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自身免疫性肝炎范文第1篇

誘發自身免疫性肝炎(AIH)的藥物目前只檢索到干擾素、他汀類藥物、米諾環素、氯美辛和英夫利昔單抗。

干擾素干擾素是DAIH較常見的誘因,筆者檢索到10例個案報道,這些患者從使用干擾素到發生肝損害的時間為6周～5年不等,臨床主要表現為氨基轉移酶升高,IgG升高,抗核抗體(ANA)或抗肝腎微粒體抗體(抗LKM)強陽性,使用免疫抑制劑治療有效。

調脂藥筆者檢索到6例他汀類調脂藥誘發AIH的報道,均符合國際AIH協作研究組制定的診斷標準,提示他汀類藥物對有遺傳易感性患者可以觸發嚴重的進展性AIH。

抗菌藥米諾環素為高效、速效、長效的半合成四環素類衍生物,常用于痤瘡的治療,并且療程可長達數月至數年。近幾年發現長期使用米諾環素后,可以誘發一些異常的自身免疫反應,導致肝炎、關節炎和系統性紅斑狼瘡,筆者共檢索到米諾環素誘發的AIH病例29例,近半數患者發病前用藥時間>12個月,部分患者停藥后好轉,1/3患者應用潑尼松或聯合免疫抑制劑治療,2例患者行肝移植(其中1例死亡,1例15歲男孩2年后肝功能仍不正常,并已有肝硬化的表現)。

其他抗菌藥物誘發AIH者少見。1例25歲男性患者在使用吡嗪酰胺和利福平治療肺結核幾個月后出現急性肝炎癥狀,診斷為DAIH和自身免疫性甲狀腺炎,停用抗結核藥5個月后,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和甲狀腺功能均恢復正常。1例11歲女童因服用多西環素肝穿刺診斷為DAIH。停用多西環素,口服尼松龍和硫唑嘌呤2年后治愈。1例35歲女性因腹瀉服奧硝唑6天后誘發了肝活檢,診斷為自身免疫性肝炎,用潑尼松龍治療2個月后肝功能恢復正常,繼續使用糖皮質激素2年余。1例57歲的乙型肝炎病毒攜帶者因治療甲癬服用特比萘芬12周后出現肝損害,并逐漸發展為肝衰竭,結合肝穿刺病理檢查,該例患者的肝損害為特比萘芬誘發的AIH。

氯美辛國外對1家醫院肝膽消化科9年來30例氯美辛導致的藥物性肝損害資料進行回顧性分析,其中60%的患者查到ANA或抗平滑肌抗體(ASMA),80%的患者血清IgG抗體增加,認為氯美辛所致的肝損傷主要是自身免疫性肝損害,患者的服藥時間是450天(中位數),主要表現為黃疸、乏力、體重減輕和血小板減少。3/4的患者病理改變為肝細胞變性,1/4的患者病理改變為膽汁瘀積,其中3例死亡。

英夫利昔單抗英夫利昔單抗是腫瘤壞死因子的單克隆抗體,近年常用其治療類風濕關節炎和銀屑病關節炎。筆者檢索到3例英夫利昔單抗治療銀屑病關節炎引起AIH的報道,患者均為女性。

其他引起AIH的藥物還有伊馬替尼2例,鹽酸哌甲酯、丙硫氧嘧啶、炔雌醇、醋酸環丙孕酮、甲肝疫苗、福辛普利鈉、褪黑素各1例,復方中藥制劑2例。另有文獻報道,氟烷、替尼酸、雙肼屈嗪等也可引發以免疫損傷為主的藥物性肝炎。

DAIH的臨床表現

藥物誘導的自身免疫性肝炎的臨床表現與其他散發性自身免疫性肝炎的臨床表現相似,常常在服藥后隱匿發生,一般發生在用藥2～24個月或更長時間,其發生與藥物劑量無關,80%～90%的發病者為女性,臨床表現包括乏力、惡心、厭油膩、嗜睡、腹部不適、腹瀉、黃疸和肝脾大等。常伴有發熱,多發的對稱性的關節疼痛,皮疹等肝外系統表現,部分患者停藥后可緩解,但也有患者停藥后病情仍進展,少數可進展為肝硬化,如果再次用藥(或用同類藥物)發病間隔明顯縮短。

