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表觀遺傳學和遺傳學的關系范文第1篇

一、表觀遺傳學和表觀遺傳流行病學

近年研究表明，高等生命遺傳信息的復雜性不僅在于基因組有更多的結構蛋白基因編碼，還在于基因表達調控機制的復雜性。因此基因表達調控是現代分子生物學的核心。其主要探討在不改變DNA序列的條件下改變基因的表達，這種改變不僅可以影響個體的發育，還可以遺傳，因此表觀遺傳學(epigenetics)應運而生。表觀遺傳是指DNA序列未發生改變，而基因表達發生了可遺傳的改變[1]。表觀遺傳改變從3個層面上調控基因的表達[2]，

1.DNA修飾：DNA共價結合一個修飾基團，例如甲基基團(CH3)，使具有相同序列的等位基因處于不同的修飾狀態;

2.蛋白修飾：通過對蛋白進行修飾或者改變蛋白的空間構象來調控基因的表達，例如組蛋白乙酰化等;

3. 非編碼RNA的調控：由非編碼的RNA通過某些機制對基因轉錄或轉錄后進行調控，例如RNA干擾(RNA interference，RNAi)。

表觀遺傳學研究的內容非常廣泛，涉及染色質重塑、DNA甲基化、X染色體失活和非編碼RNA調控等[2]，目前研究最充分的表觀遺傳改變是DNA甲基化。

表觀遺傳學被Feinberg[3]認為是現代醫學的中心，這是因為其有助于解釋個人的遺傳背景、環境因素、老齡化和疾病發生之間的關系。表觀遺傳學可以完成這樣的工作是因為雖然DNA序列沒有發生改變，但是表觀遺傳狀態在人的一生中和不同的組織中是不同的，并且隨著細胞逐漸適應人體內部環境和外部環境的改變，表觀遺傳機制將會通過對基因表達的編程和再次編程過程將這些改變記錄下來[3]。

對于人類疾病，表觀遺傳學認為那是由于正常表型可塑性被破壞的結果。表型可塑性是指同一基因型受環境的不同影響而產生的不同表型，是生物對環境的一種適應。表型的改變包括行為、生理、形態等[4]。第一個由表觀遺傳學機制引起的人類疾病的例子就是癌癥。1983年，研究發現與同一個患者正常的粘膜組織相比，結腸癌細胞DNA存在全面的去甲基化改變[5]。去甲基化被認為可以導致癌癥基因的異常活躍，同時引起遺傳不穩定性和染色體重組[6]。接著在癌癥抑癌基因的啟動子上發現存在高度甲基化[7～9]。

流行病學是關于人群疾病的研究，而疾病表觀遺傳學的進步只能來源于一門新興的交叉學科，即表觀遺傳流行病學[3]。目前對表觀遺傳流行病學還沒有公認的定義，Waterland and Michels[10]認為表觀遺傳流行病學是研究疾病發生危險與表觀遺傳變異之間關聯的科學，而Jablonka[11]認為暫時的，表觀遺傳流行病學可以被定義為“研究可遺傳的表觀改變對疾病發生和分布的流行病學分支”。表觀遺傳流行病學在傳統的流行病學病例對照研究、暴露測量和風險評估上做了一些改進。其所增加的表觀遺傳測量和統計學上的革新，主要是為了解決某些表觀遺傳方式不符合孟德爾遺傳定律的問題。例如，某些印跡基因，其等位基因表達與否與其是來自于父親還是母親有關，這需要新的模型分析技術。

在表觀遺傳流行病學領域進行的第一項研究，是由De Baun等[12]建立的一個以人群為基礎的臍疝巨舌巨人癥綜合征，beckwithwiedemann syndrome，BWS)登記系統。BWS臨床表現為胚胎和胎盤過度增長、正中腹壁缺陷、耳垂皺紋或耳輪小凹、新生兒低血糖癥、Wilms瘤和其他胚胎腫瘤的發生危險增加，例如腎上腺皮質癌、胚胎性橫紋肌肉瘤和肝母細胞瘤等。BWS是了解腫瘤表觀遺傳學的經典范例，因為它是由少數幾個基因發生表觀遺傳改變而導致的罕見家族性疾病。DeBaun等[12]設計了一個BWS登記系統，由一組專家通過對臨床癥狀、家族史資料和醫院病歷進行嚴格調查，最終獲得了數百個BWS家庭。研究將BWS每個臨床體征發生的危險與每個遺傳缺陷聯系起來，第一個遺傳缺陷就是胰島素樣生長因子II(insulinlike growth factorII， IGF2)基因發生印跡丟失(loss of imprinting，LOI)的改變。IGF2是一個印跡的生長因子基因，正常情況下只有遺傳自父親的等位基因才會表達，但是在BWS中，來自父親和母親的等位基因都表達了。這項研究最重要的結果是，雖然只有大約15 %的BWS患者出現IGF2基因的LOI改變，但是該研究將癌癥的發生與表觀遺傳改變特異的聯系在一起[12]。這是第一個以人群為基礎將表觀遺傳暴露與腫瘤的發生特異的結合起來的范例，從流行病學角度探討表觀遺傳學改變導致人類腫瘤發生機制的實例[12]。同時研究還將其他的表觀遺傳改變與BWS其他表型聯系起來，將長QT內含子轉錄子1基因(long QT intronic transcript1，LIT1)基因的印跡丟失和細胞周期素依賴性激酶(cyclindependent kinase inhibitor，P57KIP2)基因突變與過度增長和正中腹壁缺陷聯系起來，將單親二倍體本身與低血糖癥聯系起來[12]。

