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經典遺傳學和表觀遺傳學范文第1篇

2012年，他的研究被《科技日報》列為一周（8月27日―9月2日）國際要聞報道（2012-09-03二版）；2012年，他的研究發表在影響因子高達25.9的《細胞―干細胞》上；2012年，美國Yale大學干細胞中心的NataliaB.Ivanova教授在CelStemCel上為他的研究撰寫的評論指出：“本研究極大地擴展了目前我們對于干細胞自我更新和分化的分子機制的知識，為深入理解染色質修飾機制及其在胚胎干細胞自我更新和分化中的調控機理提供了重要的線索，并為今后進行新的、令人激動的進一步研究鋪平了道路。”

2012年，他是閃耀表觀遺傳學的新星，他是李相芝。

一項成果引來關注

表觀遺傳學（Epigenetics）指的是在不改變基因的核苷酸序列的基礎上，可以通過基因修飾，蛋白質修飾及蛋白質與蛋白質、DNA和其他分子的相互作用而影響遺傳基因的調節，并且通過細胞分裂和增殖周期而遺傳的新興學科。表觀遺傳修飾通過DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、以及非編碼RNA等調控方式來實現對基因表達的控制，在正常的細胞增殖、分化、干細胞維持自我更新、定向分化、胚胎發育、腫瘤發生、發展、機體正常代謝調節等過程中，起著非常關鍵的作用。因此，深入研究表觀遺傳學，對于維持正常機體發育、腫瘤發生發展、治療和預防都具有重要的指導和實踐意義。

2012年，李相芝教授的一項研究成果受到人們的廣泛關注，使這位在表觀遺傳學領域默默耕耘十幾年的科學家從幕后實驗室走了出來，成為世人矚目的焦點，盛贊之下，他卻依然默默無聞的進行著自己喜愛的科學研究，波瀾不驚。

這一年，李相芝教授與美國密歇根大學竇亞麗教授合作，系統研究了組蛋白乙酰轉移酶MOF對于胚胎干細胞核心轉錄網絡調控的分子機制。研究表明MYST家族組蛋白乙酰基轉移酶MOF是胚胎干細胞核心轉錄網絡的關鍵調控因子。盡管以往的研究表明組蛋白乙酰化在維持胚胎干細胞多能性中起著重要作用，但其調控機制仍然知之甚少。研究表明MOF作為干細胞多能性的關鍵調控因子Nanog的共激活因子介導基因的轉錄激活功能，維持干細胞多能性相關基因以及主要的分化、發育調控基因的表達。MOF不僅具有維持胚胎干細胞的自我更新的能力，也就是自我復制更多胚胎干細胞的能力；同時還確保胚胎干細胞的多能性，即胚胎干細胞正確的分化為體內各種組織細胞的能力。

李相芝教授表示，本研究利用Mof，Pcls轉基因小鼠，基因敲除小鼠闡明組蛋白修飾對基因表達調控的影響；明確組蛋白修飾調控在白血病，乳腺癌等腫瘤的發生發展及侵襲轉移中的作用；并發現新的組蛋白修飾因子，探明組蛋白修飾與DNA甲基化之間相互作用的分子機制，鑒定一些具有潛在臨床應用價值的腫瘤診斷及治療的新的分子靶標；發現針對乳腺癌、白血病等腫瘤的有效治療靶點。為乳腺癌和白血病等腫瘤的預防、診斷、治療提供分子標志及藥物靶標。

一種堅持令人佩服

然而，眾所周知，科研工作是一項長期且艱苦的腦力勞動，沒有人能夠隨隨便便成功，每一個成功者的背后，都有著數不清的汗水和淚水。

在這項成果發表之前，李相芝教授從在日本千葉大學醫學院/理化學研究所免疫與過敏研究中心（RIKEN?RCAI）跟隨著名的表觀遺傳學、發育生物學家古關明彥攻讀博士學位開始，取得博士學位之后在美國密歇根大學病理系跟隨著名的表觀遺傳學家YaliDou教授做博士后研究，到現在十多年間，他一直從事著干細胞、個體發育、腫瘤發生發展的表觀遺傳學調控研究，在表觀遺傳學調控研究方面撒下了辛勤的汗水，積累著豐富經驗的同時也取得了豐碩成果。

近5年來，李相芝教授已在國際權威期刊（CellStemCel，MolecularCel，Mol.CellBiol.，Development，RNA，Epigenetics，Blood等）上發表十余篇高學術水平SCI論文，被引用200余次，尤其分別發表在國際頂級期刊CellStemCel及MolecularCel上的論文受到了國內外的廣泛關注和專家高度評價。

2011年8月，山東大學醫學院從美國密歇根大學引進李相芝博士為齊魯青年學者特聘教授。在談到自己在山東大學工作的情況時，李相芝教授說在山大的一年多時間里，無論是學校領導還是醫學院、細胞生物學研究所的領導都給了他很大的幫助和自由的學術空間。他們“不會過多地限制我該做什么，不會特別看重我是否能在短期內出成果，剛開始我主要是將大量精力放在建設實驗室，培養研究生基本技能，和本科、研究生及留學生教學等方面；同時抽時間憑興趣做一些實驗，雖然取得的成果有限，但過得很充實、很有意義。”

正是這種寬松的環境令李相芝教授的科研工作有了突破性進展，也正是這種學術氛圍，讓李相芝教授能發現令干細胞保持“干性”的關鍵蛋白，也正是這一關鍵蛋白對干細胞治療疾病的潛力的發揮至關重要。

經典遺傳學和表觀遺傳學范文第2篇

表觀遺傳學（epigenetics)是與遺傳學（genetic)相對應的概念，是對經典遺傳學的有益補充；其認為在不改變基因序列的條件下，生物體從基因到基因表型之間存在一種調控，這種機制即“表觀遺傳學”的含義。盡管已被提出70余年,但直到近10余年，隨著科學家們對這種“獲得性遺傳”的進一步認識，才成為生命科學界最熱門的研究之一。因此,研究者們轉換思維，從表觀遺傳學角度對AD發病及治療進行了研究，發現了一系列表觀修飾的關鍵酶類，以及對這些酶類發揮影響的藥物，從而為AD藥物研發提供了新的思路和研究方向。本文擬就AD的表觀遺傳學治療研究綜述如下。

1阿爾茨海默病（AD)概況

阿爾茨海默病（AD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病。它是最常見的癡呆類型，西方國家[中50%?70%的癡呆屬于AD。其病因及發病機制復雜，涵蓋了遺傳和環境的危險因素，涉及成千上萬個基因表達的改變，以及多種信號途徑的上調，如P淀粉樣肽W-amyloidpeptide,Ap)的沉積、Tau蛋白過度磷酸化、炎癥、氧化應激、能量代謝、血管因素及細胞凋亡周期異常等。ad的典型病理改變包括突觸喪失、某些神經遞質水平下降、神經元內異常物質沉積以及選擇性腦神經細胞死亡，使大腦受累區域廣泛萎縮，導致記憶力喪失伴行為改變和人格異常，嚴重者可影響工作及社會生活。受累區域常會出現A沉積、老年斑（senileplaques,SP)、神經原纖維纏結(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白過度磷酸化等。疾病逐漸進展惡化，甚至累及生命。遺憾的是目前尚缺乏延緩或阻礙疾病進展的治療手段。

在AD中，涉及神經元退行性改變的基因達200余個,越來越多的研究數據發現在沒有基因序列改變的情況下，某些機制也可以決定致病基因何時或怎樣表達，最終導致AD發病。因此，AD基因組并不能完全解釋發病機制[14]。已知編碼APP、PSEN1和PSEN2的基因僅可導致家族性早發型AD(early-onsetAD,EOAD);而大多數（約95%)AD均為晚發型AD(late-onsetAD,LOAD)或散發型。因此可以推斷，表觀遺傳現象或環境因素參與了LOAD的致病。這就部分解釋了為什么同一家族中有的家庭成員發病而另一些不發病；而且，在年輕的同卵雙胞胎中基因組無實質上的差異，而在同一老年雙胞胎中其基因表觀遺傳學上存在顯著差異。

大量研究數據證實，基因-環境相互作用在AD的病理生理過程中發揮了關鍵作用營養物質、毒素、環境暴露及人的生活行為,都可以在不改變基因組序列的條件下使基因激活或沉默。目前已知的可調控基因轉錄和表達的表觀遺傳學機制主要分兩大類：①基因選擇性轉錄的調控：包括基因組DNA甲基化，多種組蛋白甲基化及乙酰化等修飾；②基因轉錄后的調控：包括微小RNA(microRNA,miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA)等非編碼RNA的調節，以及沉默的核糖體RNA(ribosomalRNA,rRNA)基因。除此之外，染色體重塑、基因印記、X染色體失活也屬于表觀遺傳學范疇。