阿托伐他汀、丙硫氧嘧啶、英夫利昔單抗、氯美辛和特比萘芬等藥物有引起自身免疫性肝衰竭的報道,這些患者從開始服藥到出現癥狀的時間為3～9個月,除自身免疫性肝炎的典型表現外,還有意識障礙、穢語、肝臭、腹水、出血傾向等,甚至導致死亡。

自身免疫性肝炎范文第2篇

【關鍵詞】 自身免疫性肝炎 診斷 觀察

1臨床資料

西京醫院消化內科200001/200612收治的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）患者28(男11，女17)例，年齡15～73（平均41.8±14.5）歲. 患者排除了病毒、藥物、乙醇性和遺傳代謝性肝病. AIH的診斷均根據美國肝病學會2002年發表的AIH臨床指南列舉的診斷條件做出診斷［1］. 28例AIH患者中乏力25例(89.3%)，納差26例(92.9％)，腹脹16例(57.1%)，發熱8例(28.6%)，惡心20例(71.4%)，皮膚黏膜黃染22例(78.5%)，肝臟增大8例(28.6%)，蜘蛛痣（＋）10例(35.7%)，腹水6例(21.4%)，消化道出血1例(3.6%). 伴有肝外表現5例(17.9%). 肝功能各項生物學指標及自身抗體檢測由西京醫院臨檢中心統一完成. 超聲引導下行肝穿刺，標本分別用100 mL/L的福爾馬林固定，石蠟包埋， HE染色，鏡檢. 統計學處理應用SPSS 10.0軟件，進行獨立樣本t檢驗. 結果28例主要表現為肝功能指標普遍異常: ALT (212.4±49.6) U/L， AST (113.7±95.3) U/L， TBil (97.1±94.4) μmol/L， DBil (48.0±30.0) μmol/L， ALP (347.4±313.0) U/L， γGT (229.1±226.0) U/L， 球蛋白(48.6±6.4) g/L. 26例患者做了自身抗體檢測，22例患者自身抗體陽性，其中抗核抗體(ANA)陽性19例(86.4%)，抗平滑肌抗體3例(13.6%)，合并SSA 2例(9.1%)，合并AMA 1例(4.5%). 未見抗SLA/抗LP抗體陽性患者. 11例病檢結果可見匯管區有淋巴細胞，漿細胞浸潤，肝細胞可見散在的灶性壞死或碎屑樣壞死，脂肪變性較少見，肝細胞界板不清，有纖維組織侵入(圖1). 19例采用強的松治療，治療3 mo后，16例(84.2%)乏力，黃染明顯改善，轉氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶明顯下降.

2討論

AIH是一種肝臟的特殊炎性反應. 其確切病因和發病機制尚不清楚，目前認為是自身免疫、遺傳與環境因素共同作用的結果. AIH好發于女性，臨床起病隱匿，癥狀、體征與一般病毒性肝病極易混淆，也以納差、乏力、惡心、腹脹、皮膚黏膜黃染、肝脾增大、蜘蛛痣和腹水等為主. 同時，AIH常伴有多種自身免疫性疾病的表現，如甲亢、關節炎、銀屑病等易出現誤診，這些肝外體征的出現也表明AIH患者通常免疫功能異常［2］.

臨床上，AIH患者肝功明顯異常，但以免疫球蛋白，ALP及γGT明顯增高，提示免疫球蛋白，ALP及γGT異常可以作為AIH診斷的參考依據. 此外，自身抗體可作為AIH診斷的特殊標志，也用作AIH分型的標準［3］. 本組病例中22例患者自身抗體陽性，其中以Ⅰ型多見，約19例 (86.4%)；Ⅱ型3例(13.6%)，且該型肝外表現較Ⅰ型更為多見，本組病例中未見Ⅲ型. 此外，AIH患者還伴有其它自身抗體陽性，如SSA 2例(9.1%).

肝活檢也是診斷AIH的一個輔助指標，AIH在組織學有一定的特點：以淋巴細胞浸潤為主的界板性肝炎（即碎屑樣壞死）；伴或不伴小葉性肝炎，嚴重病例可出現肝細胞呈玫瑰花結樣改變或小結節性肝細胞再生［4］. 本組11例病檢結果基本符合上述特點.

對免疫抑制劑治療有效是AIH的特點之一［5］. 經皮質激素或其它免疫抑制劑正規治療后，患者臨床表現、生化等各方面的損害可以得到明顯緩解，支持該病是與自身免疫性疾病有關的肝炎.

