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缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)范文第1篇

關(guān)鍵詞: 羊水細(xì)胞染色體核型分析 產(chǎn)前診斷

染色體病是由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)即便導(dǎo)致的疾病，是導(dǎo)致人類出生缺陷的主要原因。在妊娠中期，于超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺術(shù)進(jìn)行羊水細(xì)胞遺傳學(xué)檢查是產(chǎn)前診斷胎兒染色體疾病的主要方法之一，該方法具有安全性較高的優(yōu)點，在臨床上具有廣泛的應(yīng)用。本文收集了2011-2013年1292例在本院進(jìn)行妊娠中期羊水細(xì)胞染色體核型檢查的孕婦資料，通過分析胎兒染色體異常的發(fā)生率、主要類型等情況，以探討其在遺傳咨詢中的意義。

1、對象與方法

1.1對象

2011年1月至2013年12月來我院產(chǎn)科就診的有唐氏綜合征篩查高風(fēng)險、高齡、超聲異常、父母為平衡易位攜帶者等產(chǎn)前診斷適應(yīng)癥的孕婦共1292例。年齡19-45歲，于孕16-24周抽羊水行產(chǎn)前診斷，培養(yǎng)成功1288例，具體指征主要包括胎兒超聲篩查異常（包括結(jié)構(gòu)異常和軟指標(biāo)異常）、唐氏篩查高風(fēng)險、高齡、無創(chuàng)性產(chǎn)前基因檢測高風(fēng)險、不良生育史、父母染色體異常等。

1.2 方法

首先，指導(dǎo)孕婦進(jìn)行適當(dāng)活動，常規(guī)消毒鋪巾后，在B超監(jiān)視下，用一次性羊水穿刺針經(jīng)腹部抽取20ml羊水，分別裝于兩只10ml無菌離心管中。將上述離心管以1000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 rnins，棄上清液，保留0.5 ml細(xì)胞層，用吸管將其混勻后等分為2份，分別接種于2個25ml無菌培養(yǎng)瓶中，再加入羊水培養(yǎng)液(Gibico)5 ml，混勻，擰松瓶口，置于5%CO2、37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，第6天觀察細(xì)胞貼壁生長情況，并更換新鮮培養(yǎng)液后繼續(xù)培養(yǎng)。以后每天連續(xù)觀察細(xì)胞貼壁生長情況，當(dāng)在倒置顯微鏡下觀察到有多個較大的、生長良好的貼壁生長的梭形細(xì)胞克隆時，加入秋水仙素使細(xì)胞分裂終止于有絲分裂中期，再用胰酶消化，使貼壁細(xì)胞從瓶壁上脫落，將其移至無菌10ml離心管內(nèi)，再用吸管反復(fù)吹打均勻 ， 2000 r /min離心 10 min三，棄去上清 ，加入 37℃ 預(yù)熱的0.075 mol /L氯化鉀 8 ml，用吸管輕輕吹打數(shù)十次， 37℃水浴3 mins，加固定液 (甲醇：冰乙酸 = 3：1 ) 1 ml預(yù)固定5mins，2000 r /min離心10mins，棄去上清，加固定液8ml，靜置 30mins。離心、棄上清后再重復(fù)固定1次，常規(guī)制片，烤片后吉姆薩染色，鏡下觀察、記數(shù)分散良好的中期分裂相30個，分析3個，顯微鏡下拍取照片。細(xì)胞染色體核型分析按照人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制 ( ISCN 2009)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核型分析診斷。

2、結(jié)果

2.1產(chǎn)前各種高危指證與染色體異常檢出率的關(guān)系見表1。

表1產(chǎn)前診斷指證

*其他包括：孕期病毒感染、藥物使用、接觸致畸物質(zhì)、不良生育史等指標(biāo)。

2.2 染色體異常核型的分布

1165例培養(yǎng)成功羊水標(biāo)本，其中發(fā)現(xiàn)21三體14例，18三體5例，結(jié)構(gòu)異常32例，其他染色體數(shù)目異常5例，嵌合體5例，其余染色體核型均正常(表1)。

3討論

染色體異常分為數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常兩種類型，數(shù)目異常以21三體、18三體、13三體、性染色體數(shù)目異常最常見。三體的發(fā)生機理一般是因為生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂中染色體不分離所致，隨母親懷孕年齡的增高，其生殖細(xì)胞發(fā)生異常的機率增加，從而使高齡孕婦的胎兒數(shù)目異常發(fā)病率也增加[1]。但是很多研究表明，年齡低于35歲的婦女，具有年齡以外的產(chǎn)前診斷指證時，三體發(fā)生率和高齡初產(chǎn)組發(fā)生率差異并無顯著差異，因此對非高齡孕婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查（包括唐氏篩查及超聲篩查）是必須的。 本研究共發(fā)現(xiàn)21三體14例，18三體5例，性染色體數(shù)目異常共4例，占染色體異常的37.7%，經(jīng)遺傳咨詢后，該23例病例均作了引產(chǎn)。 據(jù)報道約75%的18三體和90%的13三體以多發(fā)畸形為特征，超聲檢查即可發(fā)現(xiàn)異常。而21三體綜合征超聲特征不明顯，只有經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師才能分辨出頸部透明帶厚度是否增厚或鼻骨有無缺失等[2，3]。通過臍血、絨毛羊水培養(yǎng)染色體分析可有效增加21三體的檢出率，減少社會和家庭的負(fù)擔(dān)。

胎兒染色體平衡易位者，多數(shù)來自于父母，本研究發(fā)現(xiàn)8例平衡易位核型，均來自父母之一。染色體平衡易位攜帶者，由于其遺傳物質(zhì)沒有丟失或重復(fù)，其表型無異常，但是其配子在形成的過程中，可以形成正常配子，也可以形成部分重復(fù)或部分缺失的異常配子，與正常配子結(jié)合形成的下一代中，可以形成部分三體或單體，從而導(dǎo)致胚胎異常，臨床上表現(xiàn)為胚胎停育、自然流產(chǎn)、胎兒畸形等情況 [4]。因此父母中一方為染色體異常者必須進(jìn)行胎兒染色體檢查。

本研究發(fā)現(xiàn)一例18號染色體部分缺失的情況，由于一條染色體部分缺失會導(dǎo)致很多有關(guān)基因的丟失，從而導(dǎo)致智力低下及體格發(fā)育異常，經(jīng)遺傳咨詢后，該病例也做了引產(chǎn)。