2表觀遺傳學

表觀遺傳學的涵義即在DNA序列不發生改變的情況下，基因的表達與功能發生改變，并產生可遺傳的表型。基本機制即：通過多種基因修飾，影響基因轉錄和（或）表達，從而參與調控機體的生長、發育、衰老及病理過程。至此，表觀遺傳學的發現極大豐富了傳統遺傳學的內容，使人們認識到遺傳信息可以有兩種形式：即DNA序列編碼的“遺傳密碼”和表觀遺傳學信息。它和DNA序列改變不同的是,許多表觀遺傳的基因轉錄和表達是可逆的，這就為許多疾病的治療開創了樂觀的前景。

2.1組蛋白修飾

組蛋白在DNA組裝中發揮了關鍵作用，利用核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學信息。這些修飾主要包括組蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸殘基N-末端的SUMO化;其中組蛋白氨基末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是修飾的主要靶點,這些組蛋白翻譯后修飾(post-translationalmodifications,PTMs)對基因特異性表達的調控，是其表觀遺傳學的重要標志。正常機體內，組蛋白修飾保持著可逆的動態平衡。一般而言,組蛋白乙酰化是在組蛋白乙酰轉移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)的催化下，從乙酰輔酶A上轉移乙酰基到組蛋白N-末端的賴氨酸殘基上；由于乙酰化中和了組蛋白的正電荷，使組蛋白末端和相關DNA帶負電荷磷酸基團之間的作用減弱，降低了組蛋白和DNA之間的親和力，這種染色質構象的放寬有助于轉錄因子向靶基因片段聚集并利于轉錄的進行。而去乙酰化則是組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs)將乙酰基從乙酰化組蛋白轉移到乙酰輔酶A上，形成了致密的染色質狀態，從而使基因轉錄下降或沉默。

2.2DNA甲基化

DNA甲基化較組蛋白修飾更進一步，是表觀遺傳學的又一重要機制。DNA甲基化主要是在DNA甲基轉移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，將同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循環中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氫葉酸轉移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相鄰的胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位點。在人類基因組中，CpG以兩種形式存在：一種分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位點是甲基化的；另一種CpG呈密集分布于一定區域，稱之為“CpG島”（CpGislands),通常位于或接近基因啟動子區（promoterregions),在正常人體基因組中處于非甲基化狀態。CpG島中的胞嘧啶甲基化可以阻礙轉錄因子的結合，從而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表達抑制,而低甲基化的基因可增強基因表達或過表達。

2.3非編碼RNA

表觀遺傳學調控機制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及維持細胞周期的沉默rRNA基因的一部分。

miRNA是較短的雙鏈RNA分子，約有22個核苷酸，來源于機體自身基因即細胞核及細胞質中較大的RNA前體，有自己的啟動子和調控元件。人類基因組中有約700?800個miRNA。這些小分子RNA在轉錄后通過綁定靶mRNA,從而抑制轉錄或誘導mRNA分裂降解。大多數miRNA具有高度保守性和組織特異性，可以調控機體中30%?50%的蛋白質編碼基因。siRNA長短與miRNA相似，作用方式也有很多相同之處，區別在于siRNA可以體外合成,多由外源性導入或感染誘導產生。

重復rRNA基因的復制為真核生物核糖體提供了初始活性位點，在基因表達中是蛋白質合成的熱點區。不同細胞類型可表現不同的活性rRNA比率,提示隨著細胞發育分化，rRNA基因拷貝數比例會發生改變。沉默rRNA的表觀遺傳學方式在這個過程中發揮了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了動態平衡。

2.4染色質重塑、基因印記和X染色體失活

染色質重塑（chromatinremodeling)指基因復制、轉錄和重組等過程中，核小置和結構及其中的組蛋白發生變化，引起染色質改變的過程；主要機制即致密的染色質發生解壓縮，暴露基因轉錄啟動子區中的特定結合位點，使轉錄因子（transcriptionfactor,TF)更易與之結合。基因印記(geneticimprinting)指來自親本的等位基因在發育過程中產生特異性的加工修飾，導致子代體細胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達方式，即一個等位基因有表達活性，另一等位基因沉默。X染色體失活指雌性哺乳動物細胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現象,即X染色體被包裝成異染色質，進而因功能受抑制而沉默化，使雌性不會因為擁有兩個X染色體而產生兩倍的基因產物。

3AD的表觀遺傳學3.1組蛋白修飾

研究顯示，在AD中存在組蛋白的PTMs。組蛋白3(histone3,H3)磷酸化作為激活有絲分裂的關鍵步驟，可使AD海馬神經元呈過磷酸化狀態。對APP/PS1突變小鼠和野生型小鼠進行條件恐懼訓練,結果顯示前者乙酰化H4較野生小鼠組降低50%;之后對突變組進行HDAC抑制劑（histonedeacetylasesinhibitors,HDACIs)曲古抑菌素A的治療，顯示前者乙酰化H4水平出現了上升。在一項皮層神經元培養模型研究中，APP過度表達則可導致H3和H4乙酰化降低，以及c-AMP反應元件結合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)水平下降;而CREB則是腦神經元中激活記憶相關基因，形成長期記憶的關鍵蛋白。總之，盡管在AD患者、AD動物模型及AD培養模型中，都出現了組蛋白修飾,但這個過程是極其復雜的,特異性位點會因功能狀態不同而出現組蛋白乙酰化增加或減少。

3.2DNA甲基化

3.2.1相關基因的甲基化研究顯示，盡管很難判

斷AD中甲基化程度是升高還是下降，但12個甲基化的AD特異性基因表現出了顯著的“表觀偏移”；同時研究還發現，在DNMT1啟動子內一些CpG位點也表現出年齡相關的表觀偏移。研究還發現，葉酸、甲硫氨酸及Hcy代謝與DNA甲基化機制顯著關聯。例如，人類及動物模型葉酸缺乏將導致基因組整體低甲基化，而補充葉酸則可部分逆轉甲基化程度。Smith等研究發現，衰老及AD人群中都出現了葉酸缺乏和甲硫氨酸-Hcy周期的改變。另一研究發現AD患者腦脊液（cerebro-spinalfluid,CSF)中葉酸顯著下降，同樣下降的還有CSF及腦組織中SAM。同時還觀察到AD患者腦組織中S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)及血漿中Hcy的升高，后者可抑制DNA甲基化。

目前已知的AD相關基因主要包括：p淀粉樣蛋白前體（APP)基因、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因、p-分泌酶（BACE)基因、sortilin相關受體基因(sortilin-relatedreceptor1gene,SORL1)以及白介素1a(IL-1a)和白介素6(IL-6)基因等。其中，APP基因、BACE基因或PS1基因均存在可調控的CpG甲基化位點。有研究顯示,一例AD尸檢的大腦皮層中APP基因發生了完全去甲基化，而正常樣本或匹克氏病（Pick’sdisease)患者樣本則沒有這種變化。實驗發現，葉酸缺乏所致的BACE和PS1基因表達增強，可通過補充SAM而恢復正常。同樣，體內實驗發現，給予APP過度表達的轉基因小鼠缺乏葉酸、B12及B6的飲食，可以使SAH升高并上調PS1和BACE的表達，以及促進A的沉積和出現認知障礙。在LOAD尸檢標本中，研究者發現了著名的“年齡依賴的表觀遺傳學漂移”(age-dependentepigeneticdrift);對CpG島異常的表觀遺傳學控制,可能促成了LOAD的病理變化,因此，“表觀遺傳學漂移”可能是LOAD個體易感的重要機制。

3.2.2Tau蛋白相關的甲基化Tau蛋白是一種微管結合蛋白（microtubulebindingprotein,MAP),它能與神經軸突內的微管結合，具有誘導與促進微管形成，防止微管解聚、維持微管功能穩定的功能。對記憶和正常大腦功能起重要作用。然而，在AD中,Tau蛋白不僅不再發揮正常功能，還會因異常磷酸化或糖基化等改變了Tau蛋白的構象，使神經元微管結構廣泛破壞，形成以Tau蛋白為核心的NFT,最終導致神經元功能受損或神經元丟失。

人體在正常條件下，Tau蛋白啟動子的AP2結合位點是非甲基化的，但SP1和GCF結合位點則被甲基化。而隨著年齡的增加，SP1作為一種轉錄激活位點甲基化程度升高,GCF作為啟動子抑制位點則逐漸去甲基化，因此總體而言Tau蛋白的基因表達是下調的。尤其在額葉及海馬區域，正常Tau蛋白也出現了年齡相關的下降。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一種針對磷酸化Tau蛋白的去磷酸化酶，PP2A催化亞基的甲基化可以激活該酶。研究顯示，在APP及PS1基因突變的轉基因小鼠中，PP2A的甲基化程度顯著下降，結果顯示Tau蛋白磷酸化增高。對培養的神經元添加葉酸拮抗劑甲氨蝶呤，也可導致PP2A去甲基化，從而增加Tau蛋白的磷酸化程度。另外，還有研究顯示，Hcy可以使PP2A的甲基化程度及活性下降,而添加葉酸和B12則可以逆轉這個過程。總之，Tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩定性的關鍵因素；而其中磷酸化相關酶類的甲基化程度,成為影響Tau蛋白磷酸化的重要因素。