參考文獻

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自身免疫性肝炎范文第3篇

自身免疫性肝炎是原因不明的肝臟炎性病變。金實教授認為，自身免疫性肝炎病機關鍵為肝絡郁滯，擬流氣和絡為治療大法，疏清化補為具體治法，經驗獨到，療效顯著。

【關鍵詞】 自身免疫性肝炎 流氣和絡 疏清化補 @金實

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的以高球蛋白血癥、有多種自身抗體和匯管區呈碎屑樣壞死為特征的肝臟炎癥性病變。本病女性多見，起病多緩慢，病程一般超過6個月，癥狀輕重不一，常伴有肝外表現。目前對該病的病因本質知之甚少，西醫治療效果不佳。

金實教授從事肝病、風濕病等臨床診治研究近40載，運用中醫藥治療自身免疫性肝炎有獨到之處，療效確切。筆者有幸侍診，獲益頗多，現將其經驗整理如下。

1 肝絡郁滯為病機關鍵

按自身免疫性肝炎的臨床表現，該病應歸于中醫學“黃疸”“脅痛”等范疇。金實教授認為，其病機關鍵為肝絡郁滯，證屬本虛標實。患者因多種原因導致氣血陰陽虧損，正氣虛弱，復感濕熱、疫毒之邪，肝絡郁滯而發病。濕毒之邪最易留戀，正虛邪戀，故病情遷延，纏綿難愈；氣機郁滯日久，血運不暢，又可形成瘀血，終成本虛標實、虛實夾雜的證候。故郁、濕、毒、瘀是本病之原，臟腑功能失調是本病之象，氣血陰陽虛弱是本病之本，肝絡郁滯是病機之重要環節。

2 流氣和絡為治療大法

金實教授認為，人體之免疫功能貴在平衡穩定，故立“流氣和絡”之法治療此病。即運用疏肝理氣、活血和絡法以流順氣機，和暢肝絡，進而祛除濕、毒、瘀諸邪，則氣順絡暢，氣血陰陽平衡，疾病痊愈。本病虛實夾雜，正虛邪戀，治療應扶正以祛邪，但金教授認為本病貴在通，而不重在補，故用藥重輕靈，忌蠻補壅滯，即從“謹察陰陽所在而調之，以平為期”，“疏其血氣，令其條達而致和平”立法。

3 疏清化補為具體治法

“流氣和絡”法具體體現在疏、清、化、補4法。

“疏”即指疏肝解郁。肝主疏泄，性喜條達，肝臟受病，主要表現在于肝氣不得疏泄，郁勃不暢，病在氣分。木郁達之，金教授喜用小柴胡湯條達肝木。因為柴胡性溫升散，所以宜用小量(6～8 g)，以防其劫肝陰之弊。

“清”即指清肝瀉火、清熱解毒。金教授認為清熱解毒不可過于苦寒，否則冰遏邪氣，損傷清陽，濕邪不化，致黃疸不退，故常用夏枯草、牡丹皮、山梔子、垂盆草、連翹、蒲公英、黃芩之屬。即使患者火毒明顯，需用黃連、黃柏等苦寒之品時，亦應配伍甘寒養陰之品，如用生石膏以保肝護胃。

“化”是指芳香化濕、淡滲利濕、活血化瘀。金教授喜用白蔻仁、藿香、石菖蒲等芳化濕濁，或配伍薏苡仁、茯苓、澤瀉等以淡滲利濕，使濕邪從小便去，少用蒼術等苦溫燥濕之屬。該病纏綿難愈，久病入絡，常有肝絡瘀阻之征象，金教授擅用莪術、姜黃、丹參、赤芍等平和之味，活血化瘀而不傷正，并常與理氣藥合用，二者相輔相成，使瘀去血行，血氣條達。

“補”指柔養肝陰。肝病郁久自戕，木失濡潤，癥見脅痛隱隱，有時脹痛，頭目昏眩等。金教授強調補肝需柔潤，喜用芍藥甘草湯，取芍藥、甘草酸甘化陰，直入肝臟，補其虛而制其火，并配合南北沙參、天冬、麥冬、女貞子、旱蓮草滋養肝腎之陰。