染色體的多態(tài)性以9號倒位最為常見，本研究共發(fā)現(xiàn)14例9號倒位，占染色體異常的22.9%，該13例病例檢測其父母雙方的染色體，均來自其父母，產(chǎn)后隨訪未見異常。群體中9號染色體倒位見于1.8%的人群[5]，目前多數(shù)報道認(rèn)為不會導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，可以繼續(xù)妊娠，也有報道表明inv（9）可能與不孕不育有關(guān)[6]。另外，大Y(Y≥18號染色體)和小Y也是較常見的染色體多態(tài)性，本研究共發(fā)現(xiàn)4例大Y和一例小Y，關(guān)于染色體結(jié)構(gòu)多態(tài)性是否產(chǎn)生臨床效應(yīng)，目前尚無定論。有學(xué)者指出，大Y染色體在漢族男性群體中占13.8%，并無遺傳效應(yīng)[7]。也有報道指出，大Y異染色質(zhì)中DNA過多的重復(fù)，有可能產(chǎn)生劑量效應(yīng)或微小變異，能使有絲分裂發(fā)生錯誤或影響基因調(diào)節(jié)和細(xì)胞分化，干擾相鄰常染色質(zhì)區(qū)以及生成和發(fā)育有關(guān)基因功能的正常發(fā)揮，從而導(dǎo)致生殖異常[8]。本研究4例大Y均遺傳自父親，目前隨訪未見異常。有關(guān)小Y染色體的研究相對較少。程烽等[9]報道了5例小Y染色體者無精或異常引起的不育。本研究中胎兒的小Y遺傳自父親，說明小Y不一定導(dǎo)致發(fā)生異常，也可以正常生育，胎兒出生后隨訪未見異常。

據(jù)報道，具有產(chǎn)前診斷指征的高危孕婦胎兒染色體異常檢出率為3.8%[10，11]。本組胎兒染色體異常檢出率為4.7%，與報道相近，均高于一般人群染色體異常發(fā)生率0.5% [12]。由此可見，對有產(chǎn)前診斷指征的高危孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，能有效檢出染色體異常的胎兒，增加有創(chuàng)檢查的目的性。本研究發(fā)現(xiàn)，夫婦平衡易位組中胎兒染色體異常的發(fā)生率較高，占該指征的66.7%，充分體現(xiàn)了染色體平衡易位攜帶者是行產(chǎn)前診斷的重要指證；超聲檢查異常組胎兒染色體異常的檢出率位于第2位(6.9%)，說明超聲檢查胎兒異常是進(jìn)行產(chǎn)前診斷的另一個重要指征；唐氏高危組、高齡組與高齡加唐氏高危組胎兒染色體異常檢出率差別不大，說明高齡（35歲及以上）可以作為一個獨立的產(chǎn)前診斷指征，先進(jìn)行孕婦血清篩查，再根據(jù)篩查結(jié)果進(jìn)一步判斷是否行產(chǎn)前診斷既浪費人力物力，有時還會延誤抽羊水行產(chǎn)前診斷的最佳時機。自2011年以來，隨著無創(chuàng)性產(chǎn)前基因檢測技術(shù)在臨床的應(yīng)用，胎兒染色體異常的篩查進(jìn)入一個嶄新的階段，本院應(yīng)用該方法檢測近千份孕婦外周血，對其中3份陽性病例行羊膜腔穿刺檢查胎兒染色體，結(jié)果完全一致。這顯示了該項技術(shù)針對染色體非整倍性檢測的特異性和敏感性非常高，隨著該項技術(shù)成本的不斷降低，在臨床的應(yīng)用有望愈來愈廣泛。

總之，隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，應(yīng)用微陣列比較基因組雜交等技術(shù)，可以檢出常規(guī)G顯帶無法識別到的為微小缺失和重復(fù)，并且檢測周期短，不需要進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，在羊水細(xì)胞檢測中聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)，將會有助于產(chǎn)前診斷胎兒染色體病，對于預(yù)防出生缺陷和提高人口素質(zhì)具有重要意義。

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缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)范文第2篇

【關(guān)鍵詞】習(xí)慣性流產(chǎn)；染色體；分析

習(xí)慣性流產(chǎn)是指兩次及兩次以上的自然流產(chǎn)，婦產(chǎn)科常見的病癥之一。其發(fā)生原因除內(nèi)分泌、免疫因素及生殖器畸形等原因外，隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展，遺傳因素中導(dǎo)致流產(chǎn)的原因已越來越引起醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。大約15%-20%臨床確診的妊娠以自然流產(chǎn)而告終，大多數(shù)（80%）處于胚胎發(fā)育早期，其中在一定程度上具有遺傳特性。1962年國外專家指出，表型正常的攜帶者，平衡易位染色體畸變可引起胎兒畸形及反復(fù)性自然流產(chǎn)。染色體檢查是在細(xì)胞水平對其進(jìn)行的診斷，本文通過對習(xí)慣性流產(chǎn)的137對夫婦進(jìn)行外周血染色體核型分析，現(xiàn)報告如下。

1對象與方法

1.1研究對象受檢者為2006年1月到2010年5月來我院檢查的自然流產(chǎn)兩次及以上137對習(xí)慣性流產(chǎn)的夫婦，女性年齡在18-46歲，男性年齡在22-49歲。

1.2方法在無菌條件下，用肝素鈉注射液（2ml12500單位）潤5毫升無菌注射器后抽取患者2-4毫升外周血，接種于外周血培養(yǎng)基中（每瓶接種25-30滴），置于37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。70小時后用7號針頭垂直加入20ug/ml秋水仙素3滴，72小時收獲。取出培養(yǎng)瓶后，置于離心機中1500轉(zhuǎn)速離心10分鐘，取出棄去上清液，加入預(yù)溫37℃的0.075M氯化鉀低滲液8ml并吹打細(xì)胞，37℃水浴低滲45分鐘后加入新鮮配制的固定液（甲醇與乙酸的混合液，甲醇：乙酸=3：1）2ml混勻，1500轉(zhuǎn)速離心10分鐘，棄去上清液，加入固定液8ml混勻，1500轉(zhuǎn)速離心10分鐘，棄去上清液，重復(fù)固定離心一次，棄去上清夜染色體，將細(xì)胞混勻后滴片，立即放入70℃烤箱烤片3小時。用0.025%胰酶進(jìn)行G顯帶，吉姆薩染液染色。閱片：每人計數(shù)30個染色體核型，嵌合體計數(shù)100個，畫三個染色體核型圖。