3.2.3異常的細胞周期和神經元凋亡研究證實,細胞周期異常和神經元凋亡是AD神經退行性變的常見機制。AD神經元中細胞周期及凋亡途徑關鍵因子受DNA甲基化影響并發生上調。包括細胞周期素B2基因、caspase-1基因、caspase-3基因等。這些相關基因的低甲基化使細胞進入異常細胞周期。同樣,高Hcy可使培養神經元凋亡，也間接證實了低甲基化導致異常細胞周期；而使用SAM還可起到拮抗細胞凋亡的效果。

3.3A與miRNA

研究發現，miRNA可以調節APP的表達、APP處理、A聚積以及BACE1的表達，從而導致A毒性改變或影響神經再生。因而,miRNA失調可使APP表達及處理過程發生改變，最終引起神經元存活率和神經再生程度的改變。針對全球AD人群和正常老年人群的對比研究發現，特異性miRNA水平存在顯著差異。研究顯示，在AD中APP相關miRNA顯著下降，而APPmRNA水平則保持平穩，提示miRNA影響APP表達是通過抑制轉錄而不是促進APPmRNA的裂解；同時，在AD皮層中miRNA-106b出現顯著下降。具體機制還有待進一步研究。

3.4AD與一碳代謝

葉酸代謝又稱為一碳代謝，需要SAM提供甲基。諸多研究表明,AD患者常存在血漿及CSF中Hcy升高（兩者濃度升高常呈正相關)，血漿葉酸和B12水平下降，以及腦組織中SAM減少。早期暴露于缺乏葉酸及B族維生素飲食的動物，其AD相關基因在腦組織中發生了表觀遺傳學修飾。SAM作為甲基化過程最重要的甲基來源，其產生及循環依賴于甲硫氨酸循環的正常進行[11]。研究顯示,AD患者CSF中SAM出現顯著下降，口服SAM(1200mg,qd)4?8個月,可以使CSF中SAM濃度升高。同時，維生素B12缺乏可使SAM產生減少，從而影響甲基化。前瞻性隊列研究表明，高Hcy與AD高風險顯著相關，而較高的葉酸攝入量可以降低老年人的AD風險。葉酸缺乏導致的SAM缺乏以及Hcy升高，使甲基化水平下降；并且，Hcy影響SAM和SAH水平，后兩者可調節DNA甲基化活性以及蛋白翻譯后修飾。另外，研究還發現Hcy可通過抑制甲基化，降低PP2A甲基化程度，從而導致Tau蛋白過磷酸化、NFT及SP形成。因此，最關鍵機制即：葉酸/同型半胱氨酸代謝異常導致AD相關基因啟動子的表觀遺傳修飾（CpG區域甲基化狀態的改變)，使基因沉默（高甲基化）或過度表達（低甲基化)，最終發生AD。

4表觀遺傳學在AD診療中的應用研究

近年來，隨著表觀遺傳學在AD研究中的不斷進步，研究者已逐漸將其應用于AD的診斷及治療中，盡管多數還處于臨床前試驗階段，但表觀遺傳學應用于AD臨床的前景是樂觀并值得期待的。

4.1表觀遺傳學診斷手段

利用亞硫酸氫鈉進行甲基化測序是檢測DNA甲基化的金標準。該方法利用鹽析法從血液中提取基因組DNA,經過亞硫酸氫鹽處理后，變性DNA中胞嘧啶轉換為尿嘧啶，而5-mC則不發生轉換，因此在經過PCR擴增和DNA測序后，胸腺嘧啶則代表非甲基化胞嘧啶，而5-mC(主要為CpG二核苷酸）仍為胞嘧啶。繼而由該方法延伸出多個DNA甲基化分析法，例如：甲基化特異性PCR(methylationspecificPCR,MSP)、結合亞硫酸氫鹽限制性分析（combinedbisulfiterestrictionanalysis,COBRA)以及甲基敏感性單核苷酸引物(methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension,MS-SNuPE)等。然而，由于目前對AD相關基因甲基化的研究還不完善，只能在臨床前研究中應用甲基化測序，用于對比分析AD中基因甲基化的真實狀態。

實時基因成像（real-timegeneticimaging)技術是另一種判斷基因表觀遺傳修飾的手段；該技術避免了尸檢或動物研究，是一種新型的非侵入性的可視化基因調控檢測。磁共振波譜（MRspectroscopy,MRS)即是這樣一種特殊的磁共振成像，該技術可掃描到特定的蛋白，將來可使我們能夠實現對基因表達變化的可視化實時檢測，理論上而言可以追蹤到DNA甲基化或組蛋白修飾的責任蛋白；因此，在一定程度上，將為AD的表觀遺傳學診斷和治療提供新的手段[39]。

此外，另有研究發現，脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase,FAAH)參與了AD的發病，同時還發現FAAH易于從外周血中檢出，并可作為一個新的潛在的AD生物標志物（biomarker),繼而用于AD的預測或診斷。然而，由于一些AD相關蛋白或酶類在外周血中易降解，穩定的miRNA檢測已成為反映疾病的重要手段。由于大多數AD患者外周血單核細胞中存在各種miRNA的表達上調（如miR-371、miR-517等),且與其在AD腦中高表達相對應，提示通過測定血漿及血單核細胞的miRNA譜變化,可作為AD診斷和病情評估的重要方法。

4.2AD的表觀遺傳學治療

表觀遺傳學對研究AD的發病機制和病程轉歸,以及研發新的藥物等方面開拓了廣闊的空間。表觀遺傳學藥物進入體內后，可充當基因轉錄或表達的“開關”，通過不同的基因修飾及調控基因表觀修飾相關酶類的活性，繼而達到在未改變DNA序列的情況下影響基因表型。因此，正是表觀遺傳學改變的“可逆性”，使與之相關藥物的研發成為AD治療研究的新方向和重點。

4.2.1HDACIs近年來，科學家們研發了多種新的HDACIs。根據化學形態主要分為4類：①短鏈脂肪酸類：如丁酸鈉、苯丁酸鹽和丙戊酸（valproicacid,VPA);②異輕肟酸（hydroxamicacid)類：如曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)、辛二酰苯胺異輕肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA);③環氧酮類：如trapoxinA和trapoxinB;④苯甲酰胺類：如MS-275。這些HDACIs與鋅依賴性HDAC蛋白（zinc-dependentHDACprotein,I、II及IV類組蛋白亞型）相互作用；煙酰胺作為NAD+前體，可以抑制III類HDAC蛋白。其中，研究最廣泛的是丁酸鈉、苯丁酸鹽、VPA、TSA和SAHA。

目前FDA批準上市的是SAHA,-種治療T細胞淋巴瘤的新型化合物，不僅可增加組蛋白乙酰化水平，同時還可提高認知。在神經系統中，VPA具有抗驚厥和穩定情緒的作用，因此這些作用可能與引起組蛋白乙酰化改變有關；VPA還可以通過抑制GSK-3#介導的y-分泌酶裂解APP,從而抑制Ap的產生，減少A斑塊，最終緩解AD模型鼠的認知功能障礙。Ricobaraza等研究顯示，4-苯基丁酸乙酯（PBA)可通過降低GSD-3#來降低AD大鼠腦內Tau蛋白磷酸化，并可清除突觸間A沉積，減輕內質網壓力，從而恢復記憶并逆轉學習障礙。而煙酰胺則可選擇性降低Tau蛋白磷酸化并增加乙酰化的a微管蛋白。Fischer等也研究發現，非特異性HDACIs如VPA、TSA、4-苯基丁酸鈉及伏立諾他等，都可以通過不同的表觀遺傳機制影響Ap沉積和Tau蛋白過磷酸化，并可改善學習和記憶力。另外,HDACi丙戊酸可以降低APP的表達，減輕大腦中的A肽斑塊負擔；研究還證實，HDACI治療還可誘導樹突發芽，增加突觸數量，以及恢復學習行為和形成長期記憶。Zhang等報道，口服HDACIMS-275可改善神經炎癥和腦淀粉樣變，以及改善AD模型動物的行為能力。這些研究提示,HDACIs可通過調節HDAC蛋白活性和Tau蛋白磷酸化水平，從而用于AD的治療.