4 以辨證為基礎

結合運用現代中藥研究成果，金教授臨證時，重視辨證施治，同時結合現代中藥研究的進展，根據實驗室檢驗指標，加入調節機體免疫功能的藥物。如抑制體液免疫反應常用桃仁、丹參、莪術、梔子等;提高吞噬細胞功能用白花蛇舌草、蒲公英等；增強T細胞功能，促進蛋白代謝，改善肝功能用黃芪、黨參、當歸、茯苓、女貞子等；保護肝臟和降酶用連翹、垂盆草、田基黃等；利膽退黃用茵陳、大黃、赤芍、郁金等。臨證時選用2～3味，借以增強療效。

此病多有熱毒之邪留伏，故金教授在治療時，藥味平和，稍有偏涼，極少用溫補之法，恐助邪毒復燃。用藥宜輕靈，忌苦寒阻遏，蠻補壅滯，燥濕動火，攻劫傷正。于疏肝解郁的基礎上合用清、化、補之法，隨證有所側重，做到清熱、解毒、化濕不傷脾胃，理氣化瘀而不傷正，使全身氣機通暢，陰平陽秘，濕化毒去、正氣自復，疾病乃愈。

自身免疫性肝炎范文第4篇

【摘要】

目的 采用ELISA檢測方法，初步探討人高遷移率族蛋白B1(HMGB1)與自身免疫性肝炎(AIH)發病的相互作用關系。方法 將純化的HMGB1蛋白，包被ELISA檢測微孔板，檢測AIH患者和健康獻血員的血清分別165份和69份，分析比較AIH患者和健康獻血員的血清中抗HMGB1抗體的分泌情況。結果 AIH患者血清中抗HMGB1抗體的陽性率明顯高于健康獻血員(78.7% VS 50.7% ，P

【關鍵詞】 高遷移率族蛋白B1 自身免疫性肝炎 ELISA

Abstract:

Objective Adaption the method of ELISA， investigation the relationship between the human high mobility group box-1 protein (HMGB1) and autoimmune hepatitis (AIH). Methods Coating the microwell plate using purified HMGB1 protein， detection the serum of the 165 AIH and 69 healthy respectively. Comparison the level of Anti-HMGB1 antibody in AIH and the healthy. Results The positive ratio of Anti-HMGB1 antibody in AIH more than that in healthy (78.7% VS 50.7% ，P

Keywords:high mobility group box-1 protein （HMGB1）；autoimmune hepatitis（ AIH）；ELISA

血循環中自身抗體的檢測是自身免疫性肝炎(AIH)診斷和分型的主要依據。但自身抗體的檢測并不能完全排除其他原因引起的肝臟病變，藥物性肝炎、病毒感染等也可產生相應的自身抗體[1]。高遷移率族蛋白 (HMG)是存在于真核生物細胞內的一類非組蛋白染色體結合蛋白[2]。研究顯示HMGB1是p-ANCA的一種新型靶抗原分子，AIH患者體內抗HMGB1抗體的陽性率達89%;在p-ANCA陽性的AIH患者體內，抗HMGB1抗體的陽性率為96%，兩者具有很好的相關性[3]。本實驗將前期實驗純化所得的HMGB1蛋白[4]，包被ELISA檢測微孔板，檢測AIH患者的血清共計165份，分析比較AIH患者和健康獻血員的血清中抗HMGB1抗體的分泌情況，初步探討HMGB1蛋白與AIH發病的相互作用關系。

1　材料和方法

1.1　標本來源　收集302醫院2002年至2006年臨床診斷為AIH患者的血清共計165份，健康獻血員的血清由302醫院輸血科提供。

1.2　主要試劑　人重組HMGB1蛋白，小鼠抗人HMGB1抗體購自美國Sigma公司。辣根過氧化物酶標記羊抗人IgG，辣根過氧化物酶標記羊抗鼠IgG由解放軍302醫院病毒研究室提供。顯色液A液、B液、終止液購自北京科衛臨床診斷試劑公司。枸櫞酸鹽緩沖液(0.01M pH6.0)，抗體稀釋液，DAB Kit(20×)購自北京中杉生物技術公司。

1.3　ELISA試驗步驟　將純化所得HMGB1蛋白與CB包被液按1∶200的比例混勻，加入微孔板中，每孔加入100μl，4℃靜置過夜孵育。用PBST洗滌液洗板2次。每孔加100μl封閉液，37℃孵育封閉1h。用PBST洗滌液洗板2次。每孔加入(50-100)μl待測血清樣品稀釋液(血清稀釋比例為1∶100)，37℃孵育45min。PBST洗滌液洗板5次。依次在每孔中加顯色液A液、B液各50μl，混勻，37℃避光孵育10min。依次在每孔中加入終止液50μl，混勻。酶標儀對空白孔調零，單波長450nm讀取各孔的OD值。