二、表觀遺傳流行病學假說

由于表觀遺傳流行病學是一門新興的交叉學科，其學科定義、發展方向和基本理論受到其前身學科流行病學和表觀遺傳學的影響。流行病學的發展方向雖然不斷擴展，但其根本的學科定義和基本理論已經相當成熟。而表觀遺傳學這個學科名稱雖然已經沿用了大約60年，但是學科領域正在不斷擴展，其學科定義的內涵比較大而外延還在不斷延伸中。因此作為下游學科的表觀遺傳流行病學的理論也在不斷更新。目前表觀遺傳流行病學有若干假說，但是這些假說之間關系究竟是何種關系，還有待于進一步驗證，本文僅提出兩個相對成熟的假說。

1.年齡相關性疾病和常見疾病遺傳和表觀遺傳學假說:現代醫學更多關注的是減緩或減輕衰老造成的結果，而不是逆轉和消滅疾病，因為對人類所有組織和器官的功能將隨著時間的推移而逐漸衰退。有人將衰老定義為在相當一段時間內的表型可塑性的缺失[2]。這種可塑性的缺失會使得一些與潛在的與遺傳變異相關的疾病的作用被加強，表現為部分與年齡相關常見疾病的發生，例如心臟病、糖尿病等。但是什么導致了這種表型可塑性缺失?這種缺失與疾病易感性位點的DNA甲基化水平是否存在相互關聯?

Bjornsson等[13]提出了一個模型，可以從表觀遺傳學角度回答上述問題，這就是常見疾病遺傳和表觀遺傳學模型(common disease genetic and epigenetic model，CDGE)。這是一個疾病遺傳易感性模型，同時包括一個表觀遺傳因素與其相互作用。環境因素作用改變了DNA和染色質上的表觀遺傳學標志，例如DNA甲基化依賴于從膳食攝入的蛋氨酸和葉酸，后二者都受到個體營養水平的影響。對小鼠的研究發現，降低膳食中蛋氨酸的水平，可以通過改變agouti基因的DNA甲基化水平而改變其毛發的顏色[14]。給大鼠簡單地攝入低蛋氨酸水平的膳食，可以通過導致其DNA發生去甲基化的方式，誘導其更容易發生肝癌[15]。

在CDGE模型中，表觀遺傳學組還可以間接地與基因組相互作用。一些因素如DNA甲基化轉移酶I和MeCP2蛋白是由基因表達產生，如果基因存在變異，可以通過影響DNA甲基化機器的保真度來影響疾病的易感性。這一機制來自新桿狀線蟲蠕蟲實驗。研究發現，遺傳變異可以影響很多信號途徑，這些途徑似乎與編碼染色質重塑的基因有關[16]。反過來，一些常見的DNA變異所編碼的突變蛋白，如果由于表觀遺傳學原因沒有被表達，也不會產生生物學作用。一個非常明顯的例子是Rutherford和Lindquist[17]進行的果蠅實驗，通過熱休克。這一種外界刺激，可以提高果蠅表觀遺傳學的篩選能力，從而允許一些潛在突變基因表達的頻率更高，但是對生物體本身不會產生嚴重影響。

對一組不同年齡的同卵雙生子同胞的研究發現，提示與年輕的同胞對相比，年齡較大的同胞對個體之間表觀遺傳學標志物，例如DNA甲基化水平的不一致性更大[18]。但是，這項研究沒有探討同一個個體不同時期的表觀遺傳改變情況，所以我們不知道這是由于DNA甲基化水平的變化，還是他們本身就有差異。后來的一項研究沒有發現DNA甲基化水平的變異與年齡之間存在相關，但是這項研究同樣的也沒有分析單個個體的甲基化水平是否隨時間發生變化[19]。

CDGE提供了一個流行病學框架，通過這個框架將表觀遺傳學引入到疾病年齡相關易感性的遺傳研究。在CDGE模型中，表觀遺傳學編碼可以修正有害基因的效應或者受到異常環境因素的影響。因此，將表觀遺傳學引入到人類疾病的流行病學研究中，有助于解釋基因組和環境因素之間的關系，還可以為疾病預防和治療提供新的線索。

2.疾病和健康的發育源性假說:在近40年內，越來越多的流行病學研究提示胎兒宮內生長環境對其一生健康和疾病狀況有著重要的作用。Forsdahl[20]首先通過隊列研究發現，挪威40～69歲人群年齡調整心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)死亡率與同一人群嬰兒死亡率呈正相關關系。這一結果提示宮內環境因素決定了個體今后發生CVD的風險。隨后Barker和Osmond[21]發現，在英格蘭和威爾士，新生兒死亡率高的地區，成年人冠心病(coronary heart disease，CHD)死亡率也比較高，提示宮內環境是一個重要的中間變量。

在英國赫特福郡進行的一次回顧性研究發現，新生兒出生體重與CHD病死率之間存在負相關[22]。隨后大量的研究結果都提示，新生兒低出生體重與心臟病[23]、高血壓[24]、II型糖尿病[25]的發病危險增加有關，此外新生兒低出生體重還與異常的血糖胰島素代謝[25]和血清膽固醇濃度[26]變化有關。