HDACIs可選擇性抑制HDACs,導致組蛋白乙酰化水平升高，恢復AD模型動物中組蛋白乙酰化水平及提高學習和記憶能力。例如：Guan等發現當腦內HDAC2過表達時，小鼠海馬神經元樹突棘密度降低、突觸形成減少、CA1區LTP形成障礙、空間記憶和工作記憶損傷；而使用HDACIs則能夠促進小鼠神經元樹突棘和突觸的形成，改善AD模型小鼠的學習和記憶減退狀態。因此，HDAC2可能是HDACIs最適宜的治療靶點之一，可能使腦神經元內合成新的蛋白以改善或恢復AD患者記憶。除此之外,HDACIs對基因表達的調節具有特異效應,可以在上調靶基因表達的同時下調其他基因;這種基因特異性常通過轉錄因子來調控，后者可以識別特定啟動子和增強子序列，并賦予靶基因特異性（gene-specificeffects),使之對HDACIs具有敏感性[44],繼而逆轉表觀遺傳改變。同時，應用HDACIs治療AD還應當考慮其是否可穿透血腦屏障，因此，最近的一項研究研發了一種可進入CNS(“CNS-penetrant”)的HDACIs(I類）EVP-0334,目前已進入I期臨床試驗用于AD治療。

眾所周知，AD大腦受累的主要區域為內側嗅皮質、海馬及杏仁核等。研究發現，與正常腦組織相比,AD患者皮質中HDAC6蛋白水平升高了52%,而海馬中則升高了92%。HDAC6與Tau蛋白共同存在于核周，并發生相互作用；其中HDAC6具有獨立的微管蛋白脫乙酰基酶的活性。使用HDAC6抑制劑Tubacin治療或敲除HDAC6,并不能影響HDAC6與Tau蛋白的相互作用，但可以減少Tau蛋白磷酸化[55]。通過結合HDAC6,Tau蛋白可抑制脫乙酰酶活性,從而導致微管蛋白乙酰化增加；在Tau蛋白過表達的細胞中也可見這種增加；說明過量的Tau蛋白成為HDAC6的抑制劑，然而AD患者中正常Tau蛋白是減少的。文獻顯示，HDAC6的減少或丟失可改善聯想和空間記憶形成[56,57],以及阻斷A誘導的海馬神經元線粒體運輸障礙。最近有研究人員還發現,HDAC6無效突變（nullmutation)可以挽救神經元中Tau蛋白誘導的微管缺陷。他們采用遺傳和藥理學方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙酰基酶活性，證實這種“挽救效應”有可能是通過增進微管乙酰化所介導的。這些研究結果表明,HDAC6有可能是AD和相關Tau病的一種獨特的有潛力的藥物靶點,HDAC6抑制劑有望成為AD治療的新型藥物。

目前研究證實，HDACIs可用來治療神經變性病、抑郁、焦慮情緒、認知功能障礙及神經發育障礙,因此為AD的治療提供廣闊的前景。但現有的HDACIs存在生物利用度低、代謝快、低選擇性等缺點。因此,研究開發結構新穎、副作用小、特異性及選擇性高的HDACI具有重要的臨床意義。

4.2.2飲食因素除此之外，飲食因素，例如葉酸、維生素B2、B6、B12、蛋氨酸、膽堿等都可以影響甲基供體SAM的形成，并影響DNMTs活性；同時，一些天然化合物，如異黃酮、黃酮、兒茶素、姜黃素、白藜蘆醇等，可以改變表觀遺傳學機制,影響染色質修飾酶的活性，因此備受關注。

研究證實，傳統用于抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡及預防高脂血癥的姜黃素，也可用于治療AD：在體外實驗中，姜黃素可抑制A聚集沉積、A#誘導的炎癥、戶分泌酶及乙酰膽堿酯酶的活性；而體內實驗則證實，口服姜黃素可抑制AD動物腦組織中Ap沉積、Ap寡聚化及Tau蛋白磷酸化，并改善行為及認知。另有研究發現，姜黃素還可加速淀粉樣斑塊的分解，繼而改善AD的空間記憶障礙。據Bora-Tatar等[65]報道，在33種羧酸衍生物中，姜黃素是最有效的HDAC抑制劑，甚至比丙戊酸和丁酸鈉更強效；另有研究也發現，姜黃素可顯著降低HDAC1、3和8蛋白水平，并可提高乙酰化H4水平。同時，姜黃素還是潛在的HAT抑制劑，2004年Balasubramanyam等[66]發現，姜黃素是p300/CREB結合蛋白HAT活性特異性抑制劑，對維持一定的CREB水平起到關鍵作用。因此，姜黃素對HDAC和HAT均有調節作用；作為已知的抗氧化劑，姜黃素可能是通過調節氧化應激，從而對乙酰化和去乙酰化具有雙重調節作用。

AD表觀遺傳學改變受環境、營養因素等諸多因素共同作用，因此自孕前保健開始,直至子代的一生，都保持機體內外生存環境的良好，保證表觀遺傳學正常修飾及表達,在一定程度上可能會預防AD的發生。同時，由于目前糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等都是公認的AD高危因素，通過表觀遺傳學機制防治這些疾病，也是降低AD的發生風險的重要手段。另外，提倡低熱量、低膽固醇和富含葉酸、B族維生素及姜黃素等的飲食，以及降低血漿Hcy值，可能對保護大腦神經元，改善老年期認知，以及預防AD發生或逆轉AD的表觀遺傳改變，起到一定的積極作用。

4.2.3其他因素由于DNA甲基化是可逆的，該過程的相關酶類也可作為AD治療的研究靶點,例如DNMT抑制劑。然而，目前對DNMT抑制劑的研究多局限于腫瘤的治療，因此對于AD的治療作用還有待進一步研究。另外，研究發現AD中與APP裂解機制相關的多個miRNA也發生了改變,因此針對miRNA的AD表觀遺傳治療成為重要研究方向。2006年，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴鋼院士研究組研究發現，腎上腺素受體被激活后，可以增強y-分泌酶的活性，進而能夠增加AD中Ap的產生。這項發現揭示了AD致病的新機制，提示腎上腺素受體有可能成為研發AD治療藥物的新靶點。

5展望

綜上所述，在AD中，表觀遺傳學機制對疾病發生發展起到了關鍵作用，尤其是散發性AD。表觀遺[8]傳學調節障礙導致相關基因轉錄異常，引起關鍵蛋白或酶類異常，繼而發生一系列病理生理改變，是AD發病的主要原因。表觀遺傳學改變可以通過表觀遺傳藥物進行逆轉，因而這不僅為AD的治療開創了一片新天地，更引導醫藥行業進入了一個嶄新的領域。

然而,使用表觀遺傳學藥物治療疾病也面臨著一系列難題。對于目前可用的表觀遺傳學化合物如HDACIs及辣椒素等而言，主要的困難即缺乏針對不同腦區、不同神經元亞型或特異基因的“選擇性”。

經典遺傳學和表觀遺傳學范文第3篇

關鍵詞 行為遺傳學；數量遺傳學；分子遺傳學：基因：人格

分類號 B845

1 引言

人格是一個人獨特精神面貌的整體反映，是需要、動機、興趣、態度、價值觀、氣質、性格、能力等多個方面的整合。它的形成和發展與遺傳因素息息相關。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對諸如此類的問題，行為遺傳學家們試圖為我們提供有效的解答，并由此形成了一個重要的研究領域，即人格行為遺傳學研究。

人格行為遺傳學研究就是運用行為遺傳學理論和方法來考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎問題。它強調遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個別差異的主要因素，但并不忽視環境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環境以及基因與環境動態交互作用的結果。早在19世紀中后期，英國心理學家高爾頓（Galton，F.）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎。盡管他的研究因未將遺傳和環境區分開來而具有諸多局限，但它“為人類行為的變異范圍提供了檔案證明并且說明了行為變異存在遺傳基礎”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運用行為遺傳學方法研究人格差異的先驅性嘗試。高爾頓之后的20世紀，人格的行為遺傳學研究因行為主義主流范式的盛行而長期遭到“冷遇”。前者強調人格的遺傳性，而后者堅持環境論并認為人格由社會化的習慣決定，兩者的矛盾在這種勢力不均的情勢下曾一度不可調和。

但近幾十年來，行為主義的逐漸衰落和現代生物學特別是分子生物學的飛速發展分別為人格的行為遺傳學研究提供了巨大發展空間和發展動力，并使它由傳統的數量遺傳學取向發展到分子遺傳學取向。分子遺傳學取向是發端于20世紀初而到20世紀末才應用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數量遺傳學取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發展著。可以說，人格遺傳學研究進入到分子遺傳學時代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價值的成果，積極推動了人格行為遺傳學研究的復興和發展。

2 數量遺傳學取向

人格的數量遺傳學（quantitative genetics）研究取向主張運用雙生子研究、收養研究等設計來估計群體中遺傳因素對人格表現型方差的貢獻率，旨在用數量化的手段從宏觀上估計某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應引起的，并考察遺傳通過與環境交互作用或相關影響人格的方式以及這些效應發生的具體情境。

2.1 人格遺傳率

數量遺傳學衡量人格遺傳性大小的核心指標是遺傳率（heritability），即在某群體內觀測到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導致的人格變異，V。代表觀測到的人格總變異）來表示，數值在0～1之間，越接近于0，說明變異越少源于遺傳；越接近于1，說明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計具有如下三個特點：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環境因子之間不存在相關或交互作用；第三，它會因測量方法和計算方法不同而有細微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。

2.2 數量遺傳學設計

為了把基因和環境對人格差異的貢獻分離開來，數量遺傳學家采用了家族研究、雙生子研究和收養研究等多種研究設計。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學方法，但它不能將遺傳與共同環境的作用區分開來，因而不能得出準確的遺傳率；雙生子研究是現代人格行為遺傳學研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環境假設和代表性也往往令人擔憂：收養研究作為一種強有力的自然實驗法，是“解開影響家族相似性的遺傳和環境源之結的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環境假設問題，提供了環境影響人格差異的最佳證據，但它也存在三個爭議，即代表性、生前環境影響和選擇性安置效應（Plomin et al.，2008）。