1.4　統計學處理　采用CHISS統計軟件，數據采用卡方檢驗和直線相關分析。

2　結果

規定OD值大于2×cut off值的為陽性結果。統計學分析結果顯示，AIH患者血清中抗HMGB1抗體的陽性率明顯高于健康獻血員(78.7% VS 50.7% )(x2=18.4286 ，P

3　討論

AIH是一種肝臟的炎癥性疾病，特點為具有肝病和(或)非特異性的體質性臨床表現，血清氨基轉移酶升高，血液循環中可檢測到一些非器官特異和肝特異的自身抗體，并且伴有高丙種球蛋白G(IgG)血癥[5]。AIH病因尚不清楚，目前多認為可能與遺傳因素或病毒感染后通過分子模擬機制誘導機體發生自身免疫反應有關[5，6]。HMG是存在于真核生物細胞內的一類非組蛋白染色體結合蛋白，HMG又分為HMGA、HMGB、HMGN家族[2]。已有研究顯示HMGB1與AIH的發展轉歸有關[3]。AIH患者體內抗HMGB1抗體滴度較PBC、慢性乙型和丙型肝炎患者的要高。并且將HMGB1與AIH血清預混可導致p-ANCA抗體滴度的顯著下降[3]。以上均提示HMGB1是AIH的一種新型靶抗原。ANA、SMA陽性雖然是典型的Ⅰ型AIH的血清學標志，但無論是抗體滴度還是抗體活性都不能作為疾病嚴重性或疾病進展的準確性標志[7]。現有的研究資料表明抗HMGB1抗體是獨立于ANA、SMA而單獨存在的，與AIH及其合并的肝硬化、PBC和PSC較ANA、SMA等傳統抗體具有更好相關性[3，7]，由此推論抗HMGB1抗體可能是AIH進展嚴重性的標記。而且，抗HMGB1抗體較ANA、SMA的檢測方法簡單快捷，更加方便臨床上監測疾病的發生、發展和轉歸。本實驗研究發現AIH患者血清中抗HMGB1抗體的陽性率明顯高于健康獻血員(78.7% VS 50.7% )。并且，抗HMGB1抗體滴度(OD值)與ALT水平有很好的相關性。可見HMGB1與AIH的炎癥活動密切相關。但是，對于HMGB1在AIH發病中的作用機制尚不清楚。新近研究發現，HMGB1可與IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8、巨噬細胞移動抑制蛋白等重要的炎癥因子相互誘生[8]。由此推論，某一始動因素如遺傳因素或病毒感染引起肝細胞、肝竇內淋巴細胞、巨噬細胞等分泌HMGB1，HMGB1與炎癥分子相互誘生介導一系列炎癥介質的釋放，引起AIH炎癥性活動;或者HMGB1與抗HMGB1抗體結合，調節AIH的免疫炎癥過程。總之，HMGB1是AIH疾病發生發展中一個重要的炎癥蛋白，與疾病的炎癥活動程度有很好的相關性。

參考文獻

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自身免疫性肝炎范文第5篇

調節性T細胞（regulatory T cell， Tregs）是體內具有免疫抑制功能的異質性細胞群， 對維持免疫系統穩態起重要作用。特別是CD4+CD25+調節性T細胞在維持外周免疫耐受中起重要作用， 其數量減少或功能缺失可導致自身免疫病的發生。肝臟在生理和某些病理情況下處于免疫耐受狀態， 一旦天然免疫耐受狀態被打破， 發生針對肝組織抗原的免疫應答及異常自身反應， 造成靶組織損傷和炎癥， 便會發生自身免疫性肝病。近些年， 人們對CD4+CD25+調節性T細胞維持免疫耐受的機制及在自身免疫性肝病中的作用進行了初步研究， 現就有關領域的研究進展作一綜述。