2結(jié)果

137對夫婦中有15人次染色體核型分析結(jié)果異常，平衡易位2例，臂間倒位3例，性染色體數(shù)目異常6例，性染色體結(jié)構(gòu)異常4例，染色體異常比率為5.47%。其中男性異常7例，女性異常8例，分別占被檢人數(shù)2.55%和2.92%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異，詳見表1。

3討論

許多研究已證明，兩次以上自然流產(chǎn)史的夫婦中，染色體異常患者可達(dá)3%-10%［1-3］，而一般人群中染色體異常在0.25%-0.47%。本文137對夫婦中有15人次染色體核型分析結(jié)果異常，染色體異常比率為5.47%，與多數(shù)參考文獻(xiàn)報道相符。本組檢查中137對夫婦中有2例相互易位攜帶者，1例為平衡易位攜帶者，1例為羅伯遜易位攜帶者。平衡易位攜帶者雖然沒有遺傳物質(zhì)的丟失，表型正常，但平衡易位者的配子來源與染色體的斷裂與變位重接，根據(jù)減數(shù)分裂中同源染色體分離，節(jié)段自由組合而相互配對，其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂中理論上可以形成18種配子，其中1/18為正常，1/18為平衡易位攜帶者，16/18為不平衡配子，這種不平衡配子是導(dǎo)致畸胎、死胎、流產(chǎn)等的主要原因。羅伯遜易位是由染色體D組，G組的同源或非同源染色體間通過著絲粒融合或短臂斷裂重接所形成的易位。是染色體重組的一種重要形式，其染色體數(shù)目為45條。這種易位攜帶者因基因物質(zhì)無明顯丟失，故表型及智力發(fā)育正常。此類患者的后代有1/2的可能性為三體型或單體型患者，1/4的可能性是攜帶者，1/4的可能性是正常者［4］。從優(yōu)生角度考慮，染色體異常平衡易位者再次妊娠時應(yīng)做產(chǎn)前診斷。

9號染色體臂間倒位在人群中的發(fā)生率為0.82%［5］，在本組資料中發(fā)生率為1.1%。倒位染色體在減數(shù)分裂過程中，形成倒位環(huán)，可能形成4種不同的配子：一種為正常染色體，一種倒位染色體，另兩種則是有部分重復(fù)及部分缺失的重組染色體。由于重復(fù)和缺失片段的基因致死效應(yīng)導(dǎo)致配子形成障礙，或形成畸形的配子，使倒位染色體攜帶者（或其配偶）在臨床上表現(xiàn)為婚后不育，早期流產(chǎn)，死胎或畸胎［6］。

本組檢查中137對夫婦中有9例性染色體異常，根據(jù)綜合資料，性染色體異常胚胎自然淘汰率為88.3%［7］。性染色體異常患者中約有1/2發(fā)生流產(chǎn)，1/4發(fā)生畸形，其原因可能與性染色體不分離或分裂后期延滯，產(chǎn)生單體、三倍體或不能生存的非整倍體合子有關(guān)。但按照理論分析X三體者將有50%機會出生X三體或XXY，因此性染色體異常者一旦妊娠應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，杜絕患兒出生。

Y染色體存在著異態(tài)性。當(dāng)Y染色體結(jié)構(gòu)異常，可不同程度地產(chǎn)生一定的遺傳效應(yīng)。多位學(xué)者認(rèn)為大Y是來自Y異染色質(zhì)中DNA的過多重復(fù)，異染色質(zhì)區(qū)含有高度重復(fù)序列DNA，該區(qū)變異主要是重復(fù)序列DNA的增加或減少，影響細(xì)胞分裂，造成同源染色體配對障礙，產(chǎn)生不平衡配子不能受精而造成不孕不育、死胎及流產(chǎn)等生殖異常［8］，陳琳［9］等認(rèn)為常染色質(zhì)經(jīng)過染色體重排而移動到異染色質(zhì)區(qū)或其附近，在異染色質(zhì)影響下導(dǎo)致常染色質(zhì)的異染色質(zhì)化，產(chǎn)生位置效應(yīng)性斑點，使其中的基因表達(dá)受到抑制。因此，異染色質(zhì)的異常有可能影響生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時的染色體配對、聯(lián)會乃至影響配子的形成；或者因為位置效應(yīng)性斑點，使一些與生殖相關(guān)的基因沉默，從而引起生殖異常。大Y染色體的判斷標(biāo)準(zhǔn)是同核型中Y染色體的長度與18號染色體相比較，以Y≥18號染色體作為大Y的標(biāo)準(zhǔn)。大Y是Y染色體異態(tài)的一種，本組檢查中大Y2例，分別流產(chǎn)4，5次，提示大Y與習(xí)慣性流產(chǎn)存在某些關(guān)聯(lián)。小Y染色體的判斷標(biāo)準(zhǔn)是同核型中Y染色體的長度與G組染色體相比較，以Y≤22號染色體作為小Y的標(biāo)準(zhǔn)。小Y是指Y染色體的部分丟失或異染色質(zhì)減少，可能導(dǎo)致細(xì)胞異常，形成異常的，使妻子受孕后流產(chǎn)。本組檢查中小Y2例，分別流產(chǎn)4，5次。

染色體多態(tài)性的攜帶者基因很少發(fā)生變異，并不會引起臨床表現(xiàn)異常，但在一定的內(nèi)外環(huán)境因素影響下，這些變異可以導(dǎo)致臨床表現(xiàn)異常。這些不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦可能與染色體的變異有關(guān)。染色體多態(tài)性與自然流產(chǎn)存在的關(guān)聯(lián)，仍有待今后積累更多的資料。

綜上所述，大力開展優(yōu)生遺傳咨詢，利用細(xì)胞遺傳學(xué)與分子遺傳學(xué)的技術(shù)對原因不明的流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體檢查，不僅能明確病因，而且可及時、準(zhǔn)確地檢測出異常染色體攜帶者和患者，并可在知情同意下選擇性終止妊娠，以降低先天缺陷患兒的出生率，這對提高人口的遺傳素質(zhì)具有十分重要的意義。

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缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)范文第3篇

題目：表觀遺傳學(xué)調(diào)控NK細(xì)胞分化及功能的研究進(jìn)展

表觀遺傳學(xué) (epigenetics) 是指在基因核苷酸序列不發(fā)生變化的情況下, 通過對轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控使基因表達(dá)發(fā)生變化, 包括DNA甲基化、組蛋白共價修飾、染色質(zhì)重塑、基因印記、及非編碼RNA、微小RNA (miRNA) 、反義RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等[1]。環(huán)境、年齡改變、壓力、疾病狀態(tài)等, 均可以引起免疫細(xì)胞表觀遺傳學(xué)改變, 造成免疫系統(tǒng)功能紊亂, 導(dǎo)致疾病的發(fā)生與進(jìn)展。因此, 表觀遺傳學(xué)逐漸成為免疫學(xué)研究的熱點。