鑒于以上三種方法各有其長處和不足，在過去的20多年中，數量遺傳學家已經開始利用家族研究、雙生子研究和收養研究的組合設計來研究人格。例如，研究分開撫養的同卵雙生子就把雙生子研究和收養研究各自的優點進行了有效整合，并且分開撫養的同卵雙生子在某種人格特質上的相關系數可以直接解釋為遺傳率的一個指標（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現象增多而產生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養研究的優勢，也是一種有趣和有效的組合研究設計。對多組比較的組合設計，甚至簡單的收養和雙生子研究，現代行為遺傳學通常采用模型擬合（model fitting）的方法進行統計分析，即建立一個反映各種遺傳和環境因素對某種人格特質貢獻大小的結構方程模型，并將其與觀測到的相關進行比較，從而估計出遺傳和環境的影響程度（郭永玉，2005）。

2.3 具體研究與發現

數量遺傳學取向的人格研究者利用上述設計主要對人格特質、人格障礙以及態度與偏好的遺傳性問題進行了考察。

2.3.1 人格特質

數量遺傳學關于人格特質的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責任心、神經質和經驗開放性，其中研究最充分的要數外傾性和神經質。多數數量遺傳學研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項以雙生子為被試的研究表明，神經質和外傾性的遺傳率估計值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數量遺傳學對“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開始關注異常人群“大五”人格的遺傳性問題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經質維度存在顯著的遺傳正相關，而與宜人性和責任心維度存在顯著的遺傳負相關。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結果（40%～60%）。我們固然可以推測是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結論還需依賴未來數量遺傳學和分子遺傳學更加細致的綜合研究。

除“大五”人格外，研究者還對活動水平（activity level）和“精神病”人格特質的個別差異進行了行為遺傳學分析。活動水平是氣質的一個組成元素，其個別差異出現于生命早期，并隨著時間推移在兒童身上表現出穩定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對300對雙生子的研究表明，活動水平存在40%的遺傳率。“精神病”人格特質包括權術主義、鐵石心腸、沖動性不一致、無所畏懼、責備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對353名男性雙生子進行了研究，發現所有這些“精神病”人格特質都表現出中等或高等的遺傳率。

數量遺傳學研究發現，盡管不同研究設計所得出的具體數值會有所不同，但一般的人格特質都具有較高的遺傳率估計值（Krueger & Johnson，2008）。

2.3.2 人格障礙

數量遺傳學系統研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個人訪談法和問卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強迫型人格障礙是一種神經精神病狀態，以思想、情感、觀念以及行為的反復為典型癥狀，它所包含的五個因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對稱/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機能障礙遺傳連續體的一部分，因為它們分別與精神分裂癥和強迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復無常、自我認同感紊亂、情緒沖動以及行為不穩定等為主要表現的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對荷蘭、比利時和澳大利亞三個國家5000多名雙生子的數量遺傳學研究表明，加性遺傳效應（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結果具有跨性別和跨國別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項10年的雙生子縱向研究發現，邊緣型人格障礙特質在14～24歲的各個年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長而輕微上升的趨勢，而這些特質的穩定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。

2.3.3 態度與偏好

穩定的態度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現出廣泛的個體差異。數量遺傳學家對態度和偏好的遺傳性進行了饒有趣味的考察。綜觀多數研究可知，態度的核心特征傳統主義具有中等的遺傳率。例如，一項明尼蘇達的雙生子研究表明，傳統主義的遺傳率為63%；一項對654名收養和非收養兒童的縱向研究表明，遺傳對保守態度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時就已產生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態度和信仰都表現出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態度類型而異。例如，一項對400對雙生子的研究表明，對上帝的信仰、對宗教事務的參與以及對種族一體化的態度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）。基因似乎也影響職業興趣或偏好。一項用修訂版的杰克遜職業興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來的行為遺傳學研究能夠給出答案。

3 分子遺傳學取向

人格的分子遺傳學（molecular genetics）研究取向主張在DNA水平上用基因測定方法研究特定基因對人格表現型的影響效應，旨在超越傳統人格數量遺傳學研究僅停留在統計學層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對人格產生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機制。

3.1 人格候選基因

已知人類基因具有數萬種之多，要想從中找出對人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復雜的人格或行為特質并不簡單地遵循孟德爾的單基因遺傳定律，而是同時受作用幅度不完全相同而又相互協同和相互作用的多個基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對所有基因都進行考察，更多的是考察候選基因與人格的關系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質有關的基因，通常人們已了解其生物學功能和序列，它們可能是結構基因、調節基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達的基因。研究者一般通過了解相關生理機制來確定人格的候選基因。例如，用于治療活動過度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動子和多巴胺轉運體這樣與多巴胺有關的基因便成為候選基因研究的目標。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強假設，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標記有關的基因與人格聯系起來的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。

3.2 研究策略

人格分子遺傳學研究者主要采用連鎖策略和關聯策略來尋找和鑒別對特定人格或行為特質有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質或障礙的家系為研究對象，對連續幾代人的DNA樣本進行分析，以確定是否有對該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無假定的候選基因，這種策略對定位單基因遺傳特質的強效基因十分有效，但當牽涉若干個作用較小的基因時它便不再那么有效。然而，大多數復雜的人格或行為特質往往牽涉多個微效基因，于是另一種較新的關聯策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關聯策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個體比沒有該基因的個體在某種特定人格特質上的得分是高還是低，來確定候選基因與人格或行為特質之間的關聯情況，即一種可能的因果關系。關聯策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應的特定基因，但系統性不夠強。

隨著人類基因組多態性研究以及SNP分型技術的發展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標志性的分子遺傳學人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對人格表現型的全基因組連鎖分析和全基因組關聯分析，先將人格表現型的相關位點定位于染色體某個區域，然后再進行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點。例如，一項用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區域存在顯著相關（zohar et al.，2003）。

3.3 具體研究與發現

基因主要是通過大腦中的神經遞質系統來影響人格的，因而參與調節神經遞質系統的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎賞依賴（reward-dependence）三種氣質維度被假定分別與大腦調節不同類型刺激反應的三種神經遞質系統即多巴胺（dopamine）系統、5-羥色胺（serotonin）系統和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統相聯系。此類理論假設促使人格分子遺傳學研究者們主要從這三種神經遞質路徑考察了基因多態性與人格之間的關系。

3.3.1 多巴胺系統

多巴胺是腦部負責快樂和興奮的一種積極化學物質，它的缺乏會促使個體積極尋求有效物質或新異經驗以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關注的DNA標記是位于第11號染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個獨立研究小組同時在《自然遺傳學》上報告了DRD4基因的3號外顯子中的48-bp VNTR多態性與新穎性尋求之間存在正相關，標志著人格分子遺傳學研究的初步登場（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領導的小組運用三維人格問卷（TPQ）對124名猶太健康志愿者進行了測量，發現長重復段DRD4等位基因對新穎性尋求具有6%的解釋效應，而未發現它與另外三個TPQ指標（獎賞依賴、傷害回避和堅持性）有顯著關聯（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領導的小組運用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對315名美國成人和兄弟姐妹進行了預測測量，也發現擁有長重復段DRD4等位基因的個體比擁有短重復段DRD4等位基因的個體新穎性尋求水平顯著高，并且發現長重復段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責任心兩個維度顯著相關，而在其他三個維度即神經質、開放性和宜人性上未見此結果（Benjamin et al.，1996）。對于這兩種研究的結果可能的解釋是，擁有長重復段DRD4等位基因的個體對多巴胺的相對缺乏反應敏感，需要尋求外界新異經驗來增加多巴胺釋放，而擁有短重復段DRD4等位基因的個體傾向于對腦中已經存在的多巴胺作出高度反應，無需尋求新異經驗便可使多巴胺含量達到適當水平。

此后，一系列研究對DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質之間的關聯進行了重復驗證，但結果并不完全一致。兩項分別以德國人和日本人為被試的研究證實DRD4基因與新穎性尋求特質之間的確存在顯著關聯（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對明尼蘇達137個雙生子家庭所做的研究發現，DRD4基因與新穎性尋求測量指標之間不存在任何關聯（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復等位基因而非7次重復等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發現DRD4基因與其他人格候選基因存在聯合效應。一項關于1歲新生兒對新異事物反應的研究發現，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉運體基因（5-HTT）中的一種多態性存在聯合效應（Lakatos et al.，2003）。之所以會出現如此多樣的研究結果，可能與樣本大小、被試特點（年齡、性別和種族文化等）、測量工具、研究設計等因素有關。例如，分組方法不同所得研究結果就會有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進一步研究證實。

除DRD4基因外，研究者還對多巴胺系統中的其他人格候選基因進行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉運體基因（DATl）等。一項用多種人格測驗所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態性與卡氏人格量表（KSP）測量的冷漠以及北歐大學人格量表（SSP）測量的自信缺乏之間存在關聯（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質性格量表（TcI）對被試所做的一項研究表明，-141C插入/缺失多態性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態性與人格特質之間可能并非存在直接強相關，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對人格產生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個由862名個體組成的樣本中發現DRD3基因與神經質和行為抑制存在關聯，而當該樣本擴大到1465人時這種關聯未得到驗證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續性發展有關（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發現DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動癥（ADHD）存在關聯（Jorm et al.，2001，），有人用極端分數個體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關聯，結果表明這種效應只在女性被試身上有所顯現（van Gestel et al.，2002）。