宮內環境除了與上述成年期慢性疾病發病危險增加有關，還有假說認為與成年期癌癥的發生有關。1990年Trichopoulos[27]認為，乳腺癌的發生可能與個體胎兒時期宮內因素暴露有關。新生兒高出生體重與其今后發生乳腺癌的危險性增高有關[28，29]。此外，兒童白血病和癌也與新生兒高出生體重有關[30]。因此，有學者提出，胎兒在宮內暴露于較高的生長激素水平，可能會啟動一些潛在的生物學機制，使得新生兒的出生體重和細胞增殖增加，為成人期發生心腦血管疾病、癌癥和其他慢性病設定了相應的風險[29]。

不同的研究采用不同的觀察終點都提示了胎兒早期宮內環境暴露與其今后的疾病狀況存在關聯。Lucas[31]用“編程”一詞來描述在胎嬰兒發育的關鍵或敏感時期，外界的刺激或傷害將對個體出生后造成永久的或長期的影響。Waterland和Garze[32]采用“代謝性印跡”來描述在生命的早期，胎嬰兒在特定的敏感時期，對特定的營養水平的適應性反應，這種反應將會在該個體的成年期長期存在。此外代謝性印跡還提出宮內暴露和結局之間的關系是特異的和可測量的，并且可以用劑量反應關系或閾值關系來表示。

2004年，Lucas和Gluckman等[31～34]提出了人類健康和疾病的發育源性假說(developmental origins of health and disease，DOHaD)，即在哺乳動物出生前和出生后發育的關鍵時期，營養和其他環境刺激將對哺乳動物的發育進程產生影響并且在代謝和慢性疾病易感性上引起永久的改變。盡管很多人群流行病學和動物模型實驗數據支持這個假說，但是關于該假說的生物學機制目前還不清楚。Waterland等[10]認為要理解DOHaD的生物學機制，就需要對表觀遺傳學的定義有個清晰的界定，應當接受Jaenisch和Bird[35]關于表觀遺傳學的新定義，即表觀遺傳除了遺傳基因表達的改變外，還應當包括遺傳基因表達改變的可能性。這個定義上的微小改變是非常關鍵的，這樣表觀遺傳不僅能遺傳基因的表達情況，還可以將應對細胞外信號反應而改變基因表達水平的能力進行遺傳。Waterland等[10]認為，不同的引起個體間表觀遺傳變異的因素都可以導致疾病的發生，除了遺傳和表觀遺傳外，隨機性也可以影響個體表觀遺傳調控的建立。在表觀遺傳機制建立和成熟過程中，環境刺激對出生前和出生后早期的表觀遺傳水平有著重要的影響，所產生的錯誤信息在以后的表觀遺傳復制中被不斷積累，最終導致個體隨著年齡的增長而表觀差異變得越來越大，一些個體更容易發生疾病。

目前大多數關于DOHaD的人群流行病學研究，都是采用出生體重作為新生兒營養水平和宮內發育的標志，盡管出生體重的結果很容易獲得，但是對宮內發育來說這個指標還比較粗，會受到很多因素的影響。今后需要采用一些能夠反映代謝性印跡的分子生物學標志物對DOHaD假說進行研究。

三、表觀遺傳流行病學研究常用的指標

前面已經提及，表觀遺傳學涉及的研究內容非常廣泛，目前研究最充分的是DNA甲基化水平的改變，這也是表觀遺傳流行病學最為常用的指標。DNA甲基化是一種可遺傳的表觀遺傳改變，并且在基因的轉錄表達抑制、X染色體失活、基因印記和基因組穩定中發揮作用。異常的甲基化水平改變與許多疾病的發生有關，包括出生缺陷、腫瘤、糖尿病、心臟病和神經系統疾病[36]。甲基化反應通常發生在DNA序列中位于鳥嘌呤之前的胞嘧啶堿基上，后者通常被稱為CpG雙核苷酸。DNA甲基化是在DNA復制后形成，在胞嘧啶環的第5位碳原子上共價結合的一個甲基，從而形成甲基化胞嘧啶。發生這種表觀遺傳學改變的胞嘧啶占到了哺乳動物基因組總胞嘧啶數的5 %，并且這種改變雖然不是DNA序列的改變，但是可以遺傳。DNA甲基化反應是由一組DNA甲基化轉移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)催化，并且利用S腺苷蛋氨酸(SAM)和DNA作為反應的底物。蛋氨酸、膽堿、葉酸和維生素B12可以直接的提供或者再生甲基單位，并且被證實可以影響DNA的甲基化水平[37]。

對于DNA甲基化的研究，目前有很多方法，黃瓊曉等[38]將這些方法大致分為兩類：一類是從DNMTs的角度，另一類是從DNA甲基化水平的角度進行研究，后者又分為全基因組甲基化水平和位點特異性甲基化水平。目前表觀遺傳流行病學較多采用全基因組甲基化水平作為指標。

由于葉酸可以作為一碳單位的載體參與蛋氨酸循環，為甲基化反應提供甲基單位[37]，因此很多表觀遺傳流行病學研究開始探討葉酸增補對甲基化水平的影響及與腫瘤發病危險之間的關系。例如Rampersaud等[39]的研究發現，葉酸缺乏會顯著降低全基因組甲基化的水平。Pufulete等[40]研究發現，與安慰劑組相比，結腸癌病例每日增補400 μg/d葉酸可以使得白血球全基因組甲基化水平升高31 %，結腸粘膜組織細胞全基因組甲基化水平升高25 %。

除了DNA甲基化外，研究比較充分的表觀遺傳學改變還有染色質重塑，例如絲氨酸的磷酸化、賴氨酸的乙酰化和賴氨酸的泛素化等[3]。但是，目前這些指標在哺乳動物的研究還很少，因此還未被表觀流行病學所利用。