1 CD4+CD25+調節性T細胞概述

調節性T細胞是指既可天然產生又可以經誘導而產生的具有免疫抑制功能的細胞群， 包括Th3、Tr1和CD4+CD25+Tregs。天然調節性T細胞即CD4+CD25+Tregs， 占人和小鼠外周血CD4+T細胞5%～10%［1］， 其表達的表面分子包括CD4、CD25（IL2Rα鏈）、叉頭樣轉錄因子Foxp3（foxhead box protein 3）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）、糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoidinduced tumor necrosis factor receptor， GITR）、轉化生長因子β（transforming growth factor， TGFβ）、PD1（programmed death1）、趨化因子受體CCR4、Toll樣受體（tolllike receptor， TLR）、 淋巴細胞抗原復合體6(Ly6)、Neuropilin1及歸巢受體CD103等， 這些表面分子對CD4+CD25+Tregs的發育及功能活化起著重要作用［2］。CD4+CD25+Tregs通過細胞接觸依賴方式和（或）分泌可溶性細胞因子， 如IL6、IL10和TGFβ對效應細胞發揮免疫抑制功能［3］， 在免疫病理、移植物耐受、防止自身免疫反應和維持機體免疫平衡方面發揮重要作用。

1.1 CD4+CD25+Tregs功能的調節

1.1.1 Foxp3對CD4+CD25+Tregs的調節

Foxp3為叉頭樣轉錄因子家族成員， Brunkow 等［4］首次發現其與調節性T細胞的發育和功能密切相關。人類Foxp3基因位于Xp11.23， 由11個外顯子和10個內含子組成， cDNA全長1896 bp， 編碼的Foxp3蛋白Scurfin由431個氨基酸組成， 叉頭狀DNA結合域靠近C末端。Foxp3可通過下調IL2、TNF、GMCSF等細胞因子， 同時上調IL10發揮免疫抑制作用。通常認為Foxp3 mRNA及其編碼蛋白只特異性表達于CD4+CD25+Tregs， 但Morgan等［5］發現， 用植物凝集素（PHA）或抗CD3和抗CD28聯合刺激人CD25- PBMCs 24～40 h后， 其Foxp3 mRNA表達呈陽性。可見， Foxp3是否僅特異性表達于CD4+CD25+Tregs尚存爭議。

Foxp3基因缺陷或突變小鼠表現為淋巴細胞增殖病和各種自身免疫病， 而人類Foxp3基因突變可引起全面的免疫失調［6］， 表現為內分泌疾病、腸病、X染色體性聯綜合癥（IPEX）。若阻斷正常小鼠來源的CD4+CD25+Tregs Foxp3表達， 則CD25、 CD45RB、CTLA4及GITR等表面分子表達水平下調， 抑制功能明顯降低; 而在高表達Foxp3的轉基因小鼠體內， CD4+CD25+Tregs細胞數量明顯增加。如果將正常小鼠的CD4+CD25+Tregs轉輸給Foxp3基因缺陷小鼠， 可防止自身免疫病的發生。以逆轉錄病毒為載體， 向CD4+CD25-T細胞轉導Foxp3基因， 可使其獲得CD4+CD25+Tregs細胞表型和功能［7］。Kim等［8］通過逆轉錄病毒向人白血病CD4+Jurkat-T細胞中轉導Foxp3基因誘導其產生了Treg表型與功能。由此可見， Foxp3不僅決定了CD4+CD25+Tregs的表型與功能， 而且可以賦予靶細胞以Tregs樣活性， 其作用可能是獨立的。

1.1.2 Toll樣受體對CD4+CD25+Tregs的調節

Toll樣受體（Tolllike receptors， TLRs）屬于在固有免疫和適應性免疫中發揮重要作用的模式識別受體（pattern recognition receptors， PRR）家族成員， 能夠識別病原相關的分子模式（pathogenassociated molecular pattern， PAMP）， 如細菌、病毒、真菌和原蟲等。通常認為TLR介導的對入侵病原體特定結構的識別在啟動固有免疫的同時， 通過樹突狀細胞和其他抗原提呈細胞啟動適應性免疫。TLR幾乎表達于所有免疫細胞表面［9］， 如幼鼠CD4+CD25+Tregs選擇性表達TLR4、TLR5、TLR7和TLR8， 然而TLR1、TLR2、TLR3和TLR6更廣泛表達于CD4+T細胞而并不僅限于CD4+CD25+Tregs。近年研究表明［10］， TLR信號轉導參與了由自身抗原、 同種異體抗原和異種抗原導致的炎癥和免疫反應。

