝置的意向。
在保健品方面,我國已能用生物法生產多種氨基酸、維生素和核酸等。另外,我國生物法丙烯酞胺的生產能力達到2萬V山與日本同處于世界領先地位。
但是與發達國家相比,我國生物化工行業存在著許多問題:
一是我國的生物化工產業主要以醫藥、輕工、食品業為主。部分企業對生物化工產品大都是精細化工產品這一點了解不夠,加之行業規范也不夠,導致過程中,應選擇合適的原料,以降低成本與消耗,并加強廢物處理,減少環境污染。
3.2.4提高生產技術水平,特別是下游技術水平因為我國生物技術上游技術水平與國外相差僅3~5年,而下游技術水平則比國外相差15年以上,改造傳統發酵產品生產技術,不斷提高發酵法產品的生產技術水平,開發生物反應器,提高我國生物化工產品分離和提純技術,大規模開發生物化工裝備等應首先提上議事日程。另外,還應積極采用微生物法代替化學法,開發基礎化工新產品的工業化生產技術。
3.2.5加強產學研結合,注重上下游結合國內生物化工技術力量分散,為了做到優勢互補,應加強產學研結合。另外在生物化工生產過程中遇到的很多問題,都是由于上、下游結合不夠緊密而影響技術經濟指標。因此,在人力和財力的投入上,應考慮上下游結合,以加快生物化工產業的發展。