自然殺傷細(xì)胞 (natural killer cell, NK) 是天然免疫細(xì)胞, 主要來源于造血干細(xì)胞, 全身廣泛分布。NK細(xì)胞通過一系列細(xì)胞生物學(xué)過程獲得激活信號, 包括胞外鈣離子內(nèi)流、細(xì)胞骨架重排以及與靶細(xì)胞接觸部位免疫突觸形成, 最終通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子及釋放毒性顆粒執(zhí)行清除病毒、腫瘤細(xì)胞以及發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。NK細(xì)胞功能異常導(dǎo)致多種疾病發(fā)生, 包括感染、腫瘤及自身免疫疾病[2,3]。近年來, 有很多學(xué)者先后報道了表觀遺傳學(xué)改變對NK細(xì)胞增殖、分化及功能的影響, 為NK細(xì)胞研究提供了新思路, 為新藥的臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。本文對NK細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

1 表觀遺傳學(xué)對NK細(xì)胞分化的影響

人類NK細(xì)胞表面特異性表達(dá)CD56或CD16分子, 根據(jù)其表達(dá)水平將NK細(xì)胞分為CD3-CD56bright CD16- (CD56bright) 、CD3-CD56dimCD16+ (CD56dim) 、CD3-CD56-CD16+3個亞群[4]。其中CD56bright亞群為調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞, 可以參與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié), 通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子 (IFN-、TNF-、IL-10、IL-13和GM-CSF) 對樹突狀細(xì)胞 (DCs) 、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 、輔T細(xì)胞 (Ths) 及細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CTLs) 等進(jìn)行免疫調(diào)控[5]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中, NK細(xì)胞可以通過分泌IFN-誘導(dǎo)B細(xì)胞活化, 促進(jìn)DC細(xì)胞成熟, 并可抑制T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[6]。NK細(xì)胞分泌IFN-可以促進(jìn)DC細(xì)胞分泌IL-27, 而IL-27可促進(jìn)IFN-分泌, 這種正反饋參與抑制Th17介導(dǎo)的自身免疫疾病[7]。人和小鼠NK細(xì)胞均可通過分泌IFN-可以抑制CD4+T細(xì)胞向Tregs分化[8]。CD56dim為功能性NK細(xì)胞, 通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/FasL途徑、TNF-а/TNFR-1途徑、以及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 (ADCC) 完成對靶細(xì)胞的直接殺傷。近期也有研究者發(fā)現(xiàn), 功能性NK細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié), 直接殺傷適應(yīng)性免疫細(xì)胞, 如Th17及濾泡輔T細(xì)胞 (Tfh) [9]。而CD3-CD56-CD16+亞群目前研究較少, 目前認(rèn)為主要發(fā)揮ADCC作用。

表觀遺傳學(xué)修飾在NK細(xì)胞的分化、成熟中發(fā)揮了重要作用。早期的研究顯示, IL-15受體信號通路對NK細(xì)胞的分化成熟至關(guān)重要, E4BP4 (NFIL3) 在其中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用, 促進(jìn)了造血干細(xì)胞 (HSC) 向NK細(xì)胞分化。動物實驗顯示, E4BP4基因缺陷小鼠NK細(xì)胞減少、功能下降, 而過表達(dá)E4BP4可增加Id2和Gata3的轉(zhuǎn)錄, 從而促進(jìn)HSC向NK細(xì)胞分化增加[10]。在NK細(xì)胞發(fā)育中, 組蛋白甲基化也具有重要調(diào)控作用。Yin等[11]研究了zeste基因增強子同源物2 (EZH2) 對早期NK細(xì)胞分化的影響。EZH2作為重要的表觀遺傳修飾酶, 是PcG (polycomb group) 蛋白家族的重要成員, 在調(diào)控基因表達(dá)的過程中起關(guān)鍵作用[12]。EZH2主要對組蛋白H3K27進(jìn)行甲基化, 從而沉默下游基因, 在細(xì)胞增殖、分化及腫瘤形成方面都有重要作用[13]。研究者[11]發(fā)現(xiàn), 在小鼠及人中, 選擇性失活EZH2或用小分子抑制其活性后, 可以增加IL-15受體 (CD122+) 陽性的NK祖細(xì)胞數(shù)量, 并促進(jìn)成熟NK細(xì)胞增殖。NK細(xì)胞的擴增及殺傷作用還與CD122及NKG2D有關(guān), NKG2D缺失可降低EZH2抑制劑對促進(jìn)NK細(xì)胞增殖及分化的作用。另外, Tsuyama等[14]研究報道, NKT細(xì)胞淋巴瘤患者存在組蛋白去甲基化酶KDM6A基因突變, 此基因與血液腫瘤關(guān)系密切, 可能影響NK細(xì)胞的增殖。

FcRIIIA (CD16a) 由FCGR3A編碼, 為NK細(xì)胞在成熟過程中獲得。研究發(fā)現(xiàn), 在CD16a+細(xì)胞中, FCGR3A啟動子中轉(zhuǎn)錄起始位點的甲基化水平較CD16a-細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯降低。此外, 研究者還發(fā)現(xiàn)miR-218是NK細(xì)胞CD16a轉(zhuǎn)錄后的負(fù)調(diào)控因子。在NK細(xì)胞中過度表達(dá)miR-218可降低CD16a的mRNA和蛋白表達(dá)水平, miR-218在CD16a-細(xì)胞中水平明顯高于CD16a+細(xì)胞。因此, 研究者推斷, FCGR3A的轉(zhuǎn)錄起始位點甲基化及轉(zhuǎn)錄后miR-218的調(diào)控作用可以通過改變CD16a的表達(dá)來調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的分化成熟[15]。