四、表觀遺傳流行病學的未來研究方向

現在越來越多的研究圍繞著疾病表觀遺傳學進行了更加深入的分析，包括全基因組分析和更大人群的研究。這些研究依賴于分析技術的發展，這些技術可以在上百萬個位點深入評價表觀基因組的變化。Feinberg[3]研究常見疾病，如精神分裂癥和孤獨癥所采用的方法是基于全基因組高通量芯片的相對甲基化水平分析(comprehensive high throughout arraybased relative methylation analysis， CHARM)。該方法用于分析全基因組兩百萬個以上CpG雙核苷酸位點。

表觀遺傳流行病學目前仍然存在很多待解決的問題，例如在人群研究和動物模型中應當收集怎樣的科學信息?發生改變的表觀遺傳狀態是否穩定?它們是通過生殖細胞傳遞的嗎?如果是，這種表觀遺傳改變將會持續多少代人?這些表觀遺傳改變是否可以被逆轉?等等[11]。盡管表觀遺傳流行病學非常復雜，但是作為一個新興的領域，豐富了經典流行病學研究的內容，使我們對人類疾病的病因和分布情況有了更加深入的了解，最終可以幫助解釋基因組和環境因素之間的關系，為疾病預防和治療提供新的線索。

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表觀遺傳學和遺傳學的關系范文第2篇

1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復制以后，在DNA甲基化酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向DNA分子的引入，改變了DNA分子的構象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結合蛋白間接影響轉錄因子與基因調控區的結合。目前發現的DNA甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉移酶；另一種是重新甲基轉移酶。

1.2 組蛋白乙酰化 染色質的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態過程。

1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關系 由于組蛋白去乙酰化和DNA甲基化一樣，可以導致基因沉默，學者們認為兩者之間存在串擾現象。

2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥

2.1 基因下調導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調，并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1，它編碼DNA錯配修復酶。此外，由于表觀遺傳學修飾造成下調的基因，均可導致惡性腫瘤耐藥。

2.2 基因上調導致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調，包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調基因FANCF編碼一種相對分子質量為42000的蛋白質，與腫瘤的易感性相關。2003年，Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，FANCF基因發生DNA去甲基化和重新表達。另一個上調基因Synuclein-γ與腫瘤轉移密切相關。同樣，由表觀遺傳學修飾導致的MDR-1基因的上調也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用

3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷（5-aza-dc）。較5-氮雜胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，細胞毒性比較低，并且能夠逆轉組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結果表明，它能夠恢復一些沉默基因的表達，并且可以恢復對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有關地西他濱（DAC）治療的臨床試驗，研究結果顯示，結果顯示：DAC是一種有效的治療耐藥性復發性惡性腫瘤的藥物。 轉貼于

3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機制，使用HDAC抑制劑（HDACI）是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據化學結構，可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI，在包括卵巢惡性腫瘤在內的實體腫瘤（21例）Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期，其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中，Kuendgen等在對不同類型血液系統腫瘤中使用VPA進行了Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明，體內使用安全劑量SAHA時，可有效抑制生物靶點，發揮抗腫瘤活性。大量體外研究結果顯示，聯合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協同作用。

3.3 逆轉耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療，發現此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，Oki等將DAC和伊馬替尼（imatinib）聯合使用治療白血病耐藥患者，結果說明，應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內其療效與體內表觀遺傳學的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進行研究，結果顯示，在使用VPA達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與VPA引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。

4 展望

總的來說，應用表觀遺傳學修飾機制治療腫瘤具有良好的應用前景，與傳統化療藥物聯合來逆轉耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。

參 考 文 獻

表觀遺傳學和遺傳學的關系范文第3篇

“同性戀基因”有爭議

1993年，遺傳學家迪恩?哈默爾的研究團隊開展了一項“同性戀基因”的研究工作。他們發現，與同性戀相關的一個或多個基因存在于X染色體中一段名為“Xq28”的特異序列上。這個發現曾一度引發世界的研究熱潮，但是，讓人失望的是，其他研究團隊無法通過實驗獲得相同的結果，甚至將樣本擴大到迪恩樣本的10倍都不曾發現該基因。

此外，雙胞胎的對比研究表明，基因序列并不能全面解釋“同性戀基因”。例如，一個同性戀的同卵雙胞胎，盡管與那個同性戀者擁有相同的基因，但也只有20%到50%的機率成為同性戀。因此，從數據角度分析，這個研究發現遭受了很多質疑。

化學修飾的新觀點

基因遺傳學對同性戀影響所遭受的質疑，使科學家轉變了研究方向，他們猜測，會不會是基因受到了什么影響才會出現這種結果的。表觀遺傳學正是該研究的突破口。表觀遺傳學主要研究在未改變DNA序列的情況下，基因表達的可遺傳變化，應該可以作為傳統基因學的補充來研究“同性戀基因”。

在表觀遺傳學中，染色體在不改變核苷酸序列的情況下，利用化學修飾來影響基因，從而打開或關閉基因的活性。其中，最主要的化學修飾就是甲基化，即對某些蛋白質或核酸等進行化學修飾形成甲基化產物，在該研究背景下則指甲基被添加到特定的DNA區域，形成一種“表觀遺傳學標記”。過去的研究表明，這樣的“表觀遺傳學標記”雖然可以保存一輩子，但是無法傳遞給下一代，大多數在受精卵和產生的時候會被抹去，所以胎兒就像人們常說的是“一張白紙”一般，潔白無瑕。