3.3.2 5-羥色胺系統

5-羥色胺作為一種生物胺，對于人類的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動、幸福感等情緒情感具有重要調控作用。此系統中最經常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉運體基因（5-HTT），該基因越長釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類人格特質之間的關聯。5-HTT基因具有兩種多態性：5-HTT基因連鎖的多態性區域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號內含子中的VNTR多態性，其中人格研究關注最多的是5-HTTLPR。

1996年的一項經典研究發現，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經質和傷害回避維度上的表現水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個或兩個短5-HTTLPR等位基因復本的個體在對恐怖刺激的反應中表現出更強的杏仁核神經元活動（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導致的杏仁核對情緒刺激的興奮性差異支持了該結論。不過，也有一些其他研究并未發現此種關聯（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結果。例如，使用極端得分個體做的一項研究發現，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復性的缺乏很大程度上是由于樣本量過小以及所使用的量表不同而導致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發現，運用大五人格量表測量的神經質與5-HTTLPR有顯著關聯，而運用氣質性格量表測量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關聯。2008年的另一份元分析也得出了類似結論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對4000多名被試進行的一項大型研究發現，5-HTTLPR與神經質或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識，沖動。易受傷害性）之間不存在任何關聯（Terracciano etal.，2009）。近年來，有研究者發現，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長5-HTLPR等位基因的純合子個體通常更關注積極情感畫面，而選擇性地回避一同呈現的消極情感畫面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂觀。使用信息加工眼動跟蹤評估法進行的另一項研究發現，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺上更加偏愛積極場景而回避消極場景，長5-HTLPR等位基因的純合子個體更加無偏地看待情緒場景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長等位基因純合子個體對環境中的情緒信息更加敏感。對于5-HTLPR與人格特質之間關系的這些看似不一致的結論，還有待進一步研究確證。此外，一項最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態性對傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。

除5-HTT基因外，研究者還對5-羥色胺系統中的另外兩個人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗了5-HT2A的1號外顯子中的一種單核苷酸多態性與傷害回避維度之間的關聯，但是沒有發現任何關聯存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對5-HT2A的5種單核苷酸多態性進行了考察，沒有發現它們與氣質性格量表的任何維度存在關聯（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關系而言，研究者發現5-HT2C中的一個點突變與三維人格問卷的獎賞依賴維度和堅持性維度存在關聯，并且DRD4與5-HT2C對獎賞依賴存在顯著交互效應（Ebstein et al.，1997）。然而，后來的一項重復性研究發現，5-HT2C對獎賞依賴不存在主效應，但DRD4與5-HT2C對獎賞依賴確實存在顯著交互效應（Kühn et al.，1999）。

3.3.3 去甲腎上腺素系統

在人格的分子遺傳學研究中，人們對去甲腎上腺素系統的關注遠不及對多巴胺系統和5-羥色胺系統的關注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉運體（NET）的一種外顯子限制性片段長度多態性（RFLP）與氣質性格量表中各維度之間的關系，但沒有發現任何關聯存在（Samochowiec et al.，2001）。不過，另一項以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉運體的T-182C基因多態性與氣質性格量表的獎賞依賴維度存在顯著關聯（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態性與三維人格問卷各維度之間不存在任何關聯（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項研究發現，ADRA2A的一種常見單核苷酸多態性與易怒性、敵對性和沖動性諸測量值之間的確存在某些關聯（comings et al.，2000）。關于去甲腎上腺素系統的諸候選基因與人格之間關系的研究，有待進一步加強。

4 總結與展望

行為遺傳學通過數量遺傳學和分子遺傳學兩條取徑對人格遺傳性問題進行了不同層次的詳細探索，取得了較為豐富的研究成果，推進了我們對人格遺傳程度和遺傳機制的深刻認識，也有利于促進人格研究的科學化。人格行為遺傳學研究的兩類取向各具優勢和不足。數量遺傳學取向借助生態研究設計從宏觀上估計遺傳變異對人格差異的解釋程度，資料獲取經濟簡單、技術要求低，并且結果解釋相對容易，但它無法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態性導致了人格差異以及具體作用過程如何（Parens，2004），對研究設計和被試取樣的依賴性較強，況且面對遺傳與環境實際存在相關或交互作用的不爭事實，遺傳率的解釋意義往往遭到質疑（Lerner，2011）。分子遺傳學取向擺脫了數量遺傳學取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機制，但研究程序繁瑣復雜，對新興生物技術要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測性，迄今為止尚未產生符合最初預期的可重復的實質性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類研究取向還存在諸多共同的問題：一是受測量手段限制，對被試自陳報告依賴性高，往往會造成某些人格特質在防衛或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設計和技術、被試取樣、人格和基因自身復雜性以及環境與基因的交互作用等原因，研究結果的可重復性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過去百余年消極心理學研究傳統的影響，所研究的對象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對健康人群積極人格品質的遺傳研究；四是研究成果的現實利用率低，未能把研究所得成果及時有效地轉化為現實效益。

鑒于人格行為遺傳學研究所存在的諸多問題，未來研究應特別注意以下五個方面：

（1）強調兩種研究取向的有機結合，在數量遺傳設計中加入對特定基因型的直接測量。這兩種研究取向各有優缺，可以相互彌補，況且分子遺傳學的許多工作需用傳統數量遺傳學設計綜合考慮環境與遺傳因素來完成。未來研究可以在數量遺傳設計中加入對特定基因型的直接測量，例如，可以先用數量遺傳學方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學方法從根本上細微探究影響人格的具體基因及其作用方式。

（2）注重多學科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學研究是一項綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學、心理學、生物學、神經科學、醫學和社會學等多門學科，因此需要在更廣泛的視野下進行多學科的整合研究。人格的遺傳機制相當復雜，靠單一研究工具（如自陳問卷）或研究范式很難獲得理想結果，今后應在傳統研究范式的基礎上綜合采用腦成像、誘發電位、前脈沖抑制和計算機博弈模型等一些新的研究范式，從多個角度綜合考察和相互印證人格與基因的關系，從而彌補由自陳報告帶來的弊端，同時克服可重復性低的問題。

（3）擴大對健康人群積極人格品質的研究。未來人格行為遺傳學研究不僅要研究病理人群的消極人格品質，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質，探究它們的遺傳性及分子作用機制，為積極人格品質的培養提供遺傳學依據。

經典遺傳學和表觀遺傳學范文第4篇

大量研究表明，通過與Wnt信號通路上相應的受體結合，DKK1對細胞的分化、增殖、遷移或癌變等特性進行調控，在腫瘤發生方面發揮重要作用。Wnt/β-catenin信號通路參與胚胎發育及腫瘤形成，同時與造血系統發育、造血干細胞自我更新及某些惡性血液病密切相關。當細胞分泌的Wnt蛋白與細胞跨膜受體卷曲蛋白(Frizzled)結合后，在輔助受體LRP-5/LRP-6的協同作用下，激活細胞內的信號轉導，使胞質內散亂蛋白(dishevelled)發生磷酸化而活化。磷酸化的散亂蛋白抑制了GSK-3β的活性，使β-catenin不能與Axin-APC-GSK-3β等形成降解復合物，從而使胞漿內游離的β-catenin蛋白積聚，進入細胞核，與淋巴增強因子(lymphoid-en-hancingfactor，LEF)/T細胞因子(T-cellfactor，TCF)結合，形成β-catenin/TCF/LEF轉錄復合體，使下游靶基因如C-MYC、cyclinD1等轉錄和表達增高(附圖)，最終促進腫瘤的發生。Mao等發現，DKK1作用通路是通過競爭Wnt蛋白結合LRP5/6受體而直接抑制Wnt蛋白活性，或通過含kringle結構域的Kremen受體間接與LRP5/6受體結合，從而形成三聚體復合物，降低Wnt蛋白向細胞內傳導信號，阻斷經典Wnt/β-catenin/TCF傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，誘導其凋亡。