記憶性NK細(xì)胞的概念由Sun等[16]最早提出。這類NK細(xì)胞可以長期存活, 具有免疫記憶功能, 當(dāng)再次接觸到記憶抗原時被激活。多種病毒可以誘導(dǎo)記憶性NK細(xì)胞產(chǎn)生, 目前報道的有巨細(xì)胞病毒, 單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒等[17,18]。記憶性NK細(xì)胞表達(dá)CD57和NKG2C, 不表達(dá)FcR、SYK、DAB2、ETA-2、PLZF和ILZF2。FcR、ETA-2、SYK的缺乏均有表觀遺傳學(xué)機制的參與[19,20]。IL-12信號通路通過其下游轉(zhuǎn)錄因子信號和轉(zhuǎn)錄因子4 (STAT4) 的激活影響記憶性NK細(xì)胞的擴增。Rapp等[21]發(fā)現(xiàn)Runx1和Runx3的啟動子區(qū)域是STAT4的結(jié)合位點, 在NK細(xì)胞活化過程中, STAT4的結(jié)合會誘導(dǎo)RUNX基因位點的表觀遺傳學(xué)修飾, 從而導(dǎo)致表達(dá)增加。在病毒感染中, Runx1和Runx3或它們的伴侶分子表達(dá)減低是影響NK細(xì)胞擴增及記憶NK細(xì)胞形成障礙的原因。該研究證明, STAT4介導(dǎo)的Runx轉(zhuǎn)錄因子表觀遺傳學(xué)修飾可以調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對病毒的適應(yīng)行為。

2 表觀遺傳學(xué)對NK細(xì)胞功能的影響

NK細(xì)胞的功能主要包括殺傷及免疫調(diào)節(jié)作用。有研究顯示, 在NK細(xì)胞活化過程中, 81%的主要位點出現(xiàn)CpG去甲基化, 生物學(xué)分析顯示差異甲基化位點主要集中在免疫調(diào)節(jié)功能中 (如TNFA、LTA、IL-13、CSF2等) [22], 這提示表觀遺傳學(xué)修飾參與了NK細(xì)胞的活化, 并與NK細(xì)胞功能關(guān)系密切。

2.1 表觀遺傳學(xué)修飾對NK細(xì)胞表面受體的調(diào)節(jié)作用

NK細(xì)胞表面激活性受體與抑制性受體的相互平衡, 在NK細(xì)胞功能中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。如激活性受體表達(dá)占優(yōu), 則NK細(xì)胞活化, 反之, NK細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。

有學(xué)者[23,24,25]檢測了NK細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 啟動子的甲基化水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 處于靜息狀態(tài)的人NK細(xì)胞92細(xì)胞系中KIR2DL1、KIR2DL2/L3高甲基化, 同時, 細(xì)胞表面的KIR表達(dá)降低。當(dāng)應(yīng)用5-氮雜胞苷進(jìn)行去甲基化處理后, KIR啟動子去甲基化, NK細(xì)胞表面KIR表達(dá)明顯增加。另外, KIR的表達(dá)受miRNA調(diào)節(jié)。PIWI樣RNA可以誘導(dǎo)KIR雙向啟動子KIR3DL1產(chǎn)生KIR反義轉(zhuǎn)錄本, 影響雙鏈DNA的合成, 可減少90%的KIR表達(dá)[25]。

NKG2D是NK細(xì)胞激活性受體, 其表達(dá)增加可增強NK細(xì)胞功能。NKG2D通過識別不同的配體家族 (MICA、MICB、ULBPs 1-6等) 參與激活效應(yīng)細(xì)胞、溶解靶細(xì)胞。NKG2D基因在NKG2D+NK細(xì)胞中去甲基化, 并與組蛋白H3賴氨酸9乙酰化 (H3K9Ac) 相關(guān)。用組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (HAT) 抑制劑 (姜黃素) 可以明顯下調(diào)NKG2D基因H3K9乙酰化水平, 進(jìn)而下調(diào)NKG2D的轉(zhuǎn)錄, 導(dǎo)致NKG2D表達(dá)減低, NK細(xì)胞殺傷功能下降。此研究提示NKG2D在NK細(xì)胞表面表達(dá)差異是由表觀遺傳學(xué)機制調(diào)節(jié)的, 并可以通過表觀遺傳治療改善[26]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸 (VPA) 通過激活基因啟動子中組蛋白K9的高甲基化和DNA甲基化, 從而下調(diào)NKG2D的表達(dá)[27]。同樣, miRNA也可發(fā)揮對NKG2D的調(diào)節(jié)作用。在HCV感染患者的NK細(xì)胞中, miR-182與對照組相比過表達(dá), miR-182表達(dá)升高可降低NKG2D的mRNA水平, 而miR-182抑制劑能降低抑制性受體NKG2A的mRNA水平[28]。

2.2 表觀遺傳學(xué)修飾對NK細(xì)胞細(xì)胞因子分泌水平的調(diào)節(jié)作用

NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子同樣受到表觀遺傳學(xué)修飾的調(diào)節(jié)。Luetke-Eversloh等[29]報道, NK細(xì)胞受到刺激后, IFN-及T-bet位點轉(zhuǎn)錄增加, 并發(fā)生去甲基化, 從而增加IFN-的分泌。Li等[30]發(fā)現(xiàn), 在NK細(xì)胞激活過程中, 組蛋白去甲基化酶及甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)生明顯變化。在NK92細(xì)胞系中, 與NK細(xì)胞激活密切相關(guān)的PI3KCA, 、NFATC1及TNFSF9等基因, 經(jīng)PMA和依諾霉素刺激可出現(xiàn)H3K4me3和H3K27甲基化修飾, 從而調(diào)控上述基因表達(dá)。采用H3K4和H3K37的特異性抑制劑可以增加NK細(xì)胞脫顆粒及IFN-、TNF-的分泌[22,30]。Cribbs等[31]用染色質(zhì)甲基化及乙酰化的小分子抑制劑進(jìn)行篩選, 并通過基因敲除方法確定了Jumonli型組蛋白H3K27脫甲基酶是NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。JMJD3/UTX (含有Jumonji結(jié)構(gòu)域的蛋白3) H3K27去甲基化酶抑制劑GSK-J4可引發(fā)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄起始位點H3K27甲基化, 并造成NK細(xì)胞IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-10分泌下降。GSK-J4可以明顯抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血或組織中分離出的NK細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌, 抑制破骨細(xì)胞形成及骨破壞。除甲基化外, 組蛋白乙酰化修飾也對NK細(xì)胞細(xì)胞因子分泌起調(diào)節(jié)作用。VPA可抑制NK細(xì)胞對白血病細(xì)胞的溶解, 并且有劑量依賴性。VPA預(yù)處理可降低NK細(xì)胞IFN-分泌, 破壞CD107A脫顆粒, 并通過激活PD-1/PD-L1途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。