然而，近幾年的研究表明，一些標記是可以傳遞給下一代的。2012年，進化遺傳學家萊斯在研究“同性戀基因”時發現，當父母將未被抹去的“表觀遺傳學標記”遺傳給子女，可能會導致同性戀。究其原因，萊斯認為，遺傳標記影響了子宮內胎兒的激素敏感性，可能會導致女嬰大腦“男性化”和男嬰大腦“女性化”，從而產生同性吸引力。

實驗證實新觀點

受萊斯研究的影響，美國維蘭實驗室的研究團隊研究了47對男性同卵雙胞胎（其中37對兄弟中均是1人為同性戀，其余10對則兩人都是同性戀）基因中的14萬個位點的甲基化情況。該研究團隊專門設計了機器學習算法，經過反復驗證，成功找到了基因組中5個與性取向聯系緊密的甲基化區域。

為了測試這5個甲基化區域的重要性，研究團隊將單一同性戀的雙胞胎分成兩組，其中一組是觀察特殊的甲基化區域與性取向之間的關系；另外一組則利用前一組的結果來預測第二組的性取向，結果表明，這種預測的準確率能夠達到70%左右。也就是說，人類真的可能天生就存在著導致同性戀的基因條件。

表觀遺傳學和遺傳學的關系范文第4篇

關鍵詞　醫學遺傳學　趣味教學法　調查

中圖分類號：G424 文獻標識碼：A

醫學遺傳學課程結構復雜、內容覆蓋面廣、跨度大、發展快、與其它學科的交叉滲透廣泛，對教師的專業修為要求較高。在一般的醫學院校，醫學遺傳學課程多在大學二、三年級開設，課程的部分基礎理論知識學生已在低年級或高中階段學習過，要求教師課程設計、內容取舍得當。另外，醫學遺傳學課程內容多而雜，在教學過程中容易出現主線不清晰、體系不嚴密、層次不分明、學生理不清、重點記不牢等問題，特別是很多內容枯燥乏味，如果教師講授馬虎、呆板、教條、沒有生氣，那么學生學習困難、味同嚼蠟，甚至個別學生有惰學、厭學、懼學、逃學等問題。因此教師在醫學遺傳學教學中必須根據教學內容，結合課堂實際，利用趣味教學法，讓學生在愉快、歡樂中學習醫學遺傳學知識，提高學生學習效果。本文根據筆者在醫學遺傳學教學中的體會，結合近年在大一和大三課程教學中的問卷調查，對醫學遺傳學趣味教學法作粗淺探討，以利醫學遺傳學教學質量的提高。

1 醫學遺傳學課程內容趣味性課前、課后調查

在授課前和授課后，按教材章節順序，對教材內容的緒論、遺傳的分子基礎、遺傳的細胞基礎、人類基因組學與醫學、單基因遺傳病、多基因遺傳病、線粒體遺傳病、染色體病、分子病與先天性代謝缺陷病、群體遺傳學、腫瘤遺傳學、免疫遺傳學、藥物遺傳學、發育遺傳學、行為遺傳學、表觀遺傳學、輻射遺傳學、遺傳病的診斷、遺傳病的治療、遺傳病的預防、優生與優育內容進行趣味性調查，結果如圖1所示。

調查表明，醫學遺傳學課程內容在授課前認為有趣的占59.26%，而授課后認為有趣的學生比例達84.78%，說明通過講授確實提高了學生學習醫學遺傳學課程的興趣。其中提高學生興趣最明顯的是緒論部分，課前為45%，課后達93%，提高了一倍多，因為緒論部分教師的課件、教案、講稿、教學理念、教學設計等方面準備充分，它關系到學生對今后所有醫學遺傳學課程的聽課積極性，因此應該達到這種效果。同時也表明，無論什么課程內容，只要老師精心準備，都會使枯燥的內容生動有趣。從課程結構的課后趣味性分析，遺傳學知識運用方面學生認為趣味性最高，達90.4%，人類遺傳病和遺傳臨床理論次之，分別為83.2%和84.2%，而遺傳基礎理論趣味性最差，為80.5%。

2 醫學遺傳學課程教學方法趣味性調查

針對醫學遺傳學課程內容，采用不同教學方法調查學生學習趣味性，結果如圖2所示，班級小組討論后學生講解趣味性最高，占33.3%，班級小組討論后教師講解趣味性占23.8%，主講教師授課講解趣味性占24%，播放其他教師講解錄像趣味性占10.6%，學生自學趣味性占8.3%。結果表明，采用互動式教學方法最受學生歡迎，占57.1%，而播放其他教學名師的講解錄像學生認為趣味性不高，只比學生自學高2.3%，顯示教學名師講解錄像只能作為教學資料使用，無法提高學生學習的積極性。

3 醫學遺傳學課程講授方法趣味性調查

趣味講授活躍課堂氛圍，激發學生學習醫學遺傳學的熱情，讓課堂產生愉悅感，使學生輕松、愉快、爽心地進入學習狀態，提高醫學遺傳學課程學習效果。在醫學遺傳學課堂講授中，綜合各種趣味性教學技能，采用故事引導、比喻擬人、動畫模擬、套用小品、古語今用、寓言俗語、打油詩、熱點流行語、漫畫卡通畫、視頻插入、連環提問、故意歪曲、故意夸大、標新立異、滑稽比喻、一語雙關、答非所問、詼諧夸張等講授方法，發揮學生“無意識”心理活動，集中學生注意力、增強學生記憶力，幫助理解、啟迪思維、豐富想象，學生可以毫不費力、輕松愉快地學懂知識。