一、DKK1甲基化與急性白血病

急性白血病(acuteleukemia，AL)是一種與表觀遺傳學相關的疾病，具有多基因、遺傳學表型異質性特點。大量研究表明，AL的發生與DKK1基因表達異常有密切關系。DKK1基因甲基化，引起基因表達下調或沉默，其抑制Wnt信號通路作用失活，導致Wnt信號通路激活，進而引起腫瘤的發生。Griffiths等［9］研究表明，在169名原發性AML患者中，89%的患者骨髓冰凍樣本或外周血組織樣本有1個以上的抑制基因發生甲基化，其中DKK1甲基化率為16%，且其甲基化與AML患者的不良預后存在相關性;在檢測的白血病細胞系(HL-60，K562，KG1，HNT34，KG1a，U937和HCT116)中至少50%的細胞都會發生DKK1甲基化。Valencia等［10］研究表明，在AML細胞系(kasumi-1，KGla，HL-60，THP-1)中DKK1基因都發生高甲基化，184例AML患者DKK1基因啟動子區域高甲基化狀態，甲基化發生率為32%。Suzuki等［11］研究發現，5例正常骨髓單核細胞樣本DKK1不發生甲基化，而47例AML患者骨髓樣本中DKK1甲基化率為29．8%，其中M2型病人更容易檢測到DKK1的甲基化，甲基化發生率為42．3%，10個伴t(8;21)染色體易位的AML患者中有5人發生DKK1甲基化。Raji、Molt-3和SK-NO-1細胞系均可觀察到DKK1甲基化，且多變量分析顯示DKK1甲基化是不良預后的一個危險因素，與白血病的疾病進展有關，但病人的5年總生存率與是否發生DKK1甲基化沒有明顯的相關性;研究還發現，RUNX1/RUNX1T1，CBFB-MYH11或者PML-RARA融合基因常與DKK1甲基化伴隨發生，均促進白血病形成，而存在FLT3/ITD突變的11個AML患者沒有發現DKK1基因甲基化。這些結果顯示，FLT3/ITD突變可能不與DKK1甲基化同時發生。Hou等［12］發現，在269例AML患者中，166人有1個以上的Wnt抑制基因發生甲基化，其中DKK1甲基化率為30．1%。這些研究表明所有的Wnt抑制基因的異常甲基化導致的甲基化上調可能是Wnt抑制基因失活的主要機制。國內朱珣珣等［13］研究發現，與正常對照組比較，AL患者DKK1基因mRNA表達顯著降低，正常對照組單個核細胞標本不存在DKK1的甲基化，但AL患者中DKK1甲基化率為37．7%，其中急性淋巴細胞白血病(ALL)患者甲基化率為41．2%，AML患者中甲基化率為28．6%。一系列的研究發現，當DKK1基因啟動子區域高甲基化，mRNA轉錄水平降低，DKK1蛋白表達降低，導致Wnt通路激活，從而引起AL的發生，且DKK1甲基化程度與病情的嚴重程度及預后有關。

二、DKK1甲基化與慢性白血病

慢性粒細胞白血病(CML)是具有Ph染色體和/或BCR-ABL融合基因陽性的造血干細胞惡性增殖性疾病。朱雅姝等［14］研究表明，脂肪間充質干細胞分泌的DKK1可以抑制慢性髓細胞白血病細胞K562的增殖。將DKK1基因用RNA干擾后與K562細胞共培養，可重新增加K562細胞Wnt信號通路中β-catenin表達，減弱對K562增殖的抑制作用。Zhu等［15］人研究發現，間充質干細胞分泌的DKK1蛋白是Wnt信號通路強有力的抑制劑，可以抑制K562細胞增殖;當DKK1基因被敲除或者使用抗體中和DKK1蛋白，DKK1對共培養的K562細胞的抑制作用則降低。Han等［16］研究表明，DKK1蛋白可以通過抑制Wnt信號通路，降低β-catenin含量，導致K562細胞凋亡增加，逆轉最終急變期CML的骨髓間充質干細胞對K562細胞的保護作用，使β-cate-nin水平降低。Filipovich等［17］研究發現，盡管Wnt信號通路在CLL中激活，而健康的B淋巴細胞和CLL細胞表達的DKK1基因mRNA及LRP6水平是等量的，在CLL中DKK1可能不發揮作用。然而Moskalev等［18］人研究表明，在CLL中DKK1甲基化水平明顯高于對照組，在EHEB和MEC-1細胞系中，DKK1甲基化發生率分別為68%和75%，12個CLL病人樣本中DKK1甲基化發生率為34%。研究結果的差異可能由于選擇的樣本影響或者樣本數量有限或者別的實驗因素的影響，這需要進一步研究證明。這些研究表明，不同類型的慢性白血病中DKK1所起的作用可能不同，這為以后更深入的研究DKK1基因在慢性白血病中的功能提供參考。

三、白血病去甲基化治療的新進展

去甲基化藥物主要是指DNMT抑制劑。此類藥物在小細胞肺癌、乳腺癌、白血病及骨髓增生異常綜合征等疾病中的應用，獲得了顯著的療效。去甲基化藥物地西他濱(5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶，DAC)是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類似物，特異性的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可逆轉DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，從而誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡。Moskalev等［18］研究表明，5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶在CLL細胞系中可以降低DKK1基因甲基化水平，然而并沒有導致明顯的DKK1基因的mRNA水平表達增加。Suzuki等［11］研究發現，當AML細胞株(SKNO-1)使用5-氮雜-胞嘧啶治療4d后，觀察到DKK1基因表達恢復，這提示DKK1甲基化抑制了DKK1基因表達。Va-lencia等［10］研究表明，地西他濱治療AML后，DKK1基因的表達水平呈劑量依賴性增加。孟真等［19］研究發現，使用去甲基化藥物三氧化二砷后在原本不表達抑癌基因SHP-1mRNA的HL-60細胞中，SHP-1得到表達，而高表達的原癌基因C-kit表達水平下降。當使用不同濃度的三氧化二砷作用后，SHP-1mRNA的表達水平呈劑量依賴性地上升，而C-kitmRNA的表達水平隨劑量增加而下降。雖然地西他濱在白血病的治療中取得了明顯療效，但由于使所有基因去甲基化，因此也有可能誘導腫瘤的發生。目前的研究主要是靶向誘導DKK1去甲基化，這在白血病中還沒有新進展，但在多發性骨髓瘤已取得一定的成果。如針對DKK1蛋白抑制成骨細胞激活破骨細胞而導致的溶骨性病變，可使用DKK1的中和抗體、蛋白酶體抑制劑、多肽疫苗免疫治療及調節因子等，這些方法均顯示出較好的療效［20］。另有研究表明，在結腸直腸癌中使用生物活性物質維生素D3可以通過增加DKK1基因表達來調控Wnt/β-catenin信號通路［21］。使用維生素D3(100nmol/L)治療結腸直腸癌細胞株SW480-ADH，2d后腫瘤抑制基因DKK1表達增加，而致癌基因DKK4表達降低，其具體的機制還有待進一步研究證實，但這也為我們治療提供了一個方向，或許在白血病治療中也有一定的參考意義。

四、問題與展望

經典遺傳學和表觀遺傳學范文第5篇

我今年五月畢業于美國的圣約翰學院。圣約翰學院在美國以極端的通識教育著稱，四年都不分專業，所有課程基本上是必修，均是原典閱讀和由教授帶領的十幾人的小班討論。課程的核心是貫穿四年的經典閱讀討論會，按照規定好的、大致基于年代順序的書單進行：大一有荷馬、柏拉圖、亞里士多德、索福克勒斯、埃斯庫羅斯等古希臘的作品，大二有古羅馬到文藝復興時期的圣經、塔西陀、奧古斯丁、阿奎那、馬基雅維利等，大三包括近代的笛卡爾、彌爾頓、盧梭、休謨、康德，一直到大四的黑格爾、尼采、托克維爾、托爾斯泰、海德格爾等人的著作。

與核心經典討論班同時進行的還有語言、數學和科學三門討論課。語言課在四年內學習古希臘文和法語，每門語言在進行半年的語法和單詞學習以后，細讀和翻譯相關的經典作品，大一大二的希臘文課，翻譯柏拉圖的《美諾》和一部古希臘戲劇；高年級的法語課翻譯拉辛的戲劇《費德爾》、波德萊爾的詩歌和福樓拜的小說《簡單的心》；同時還會穿插細讀一些經典的英文作品，比如喬叟、莎士比亞、福克納、喬伊斯等人的作品。

數學課和科學課也遵循原典小班討論的原則。數學課四年必修。主要作品有以幾何方法為主寫成的歐幾里德的《幾何原本》、托勒密的《天文學大成》、阿波羅尼斯的《圓錐曲線論》；近代的代數創立時期的韋達、笛卡爾等人的作品；牛頓、萊布尼茨、歐拉、戴德金等關于微積分和實數理論的著作；一直到羅巴切夫斯基的非歐幾何原著，和康托、龐加萊、羅素、哥德爾等人關于嚴格公理化和數理邏輯的著作。在閱讀討論的同時，每位同學都必須輪流到黑板前做相關的演算和證明。

數學課上的很多閱讀是些大部頭的作品，而在科學課上，閱讀材料中論文和短文章的比例要高一些。生物課主要是觀察生物學，比如哈維、歌德、林奈，其次是進化論、遺傳學，諸如達爾文、摩爾根、沃森和克里克的著作或論文，同時伴有不同時期探討生命本質的文章。化學課僅有半年，閱讀圍繞著分子和原子發現時期各種觀點的論文。物理課是科學課中最系統的，總時長約兩年，從經典物理時期的伽利略、惠更斯、笛卡爾、牛頓、萊布尼茨、安培、法拉第、麥克斯韋，到相對論和量子力學創立階段的愛因斯坦、普朗克、玻爾、薛定諤、海森堡等人的文章或論文。和數學課一樣，每位同學都必須輪流在全班面前進行講解、演算或證明。