H3K4me3脫甲基酶KDM5A調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄并參與腫瘤的發(fā)生。Zhao等[32]研究證明KDM5A缺陷使IFN-產(chǎn)生減少, 并損害NK細(xì)胞的活化。KDM5A (-/-) 小鼠對單核細(xì)胞增生李斯特氏菌 (LM) 感染高度敏感。在NK細(xì)胞活化過程中, KDM5A的缺失影響STAT4磷酸化和核定位, 并增加了細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1 (SOCS1) 的表達(dá)。進(jìn)一步研究揭示其機制為KDM5A與P50結(jié)合, 并與靜止NK細(xì)胞中的SOCS1啟動子區(qū)結(jié)合, 抑制染色質(zhì)重塑, 導(dǎo)致在SOCS1啟動子中H3K4me3修飾顯著減少。

另外, Lee等[19]在研究記憶性NK細(xì)胞時發(fā)現(xiàn), 人巨細(xì)胞病毒感染后, NK細(xì)胞Syk轉(zhuǎn)錄起始位點甲基化, Syk基因沉默, 可引起表達(dá)IFN-水平升高。BHLHE40為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子, 在活化的NK細(xì)胞中去甲基化, 誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌 (如IL-2、IL-12、IL-15、IFN、TNFA等) , 增強NK細(xì)胞功能。NFAT轉(zhuǎn)錄因子家族通過與啟動子及增強子區(qū)域結(jié)合來增加NK細(xì)胞因子的表達(dá)。在活化的NK細(xì)胞中, NFATC1內(nèi)含子9明顯去甲基化, 可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[22]。

3 引起NK細(xì)胞表觀遺傳學(xué)變化的因素

多種疾病狀態(tài)下, NK細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)修飾會發(fā)生變化, 如巨細(xì)胞病毒感染會激活NK細(xì)胞, 引起81%的位點發(fā)生DNA去甲基化[22]。在兒童哮喘患者中, NK細(xì)胞DNA去甲基化, 引起NK細(xì)胞活性升高[33]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及強制性脊柱炎中, NK細(xì)胞均存在表觀遺傳學(xué)改變[31,32,33,34]。

一些藥物可以引起NK細(xì)胞的表觀遺傳修飾變化。Misale等[35]報道, 糖皮質(zhì)激素可以通過影響H3K27me3來降低IFN-的表達(dá), 從而抑制NK細(xì)胞的免疫功能。5-氮雜胞苷可引起NK細(xì)胞DNA去甲基化, 誘導(dǎo)相關(guān)基因激活, 促進(jìn)NK細(xì)胞活化[36]。

運動也可以引起NK細(xì)胞表觀遺傳學(xué)修飾發(fā)生改變。Zimmer等[37]選取30例非霍奇金淋巴瘤患者及10名健康人, 干預(yù)組每人每天騎車運動30min。運動組的患者血清巨噬細(xì)胞游走抑制因子 (MIF) 及IL-6水平升高, NK細(xì)胞組蛋白H3、H4乙酰化水平降低。近期, 研究者再次證明運動可以通過升高組蛋白乙酰化水平及NKG2D的表達(dá), 改善正常人NK細(xì)胞活化狀態(tài)[38]。

壓力及年齡的增長對NK細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)也有明顯影響。創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征可以加速NK細(xì)胞由年齡造成的甲基化水平升高, 從而影響機體免疫狀態(tài)[39]。

綜上所述, 表觀遺傳學(xué)修飾影響著NK細(xì)胞的增殖、分化、殺傷、免疫調(diào)節(jié)等, 在NK細(xì)胞調(diào)控中, 扮演重要角色。但目前, NK細(xì)胞表觀遺傳學(xué)研究多集中在基礎(chǔ)實驗階段, 在臨床疾病中的應(yīng)用很少。NK細(xì)胞參與腫瘤、自身免疫疾病及感染的發(fā)病, 其異常是否與表觀遺傳學(xué)修飾有關(guān)?進(jìn)一步研究NK細(xì)胞表觀遺傳學(xué)異常在疾病發(fā)生中的作用, 將基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化, 開拓疾病中NK細(xì)胞功能異常的新思路, 并為新型藥物在臨床中的應(yīng)用提供研究基礎(chǔ), 將是本課題組今后努力的方向。

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缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)范文第4篇

[關(guān)鍵詞]染色體多態(tài)性；不良孕產(chǎn)史

[中圖分類號]R698+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

染色體多態(tài)性是可遺傳的同源染色點變異或染色體區(qū)域變異，通過大量人群對比研究表明對表型不會產(chǎn)生影響。但一些研究表明染色體多態(tài)性在不良孕產(chǎn)史夫婦中較普通人群發(fā)生率高，其相關(guān)性有待于積累更多的臨床資料。我們對因自然流產(chǎn)、胎停育、胎兒畸形來我院行羊水細(xì)胞遺傳學(xué)檢測的不良孕產(chǎn)史孕婦進(jìn)行回顧性分析，以胎兒染色體多態(tài)性的檢出率為主因素進(jìn)行研究，探討染色體多態(tài)性及與不良孕產(chǎn)史之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象

2007年10月1日至2014年9月30日在我院行羊水穿刺的孕婦3735例，其中836例有自然流產(chǎn)、胎停育、胎兒畸形引產(chǎn)史（A組），排除遺傳代謝、夫妻一方染色體異常病例；2899例已分娩正常活嬰、孕婦生育年齡大于35歲、沒有不良孕產(chǎn)史并且B超未發(fā)現(xiàn)胎兒異常（B組）。

1.2 方法

常規(guī)分裂中期染色體核型分析，G顯帶。

染色體多態(tài)性的判定：（1）異染色質(zhì)增大或減小：觀察1、9、16、Y染色體及D、G組染色體隨體與隨體柄，必要時輔以C顯帶、銀染分析，如果感興趣的染色體區(qū)段比同源染色體相同區(qū)段明顯增大或減小，就可認(rèn)為是異染色質(zhì)多態(tài)性。如果Y染色體>D組染色體，認(rèn)為是Yqh+；Y染色體

總結(jié)、分析兩組染色體多態(tài)性的檢出率，采用x2檢驗，P

2 結(jié)果

2.1 發(fā)現(xiàn)的染色體多態(tài)性變異類型

（1）1、9、16號染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度的增加（1qh+、9qh+、16qh+）：（2）D/G組染色體隨體區(qū)變異；（3）Y染色體變異，包括Yqh+、Yqh-：（4）inv（9）（p11q13）。發(fā)現(xiàn)胎兒染色體多態(tài)性后，我們對夫婦雙方均做了外周血染色體檢查，證實胎兒染色體多態(tài)性的親源來源，為非新生變異。

2.2 染色體多態(tài)性的檢出率

A組孕婦檢出30例胎兒染色體多態(tài)性，檢出率為3.59%（30/836）：B組孕婦檢出59例胎兒染色體多態(tài)性，檢出率為2.03%（59/2899）。A組染色體多態(tài)性檢出率與B組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P