從課程講授方法的趣味性調查（如圖3）看，學生認為漫畫卡通畫、打油詩、熱點流行語、故事、一語雙關等趣味性較高，而連環提問、古語今用、故意夸大等趣味性不高。當然，趣味教學在教學中的表現形式多種多樣：一是語言趣味，語言趣味的最佳表現是幽默，幽默是教師的課堂口頭語言，在導語、插語、結語中有意采用妙語警句、雙關語、故錯等修辭手段來制造趣味，可收到愉悅諧趣的藝術效果；二是動作趣味，教師在教學中利用趣味化的眼神表情、體態、手勢等動作形象，以引起學生的注意或沉思；三是輔助趣味，如輔助教師教學的直觀教具模型、標本、掛圖、表格等，具有引人發笑的特點。趣味是一種很難界定的心理現象，不同教師使用方法不盡一致，醫學遺傳學課堂教學中需靈活使用。

4 趣味教學法對提高學生能力調查

趣味教學以其獨特藝術魅力在學生的愉悅中提高教學藝術效果和水平，體現機智性、娛樂性、教育性，推動學生對知識、信息的追蹤和吸收。趣味用詼諧語言、形象化的手法，暗示自己的思想，啟發人們思考，產生意味深長的美感。趣味集中學生注意力、增強學生記憶力，幫助理解、啟迪思維、豐富想象。趣味可以使學生毫不費力、輕松愉快地學懂知識，潛移默化地開發智力，提高各種能力。

表觀遺傳學和遺傳學的關系范文第5篇

【摘要】

目的RAS相關結構域蛋白1A基因（RASassociateddomainfamily1Agene，RASSF1A）啟動子區超甲基化介導的基因轉錄失活在卵巢癌中頻見，可作為卵巢癌診治過程中有意義的分子生物學指標，RAS相關結構域蛋白2A基因（RASassociateddomainfamily2Agene，RASSF2A）與RASSF1A同源，其基因異常甲基化在多種腫瘤發生發展中發揮重要作用。本研究探討上皮性卵巢癌組織RASSF2A甲基化水平，并分析其臨床意義及高甲基化與mRNA表達情況的相關性。方法選擇2013－10－01－2014－12－31聊城市人民醫院手術治療的50例上皮性卵巢癌、27例交界性上皮性卵巢腫瘤和20例良性上皮性卵巢腫瘤患者，應用甲基化特異性PCR（MSP）檢測卵巢腫瘤組織中RASSF2A基因啟動子甲基化狀態，采用RT－PCR檢測其mRNA表達水平。采用5－氮雜2′－脫氧胞苷（5－aza－dC）對人卵巢癌細胞株SKOV3、3AO進行去甲基化干預實驗，并檢測藥物作用前后RASSF2A基因啟動子甲基化及其mRNA的表達情況。結果RASSF2A基因mRNA在良性上皮性卵巢腫瘤中的表達陽性率為95．00％（19／20），交界性上皮性卵巢腫瘤為59．26％（16／27），上皮性卵巢癌組織為34．00％（17／50），表達強度依次下降，差異有統計學意義，χ2＝21．855，P＜0．001。RASSF2A基因啟動子在良性上皮性卵巢腫瘤組織中的甲基化率為0（0／20），交界性上皮性卵巢腫瘤為22．22％（6／27），上皮性卵巢癌組織為46．00％（23／50），差異有統計學意義，χ2＝15．474，P＜0．001。RASSF2A甲基化水平與卵巢癌患者的年齡、病理類型、臨床分期、組織分化程度及淋巴結轉移無明顯相關性。RASSF2A基因甲基化與其mRNA的表達呈負相關，甲基化陽性組織的mRNA表達水平明顯低于甲基化陰性組織。5－aza－dC藥物作用后，卵巢癌細胞株中RASSF2A基因甲基化被逆轉，而其基因表達明顯升高。結論RASSF2A啟動子區高甲基化導致的基因表達沉默與上皮性卵巢癌的發生發展有關。

【關鍵詞】

上皮性卵巢癌；甲基化；RAS相關結構域蛋白2A基因；基因檢測

上皮性卵巢癌是女性生殖系統中惡性程度最高和預后最差的腫瘤，其病死率居婦科惡性腫瘤首位［1］。大量研究已證實，RAS相關結構域蛋白1A基因（RASassociateddomainfamily1Agene，RASSF1A）啟動子區超甲基化介導的基因轉錄失活是卵巢癌中的頻發事件，可作為卵巢癌診治過程中有意義的分子生物學指標［2－4］。與RASSF1A具有高度同源性的RAS相關結構域蛋白1A基因（RASassociateddomainfamily2Agene，RASSF2A）異常甲基化在多種腫瘤的發生和發展中發揮重要作用。本研究通過RT－PCR和MSP方法檢測良性上皮性卵巢腫瘤、交界性上皮性卵巢腫瘤和上皮性卵巢癌組織及卵巢癌細胞株中RASSF2AmRNA的表達及其啟動子甲基化狀態，分析RASSF2A啟動子甲基化與其mRNA的表達以及卵巢癌臨床病理特征的關系，探討RASSF2A啟動子區甲基化在卵巢癌發生發展中的作用。