除此之外，圣約翰的必修還有一年多的古典音樂：有合唱和樂理學習，還有對經典音樂作品，比如巴赫的馬太受難曲、莫扎特的魔笛、貝多芬的英雄交響曲的分析、賞析和討論。

我們唯一的選修課是高年級才有的八周的精讀課，課程的開設五花八門，有核心討論課書目中書籍的更深入閱讀，也有天文學經典、凱恩斯、維特根斯坦、納博科夫、印度史詩等等。

二、為什么要讀經典原著

圣約翰學院最突出的特點，就是對經典原著和小班討論的極端強調。事實上，它們幾乎構成了我四年絕大部分的課內生活。只有在必要的時候，才使用教科書、二手資料和習題。我無意論證這種極端的教育是否可以是理想中的完美教育的一種。我其實認為，任何極端的東西都肯定有它不足、矯枉過正甚至糟糕的地方。

關于閱讀經典原著，我想也許每個人都會問，為什么要讀經典原著。當時我去圣約翰，只是覺得閱讀這些原著是件很牛、很酷、很值得炫耀的事情，四年讀下來，如果又懂古希臘文又懂量子力學，天下能有幾個人能有這等本事。大一的古希臘年還算好，到了大二，閱讀圣經和宗教，我的心情有時候都如中世紀般黑暗了。我找到我的老師，開始認真地問為什么要讀經典？我當時依然想不通的問題是：一，為什么圣約翰要抑制學生們的創造力和創造欲，強迫學生必修經典，而不是根據自己的喜好和特長，自由選擇自己的閱讀和專攻；二，為什么要拋開現代科學和文明的積累，忽略宇宙大爆炸、神經科學、博弈論和行為科學的最新研究成果，而研讀看似原始，甚至錯誤的古代的地心說、靈魂學說或是倫理學。除了陶冶情操和考古考據以外，這樣的閱讀為什么必要？

關于第一個問題，我的老師回答說，創造力可以是好事，但也可以是壞事。他認為，很多所謂有創造力的人，自己的身心并不健全，卻想著影響和改善這個世界。這樣的人在現實中其實已經給世人帶來了諸多災難。面對那些經典著作，那些“有創造力”的人，往往以高高在上的眼光，在完全沒有花功夫讀書的情況下，就開始用自己的獨特觀點、學說，或者借后來人的觀點學說，去“修正”、“質疑”、“改進”、“批判”，而不知這種個人的小聰明往往是多么廉價。在圣約翰的四年中，我和周圍的人經歷了很多次這樣的閱讀經驗。從一開始面對古代經典時現代人審判官般的自傲，到細細品讀和討論中慢慢體會到其微言大義，以及個人的局限，以至最終有時候發展成為了對某些作品近乎宗教般的敬畏，或把它們當成生命中的一個最可靠的慰藉了。通過對原典的閱讀，我學到的也許是在保持個性和創造力的同時，知道謙遜，認識到自我性情和智性中的局限、褊狹甚至愚蠢。也許只有那些經典作品的高度，才能讓我慢慢覺察到，我以前的很多小聰明和創造力，是真正只能用一個“小”字來形容的。按圣約翰一位同學的話講就是：“在讀那些書之前，我一直在沉睡。”

關于我當時的第二個疑問，即為什么要拋開現代科學與文明那么久的積累，去讀那些古代的作品，我的老師當時并沒有明確回答。但是在之后我逐漸察覺，圣約翰的這種教育方式并不是簡單地認為“積累”越多便越好。它的目的不在于積累知識，不在于追求通常所謂的知識上的“進步”、專業上的進取，或是追趕某學科最新的突破和進展。這些當然不一定不好，但是圣約翰學院似乎認為這些都是研究生院，或是其他職業學校的專業化教育的任務，在這之前，需要做比專業化教育更“根本”的事情，即培養一個人思考的能力，磨礪人的品質和心性。從這種意義上講，在圣約翰讀那些經典并不一定是為了飽覽詩書，或是成為哲學家或古典專家什么的，而是為了成為一個真正的人。經典，照這么說，也許可以說是最“人道”的書籍。

四年下來，也許我，或是我的一些同學最終會成為某門學科杰出的專家，但是我們并沒有像當時我預期的一樣，成什么樣樣精通的通才。從學問的角度講，四年內學如此多的內容只能是走馬觀花，一輩子的閱讀與學習才剛剛起步。這樣的原典閱讀，首先培養的也許并不僅僅在于學問，而是做學問或是不做學問之前都要培養的一些東西，一些“人之為人”所普遍擁有的品性。

三、“會讀，會聽，才會說”

圣約翰學院的第二個突出特點就是小班討論。我對小班討論的認識經歷了和對原典閱讀的認識相類似的過程，而且我對討論的態度一度比對那些古代經典還要傲慢。一開始，我覺得書在手上，每個字都看得懂，看著看著，如果自己悟性不錯，就應該能讀懂了，有時候自己以為自己讀懂了，還暗中嘲笑那些大字兒看得懂，而居然讀不出意思的同學。于是，我一度都驕傲地覺得，討論就是僅僅展示我的閱讀成果，給別人答疑解惑而已。幫別人解惑成功，或是把別人的理解論證為“錯誤”，自己的虛榮心就得到了滿足，為了這種虛榮心，有時哪怕讀不懂，也會用些牽強附會的方式跟別人假裝自己懂了。

不過后來我發現，與別人討論不僅僅可以是展示成果、答疑解惑，或是辯論觀點、戰勝或敗給對方。有時候我發現原本自己讀得一馬平川、毫無波瀾的文章，在與老師和同齡人的討論中，居然處處是問題和亮點。有時，即便是我開始認為愚蠢或無知的問題，后來我發現，即便這些問題真是愚蠢，也極有可能給我另一個思考維度的啟發。

我進圣約翰的第一堂討論班，老師便說，要讓文本講話，不要讓你們的聲音蓋過了文本的聲音，要傾聽文本的聲音，還有其他討論者的聲音；會讀，會聽，才會說。當時覺得這并不會是什么難事。后來才慢慢體味到，討論桌上除了文本，除了觀點的歸納論證，還有多得多的東西：虛榮心、表現欲、競爭欲、害羞，等等。低年級的討論課，很多時候充滿著各種各樣的問題，有的人話太多，有的人總是沉默不語，有的人講話跑題不著邊際，甚至有的時候，會爭吵到把一些同學氣哭氣跑。但是經過長期的磨合，討論的質量逐漸提高，每一位成員逐漸能以“我們”而不是“我”的角度發言。當傾聽文本、傾聽他人和靜心思索成為一種習慣時，討論才能成為真正的關于文本的“對話”，而不僅僅是簡單的發表觀點、炫耀知識和才智、或是辯論和爭論。也只是在這種時候，那些古老文本的微弱的聲音才能浮現，才能被我們捕捉，經典對人的塑造才會更好體現出來。

四、通向自由的道路

由此看來，閱讀原著和小班討論實際上是相輔相成的。對于才情有限的絕大多數人（包括我在內）來說，沒有討論的閱讀，很可能無法突破自己理解上的褊狹和局限；而沒有閱讀的討論則只能限于個人的認識水平上，沒有高度也沒有根基。

這樣的教育也許在很多人看來是有悖常理的：原典閱讀加討論往往是效率低下的。比起一般課堂上、教科書上的清楚簡明的大綱或知識體系，原典的文字往往是模糊、讓人困惑的，討論課的進程很多時候是繁瑣、冗長的。圣約翰的理念是，不直接讓學生不加思考地接受，不機械地訓練思維的能力和技巧，而是讓同學們親自參與現在幾乎所有人已經習以為常的，或者是和我們現在完全不同的知識和思維方式，感受它們在誕生時期的混沌和掙扎。圣約翰認為，本科教育的首要目標，不是智能和智力，也不是由著性子的那種自由和個性，而是用閱讀原典和小班討論的方式，歷練人的智性和性情。而這才是通向個體和群體的真正自由的道路。我的那位老師甚至用有些武斷的口氣說，理想中的通識教育，其實正是真正關于自由的教育。

圣約翰學院的畢業生，有的去名校深造，有的去科學實驗室和公司實習，有的去馬來西亞教英文，有的去格魯吉亞戰亂區普及通識教育，有人去餐館打工、開出租車，或是跑到云南大理學烤面包和少數民族烹飪。我想，四年極端的通識教育，先不論其利與弊，給我的最重要的并不是滿腦子的古今學問，我也并不認為對自我的完善已經結束，相反，這只是個開始。

如果非要概括，圣約翰的讀書經歷讓我體驗到，對我來說，重要的不僅僅是做學問和熱愛閱讀，也不僅僅是個性和創造力，至少同樣重要的，還有智性、心靈和道德上的勇氣，和古希臘人所言的那種明智和審慎。我將用一生的時間去培養這些習慣和品質。我也該意識到，自己能接受這樣的教育是多么的幸運——這種幸運給我帶來了一個重要的義務，那就是為周圍的人、為那些沒那么有運氣的人、為這個社會，盡力做有益和有幫助的事情。