A組檢出的染色體多態(tài)性中，inv（9）最多，檢出率為1.67%（14/836），與B組0.83%（24/2899）的檢出率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P

3 討論

3.1 兩組間染色體多態(tài)性檢出率的差異

染色體多態(tài)性主要表現(xiàn)為異染色質(zhì)的變異，特別是含有高度重復(fù)DNA的結(jié)構(gòu)性異染色質(zhì)，通常不含有編碼基因，故一般認(rèn)為不引起表型效應(yīng)。在產(chǎn)前診斷中，當(dāng)檢出胎兒染色體多態(tài)性時，為了減輕其父母的焦慮，我們建議雙方進(jìn)行外周血染色體檢查，以證實胎兒染色體異常核型的親源性。本研究所選胎兒染色體的多態(tài)性均來自父母之一，其檢出率的差異一定程度地反映了父母染色體多態(tài)性發(fā)生率的差異。由于B組孕婦B超尚未發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常，減少了因異染色質(zhì)變異可能與各種胎兒畸形相關(guān)所引起的結(jié)果偏差。本研究A組胎兒染色體多態(tài)性總檢出率為3.59%，而B組為2.03%，兩組胎兒染色體多態(tài)性的總檢出率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P

B組胎兒inv（9）檢出率為0.83%，明顯低于A組的檢出率1.67%，提示inv（9）與不良孕產(chǎn)史有一定的相關(guān)性。有學(xué)者認(rèn)為inv（9）倒位區(qū)即（p11q12）僅含著絲粒和著絲粒異染色質(zhì)，互換后很少形成異常染色體，因此，一些遺傳學(xué)家甚至認(rèn)為inv（9）是沒有表型效應(yīng)的正常變異。但是也有研究表明，在有精神疾病、慢性粒細(xì)胞性白血病患者中，inv（9）的發(fā)生率較高，是否是位置效應(yīng)所致尚不清楚，其相關(guān)性還有待于大樣本研究及9號染色體DNA標(biāo)記物與疾病連鎖分析研究。由于臂間倒位的染色體在第一次減數(shù)分裂中經(jīng)過倒位圈的互換，將導(dǎo)致帶有部分重復(fù)、部分缺失的重排染色體的生成，因此inv（9）的臨床意義在染色體多態(tài)中是最受關(guān)注的，但并沒有inv（9）導(dǎo)致重組異倍體的報道。因此，大部分inv（9）是沒有危害的，而有些特定的inv（9）可能具有臨床意義，但是單純依靠G顯帶很難明確定位斷裂點，有必要通過分子細(xì)胞遺傳學(xué)探針、分子生物學(xué)方法進(jìn)行確定。我們的研究表明對于不良孕產(chǎn)史患者，不應(yīng)忽視inv（9）可能存在的表型效應(yīng)。

兩組Yqh-的檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P

本研究中A組胎兒D、G組染色體隨體區(qū)變異、1qh+、9qh+、16qh+及Yqh+等染色體多態(tài)性檢出率與B組胎兒差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。異染色質(zhì)在紡錘絲附著、染色體運動、減數(shù)分裂配對及姊妹染色單體結(jié)合上起重要作用。因此一些研究認(rèn)為異染色質(zhì)變異會減弱染色體配對、紡錘絲附著，下調(diào)正常表達(dá)的基因，影響減數(shù)分裂。但目前仍缺乏對這類人群生殖細(xì)胞的分裂與分化及胚胎發(fā)育的研究，也沒有異染色質(zhì)變異導(dǎo)致減數(shù)分裂異常，生成重組異倍體的報道。另外細(xì)胞遺傳學(xué)對染色體多態(tài)性的觀察描述不夠精細(xì)，不能發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)變異中的潛在差異，造成染色體多態(tài)性與生殖異常相關(guān)性研究的結(jié)論不一，既有研究表明染色體多態(tài)性在不良孕產(chǎn)史夫婦中發(fā)生率高，也有研究表明染色體多態(tài)性和生殖異常無相關(guān)性，不影響體外受精及胚胎移植的結(jié)果。因此有必要利用分辨率更高的方法如分子生物學(xué)技術(shù)，從基因、分子等層面認(rèn)識染色體多態(tài)性，研究染色體多態(tài)性與不良孕產(chǎn)史的關(guān)系。

缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)范文第5篇

遺傳病以及和遺傳有密切關(guān)系的常見病、多發(fā)病，如高血壓、糖尿病、精神發(fā)育不全、癌癥等已成為人類健康和生命的主要威脅。這些疾病也會發(fā)生流行，但它們的流行方式，流行因素和傳染病等的流行有很大不同。對這些新問題的探索就是遺傳病流行病學(xué)的探究內(nèi)容。

遺傳病流行病學(xué)是人類群體遺傳學(xué)的一個新分支，它是在人類群體遺傳學(xué)和流行病學(xué)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。它探索的是和遺傳有關(guān)的疾病的流行規(guī)律。它已經(jīng)而且還將進(jìn)一步闡明單基因遺傳病和染色體病的傳遞規(guī)律和發(fā)病原因，這是優(yōu)生學(xué)的重要依據(jù)之一。它目前的主要任務(wù)在于探索復(fù)雜性遺傳疾病（包括高血壓、糖尿病、精神失常和腫瘤）的遺傳原因和環(huán)境因子，還可尋找其在中老年發(fā)病的復(fù)雜疾病的時態(tài)特征。

1遺傳病的流行方式

遺傳病分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體遺傳病3大類。不同類型的遺傳病在家系或由家系組成的群體中表現(xiàn)出各自不同的傳遞方式，此外某些遺傳病的發(fā)生，還需環(huán)境定因子的誘發(fā)。遺傳病是遵循一定的規(guī)律或條件而發(fā)生流行的。

1.1單基因病的流行方式

1.1.1常染色體顯性遺傳病（AD）其流行特征是摘要:（1）患者的雙親中，往往只有1個患病，且大多數(shù)是雜合子;（2）患者的同胞中，發(fā)病患者的數(shù)量約占1/2，且男女發(fā)病機會均等;（3）系譜中，連續(xù)幾代都可看到發(fā)病的患者，但是，有時由于內(nèi)、外環(huán)境的改變，致病基因的功能不一定表現(xiàn)（外顯不全）。