1材料與方法

1．1標本來源收集2013－10－01－2014－12－31聊城市人民醫院婦產科收治的上皮性卵巢癌患者50例，交界性上皮性卵巢腫瘤27例，良性上皮性卵巢腫瘤20例。所有組織標本均經病理學確診，所有患者術前均未接受任何放化療或激素治療。標本采集在離體后10min內進行，并迅速放入液氮罐保存，后轉移至－80℃冰箱保存。上皮性卵巢癌病例中，依據2006年FIGO分期標準，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期31例；依據2003年WHO組織學分類標準，漿液性腺癌24例，黏液性腺癌16例，子宮內膜樣癌10例；高分化10例，中分化15例，低分化25例；有淋巴轉移27例，無淋巴轉移23例；年齡＜50歲者19例，≥50歲者31例。

1．2細胞株卵巢癌細胞株SKOV3和3AO由聊城市人民醫院中心實驗室提供。

1．3主要試劑Trizol試劑購自美國Invitrogen公司，DNA甲基化試劑盒購自德國Qiagen公司，引物均由上海生工設計合成。

1．4實驗方法

1．4．1細胞培養及藥物處理在37℃、5％CO2及飽和濕度的孵育箱中靜置培養卵巢癌細胞株，用含10％胎牛血清的RPMI1640細胞培養基及時換液。用終濃度為10μmol／L的5－aza－dC處理卵巢癌細胞株，常規換液，保持上述藥物濃度。于藥物連續作用72h后收集細胞。

1．4．2RT－PCR檢測參照Trizol試劑說明書提取組織及細胞總RNA。測得其濃度及純度符合實驗要求后，取2μL總RNA進行逆轉錄。所得cDNA經半定量PCR擴增。RASSF2A基因上游序列為5′－GCG－CCTAGAACGTGTTTTTC－3′，下游序列為5′－ACT－AGGCGTCCTCACATTGC－3′，擴增產物長度為563bp。以GAPDH作為內參基因，上游為5′－CAA－CGGATTTGGTCGTATT－3′，下游為5′－CACAGTC－TTCTGGGTGGC－3′，擴增片段長度為166bp。PCR反應條件為95℃10min，95℃30s，58℃30s，72℃30s，30個循環，最后72℃延伸10min。擴增產物在2％瓊脂糖凝膠電泳，紫外線下觀察實驗結果。

1．4．3DNA的提取及亞硫酸鹽修飾采用酚氯仿法提取組織及細胞總DNA，并對基因組DNA進行亞硫酸鹽修飾，按照甲基化特異性PCR試劑盒說明書進行。所得產物直接用于PCR擴增或保持在－20℃冰箱保存備用。

1．4．4甲基化特異性PCR使用2對引物檢測RASSF2A基因啟動子甲基化狀態。甲基化引物正義鏈為5′－GTTCGTCGTCGTTTTTTAGGCG－3′，反義鏈為5′－AAAAACCAACGACCCCCGCG－3′，非甲基化引物正義鏈為5′－AGTTTGTTGTTGTTTTTTA－GGTGG－3′，反義鏈為5′－AAAAAACCAACAACCC－CCACA－3′，擴增產物長度均為108bp。反應條件為95℃預變性10min，95℃變性30s，58℃復性30s（甲基化）；54℃復性30s（非甲基化），72℃延伸30s，35個循環，最后72℃延伸10min。所得產物電泳后攝像，分析結果。

1．4．5甲基化結果判定標準若僅甲基化引物擴增出陽性條帶，為完全甲基化；若僅非甲基化引物擴增出陽性條帶，為非甲基化；若兩者均擴增出陽性條帶，為部分甲基化。

1．5統計學方法采用SPSS13．0分析數據。RASSF2A甲基化、mRNA表達在卵巢腫瘤組織間的差異以及基因甲基化與臨床病理特征等計數資料采用χ2檢驗或Fishier確切概率法。RASSF2A甲基化及其表達之間的關系采用Spearman相關性分析法。卵巢癌細胞系中RASSF2AmRNA表達量比較采用t檢驗。檢驗水準α＝0．05。

2結果

2．1卵巢腫瘤組織RASSF2AmRNA的表達表1和圖1所示，卵巢良性腫瘤、交界性腫瘤及卵巢癌組織中RASSF2AmRNA表達率依次降低，分別為95．00％（19／20）、59．26％（16／27）和34．00％（17／50），差異有統計學意義，χ2＝21．855，P＜0．001。兩兩比較結果顯示，卵巢癌組與交界性腫瘤組比較，χ2＝4．568，P＝0．033；卵巢癌組與良性腫瘤組比較，χ2＝21．280，P＜0．001；交界性腫瘤組與良性腫瘤組比較，χ2＝7．719，P＝0．005；差異均有統計學意義。

2．2卵巢腫瘤組織RASSF2A基因甲基化水平表1和圖2所示，97例卵巢組織標本均成功進行了MSP實驗。50例卵巢癌組織標本中有13例發生了部分甲基化，10例完全甲基化，甲基化頻率為46．00％（23／50）；27例交界性卵巢腫瘤中甲基化陽性率為22．22％（6／27），其中2例為完全甲基化。而20例良性卵巢腫瘤組織均未擴增出甲基化陽性條帶，甲基化頻率為0，差異有統計學意義，χ2＝15．474，P＜0．001。

2．3RASSF2A基因甲基化與其表達的相關性表2所示，RASSF2A基因甲基化狀態與其mR－NA表達水平呈負相關。在RASSF2A基因發生甲基化的組織中，RASSF2A基因表達明顯降低，提示RASSF2A基因高甲基化可能是該基因表達沉默的原因之一。