1.1.2常染色體隱性遺傳病（AR）其流行特征是摘要:（1）患者的雙親往往都是無病的，但他們都是攜帶者;（2）患者的同胞中，發(fā)病患者的數(shù)量約占1/4，且男女發(fā)病的機會均等;（3）系譜中看不到連續(xù)幾代的常染色體隱性遺傳病，往往表現(xiàn)為散發(fā);（4）隱性基因的頻率很低，為0.01～0.001。因此一個攜帶者或患者隨機地和群體中一個成員結(jié)婚時，生出患兒的機會很小;但是若實行近親結(jié)婚，則比例就會大大提高。

1.1.3X連鎖隱性遺傳病其流行特征是摘要:（1）人群中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，家系中往往只有男性患者;（2）雙親都無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，兒子假如發(fā)病，其致病基因是從攜帶者的母親傳來;（3）由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等可能是發(fā)病的患者，其他的親屬不可能是患者。

1.1.4X連鎖顯性遺傳病其特征是摘要:（1）此病代代相傳，故患者的雙親一般有1人是本病患者;（2）致病的顯性基因位于X染色體上，所以，女性患者和正常男性婚配所生子女中，女兒和兒子發(fā)病的機會都為1/2，男性患者和正常女性婚配，女兒全部發(fā)病，兒子都正常;（3）女性患者多于男性患者，但癥狀上男重于女;（4）連續(xù)幾代相傳。

1.1.5Y連鎖遺傳病其特征是摘要:父子、兄弟、祖孫、遠(yuǎn)祖遠(yuǎn)孫、叔侄、堂兄弟、遠(yuǎn)房叔侄或兄弟的相關(guān)都是1，而祖母孫、母子、外祖外孫、舅甥和兄妹的相關(guān)都是零。當(dāng)在Y染色體上存在致病基因時，從優(yōu)生角度考慮，此類家系應(yīng)只生女孩，這樣就杜絕了該有害基因在家系中的蔓延。

1.2染色體病的流行方式

1.2.1染色體數(shù)目異常導(dǎo)致的遺傳病（1）性染色體數(shù)異常摘要:如45，X;47，XXX;47，XXY;47，XYY等。對于45，X的由來尚未弄清，也就是XO核型的遺傳病流行學(xué)有待探索。47，XXY即為小癥，其母親生育年齡過大或許是一個因素，是該病流行的一個原因。（2）常染色體數(shù)目異常摘要:包括十幾種綜合征，在此僅舉幾例，從中我們可以窺見它們在遺傳病流行學(xué)上的意義。①先天愚型摘要:患兒的核型有以下幾型摘要:21-三體型摘要:母親年齡過大是本病一個重要的流行因素，21-三體型先天愚型偶有能生育的，后代中約有1/2將發(fā)育成先天愚型兒，這是21-三體型先天愚型遺傳流行的一個特征。嵌合型摘要:有的細(xì)胞核型正常，有的細(xì)胞核型為21-3體型。易位型摘要:其中較常見的有D/G易位，也就是14/21易位，患兒母親核型常為D/G的平衡易位攜帶者，經(jīng)常有自然流產(chǎn)史，所生小兒中約有1/3為先天愚型患兒，1/3為平衡易位攜帶者。G/G型易位，即21/22易位，頻率比D/G易位低，這種易位型核型的產(chǎn)生，基本上也可經(jīng)突變或遺傳而來，和D/G易位型者基本相同。②18-三體綜合征摘要:這種病也較為常見，新生兒中發(fā)病率為1/4500，即0.02%。③13-三體綜合征摘要:這種病少見，新生兒中發(fā)病率為1/25000，即0.004%。

此外，尚發(fā)現(xiàn)過22-三體綜合征等。常染色體三體綜合征除21-三體征外，對其遺傳病流行病學(xué)特征還很少探究，原因是病例罕見，患兒受到嚴(yán)重影響，經(jīng)常過早夭折，因此難以進(jìn)一步觀察。

1.2.2染色體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的遺傳病染色體結(jié)構(gòu)異常分為缺失、重復(fù)、倒位、易位、環(huán)形染色體和等臂染色體等。平衡易位除了能從祖代往下代傳遞外，可能還是造成重復(fù)和缺失的原因之一。除平衡易位外，其他類型染色體結(jié)構(gòu)變異對個體的影響則較大，經(jīng)常引起流產(chǎn)等現(xiàn)象。據(jù)報道，有自然流產(chǎn)史、死產(chǎn)史或有畸形生產(chǎn)史的夫婦（一般僅其中之一有畸變），染色單體畸變（包括斷裂、碎片）和染色體畸變（包括斷片、雙著絲粒染色體、微小體等）數(shù)均較對照顯著為高，可見有染色體結(jié)構(gòu)畸變的雙親在遺傳病流行中有著相當(dāng)重要的意義。

1.3多基因病的流行方式在多基因遺傳病中，當(dāng)一對夫婦生出了第2個該病患兒，表明他們帶有更多的和易患性有關(guān)的基因，其一級親屬患該病的風(fēng)險將會增加。病情嚴(yán)重的患者，其一級親屬的患病風(fēng)險性比病情輕的要高。當(dāng)一種多基因遺傳病的一般群體發(fā)病率有性別差異時，發(fā)病率低的某一性別患者的一級親屬發(fā)病率高。假如已發(fā)病，其一級親屬的發(fā)病率將比發(fā)病率高的另一性別患者的一級親屬為高。

2影響遺傳病流行的幾個因素

2.1突變突變造成的最大危害性是使群體的遺傳負(fù)荷增加。除少數(shù)突變外，對生物自身來說，大多數(shù)突變都是有害的。由于突變造成某些性狀使個體在成熟前過早夭折，某些性狀降低了結(jié)婚的機會，以及另一些性狀使個體的平均產(chǎn)子數(shù)較群體為低。由此，突變產(chǎn)生的不正常基因比正常個體傳給后代的機會要小，致使代代相傳時突變基因的頻率降低。突變新問題使人類處于非常危險的境地，之所以如此，還有一個原因，就是環(huán)境的污染、生態(tài)平衡的破壞，致使人類基因突變率有增無減。

2.2隔離隔離的后果使遺傳病的發(fā)病率顯著提高，原因是隔離有類似于近親婚配的效應(yīng)。由于隔離，使純合子的比例增加，而使雜合子的比例下降。假如在隔離人群內(nèi)不實行隨機婚配而實行近親婚配，則遺傳后果更為嚴(yán)重，實行近親婚配隔離人群內(nèi)的多種遺傳病尤其是智力低下極為普遍。

2.3遷移遷移帶來種群的混雜，遷移使大群體中的基因流向隔離群，從而打破了隔離的屏障，對抗隔離的有害影響。因此，遷移和混雜具有優(yōu)生的功能。