2．4甲基化狀態與卵巢癌臨床病理特征相關性表3所示，RASSF2A甲基化程度與卵巢癌患者的年齡、病理類型、臨床分期、分化程度及淋巴結轉移之間無明顯的相關性。

2．55－aza－dC作用結果圖3所示，卵巢癌細胞株SKOV3和3AO中均檢測到RASSF2A基因甲基化，經去甲基化藥物5－aza－dC作用后，SKOV3細胞由完全甲基化轉變為非甲基化，而3AO細胞甲基化狀態被部分逆轉。SKOV3和3AO中RASSF2AmRNA表達水平較低，經藥物干預后，SKOV3（t＝－5．258，P＝0．006）和3AO細胞株（t＝－3．060，P＝0．038）RASSF2AmRNA表達水平明顯升高，差異有統計學意義。

3討論

近年來，隨著腫瘤分子生物學及表觀遺傳學的發展，腫瘤抑制基因失活在癌癥發生發展中的作用越來越受到人們的重視。總的來說，其機制可概括為遺傳學機制及表觀遺傳學機制，換言之，腫瘤抑制基因功能的失活既可以是不可逆的，即遺傳學機制，如基因的突變或染色體的缺失，也可以是可逆的，即表觀遺傳學機制，如基因甲基化或組蛋白修飾。與遺傳學不同，表觀遺傳學主要研究內容不涉及DNA序列的改變，且在細胞分裂過程中具有可遺傳的、可逆性的基因組修飾作用［5］。DNA甲基化是哺乳動物基因組中最普遍的表觀遺傳學事件。相對于Knudson’s的二次打擊學說，基因甲基化僅靠一次打擊就可導致基因失活，腫瘤易感性增加［6］。RASSF2是新近發現的RASSF家族成員之一，生物信息學分析顯示，RASSF2與其他成員一樣，也含有RAS相關域［7］。RASSF2位于人類常染色體20p13，有329個氨基酸的開放閱讀框，11個外顯子。根據不同的啟動子和外顯子選擇剪接，可形成RASSF2A、RASSF2B和RASSF2C3個不同的轉錄本，其中，RASSF2A是最長的轉錄本，也是唯一一個含有5′CpG島的轉錄本。RASSF2A在卵巢癌組織中發揮抑癌基因的作用，如抑制細胞生長，阻滯細胞周期，促進細胞凋亡等，是一個腫瘤抑制基因。本研究分析了RASSF2A基因在上皮性卵巢癌組織中的轉錄表達及其甲基化水平。RT－PC檢測結果顯示，RASSF2A基因表達水平在良性卵巢腫瘤、交界性腫瘤及卵巢癌組織中依次降低，提示RASSF2A的轉錄失活，可能參與了卵巢癌的惡性演進過程，RASSF2A在上皮性卵巢癌中也起到抑癌基因的作用。張嫻等［8］研究結果顯示，RASSF2A基因甲基化可能參與了宮頸癌的發生，與宮頸癌的惡性進展密切相關。本研究結果顯示，良性卵巢腫瘤組織中未發生RASSF2A啟動子區甲基化，而基因異常甲基化從交界性腫瘤到癌呈逐漸上升的趨勢，RASSF2A基因甲基化從無到有，從少到多的現象，說明了RASSF2A基因啟動子區甲基化從卵巢上皮增殖階段就開始起作用，與卵巢癌發生密切相關。多項研究表明，RASSF2A啟動子區高甲基化與基因表達沉默有關［9－11］。本研究結果表明，在發生RASSF2A甲基化的組織中，其基因表達水平明顯下降，兩者呈負相關。結果提示，在卵巢癌中RASSF2A啟動子甲基化是導致其低表達或者表達缺失的重要原因，這在細胞試驗中也得到驗證。應用甲基轉移酶抑制劑5－aza－dC對卵巢癌細胞株進行去甲基化處理后，卵巢癌細胞株的基因啟動子甲基化被逆轉，而其mR－NA的表達水平明顯升高，從而進一步證實了RASSF2A啟動子CpG島的異常甲基化在調節RASSF2A基因的表達中發揮重要作用。研究顯示，RASSF2A基因甲基化程度與宮頸癌、胃癌的淋巴結轉移有關［8，12］，而與胰腺癌和結直腸癌［9，13］患者臨床病理特征無關。另有研究表明，基因啟動子甲基化水平與癌癥患者年齡密切相關［14］。在子宮內膜癌的研究中顯示，＞45歲的患者更容易發生RASSF2A甲基化（P＝0．041）［15］。在結腸癌和口腔鱗癌中也發現，RASSF2A基因甲基化程度與年齡相關［13，16］。在生物個體發育過程中，伴隨著時間的進程，DNA甲基化異常會不斷呈現，由此認為，表觀遺傳學疾病是一種與年齡相關性疾病。這在某種程度上解釋了為什么腫瘤多發生在老年人。檢測DNA甲基化程度可作為細胞衰老的標志之一。本研究結果顯示，RASSF2A基因甲基化水平與卵巢癌患者的臨床病理參數之間無明顯的相關性，是上皮性卵巢癌中的早期頻發事件，隨著患者年齡的增加，RASSF2A基因甲基化有增高的趨勢，但差異無統計學意義，可能上皮性卵巢癌中RASSF2A基因甲基化不是年齡相關的表觀遺傳學改變。

綜上所述，RASSF2A啟動子區的高甲基化是卵巢癌發生和發展過程中的頻發事件，是導致卵巢癌中RASSF2A低表達或表達缺失的重要原因，其參與了卵巢癌的發病過程，并在卵巢癌的發生和發展中發揮著重要作用。監測RASSF2A基因啟動子CpG島甲基化水平可作為表觀遺傳學的分子靶標，指導卵巢癌的診斷及其預后判定。

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