最近發現， TLRs的內源性配體， 如hsp60或其肽段p277作用于CD4+CD25+Tregs， 可通過TLR2信號轉導上調CD4+CD25+Tregs來下調適應性免疫應答［11］; TLR5的配體鞭毛蛋白可增強CD4+CD25+Tregs Foxp3的表達［12］; TLR8直接觸發CD4+CD25+Tregs引起其免疫抑制功能消除［13］; TLR9的配體CpG寡聚核苷酸聯合抗CD3單抗可誘導鼠CD4+CD25-和CD4+CD25+Tregs的增殖［14］。由此可見， TLR信號轉導可直接或間接調節Tregs在免疫應答中的免疫抑制功能， 但具體機制尚不清楚， 一種解釋是繼不同TLRs受刺激后Foxp3表達的上調或下調可能與Treg細胞功能改變有關， 而TLR信號轉導怎樣影響Foxp3表達仍需進一步研究。

1.1.3 細胞因子對CD4+CD25+Tregs的調節

細胞因子對CD4+CD25+Tregs的生成及功能發揮起重要作用。IL2、TGFβ、IL10等免疫調節分子可控制CD4+CD25+Tregs的生成。其他的免疫細胞， 特別是抗原提呈細胞（APCs）對CD4+CD25+Tregs的生成也起關鍵作用， 而細胞因子可調節APCs和CD4+CD25+Tregs之間的相互作用。CD4+CD25+Tregs組成性表達IL2Rα鏈CD25， 但不能生成IL2， 用抗IL2抗體中和并耗盡小鼠體內的IL2會導致小鼠發生自身免疫病， 同時伴有外周血CD4+CD25+Tregs數目減少［15］， 表明IL2對于維持CD4+CD25+Tregs的穩定起重要作用。同樣， IL2受體缺陷小鼠也可發生系統性自身免疫病， 這種系統性自身免疫病類似于新生期胸腺切除而致CD4+CD25+Tregs缺陷的小鼠， 推測可能是CD4+CD25+Tregs上的CD25分子能夠與效應細胞競爭性結合IL2， 使效應細胞缺少生長信號刺激而無法增殖所致。

TGFβ最初被認為是調控T細胞增殖和發揮效應功能的負性調節因子， 后來發現它也可以促進CD8+T細胞的增殖并使CD4+和CD8+T細胞分泌更多的TNFα， 具有抗凋亡功能。研究表明［16］， TGFβ可以誘導人類CD4+CD25-T細胞表達Foxp3， 在促進CD4+CD25+Tregs的增殖同時使Foxp3表達增加， 但僅對初始CD4+CD25+Tregs的誘導而言是必需的， 對于活化后的CD4+CD25+Tregs并非必需。Horwitz 等［17］發現， 部分中和IL2會消除TGFβ誘導的CD4+CD25+Tregs的抑制功能， 表明TGFβ單獨作用不能對CD4+CD25+Tregs起調節作用， IL2和TGFβ聯合作用可增強CD4+CD25+Tregs的抑制效應。近年Skapenko 等［18］報道了與IL4R結合的細胞因子， 如IL4和IL13可促進天然CD4+CD25+Tregs的生成。在體外， IL4和IL13可將人類CD4+CD25-初始T細胞轉化為CD4+CD25+Tregs， 但依賴于抗原特異性刺激和B7協同共刺激。

2 CD4+CD25+Tregs與自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）是三種主要的侵犯肝臟的自身免疫病。AIH主要造成肝細胞損傷， PBC主要破壞小膽管， PSC主要表現為中大膽管損傷， 他們均以出現自身抗體為特征。自身免疫性肝病發病機制尚不清楚， 主要認為是環境因素作用于有遺傳易感性的個體， 導致天然免疫耐受被打破， 發生對自身抗原的免疫應答， 通過自身抗原敏感性細胞毒T細胞介導的細胞毒和/或自身抗體依賴的細胞毒反應（ADCC）造成相應的靶組織損傷、靶細胞凋亡和壞死。人們已經注意到參與維持內環境穩定的細胞群， 如NK細胞、Th3、Tr1、CD8+CD28-、γδT細胞， 特別是CD4+CD25+Tregs可能與該病的發生發展有關。自身免疫性肝病在我國尚無明確的發病率報告， 據北京佑安醫院的統計， 6000例肝功能異常患者中， AIH患者84例［19］; 在檢測的3000例各種肝病患者中， PBC為52例占1.7%［20］。隨著對該病認識的不斷深入及臨床檢出率的增加， 已引起國內學者的重視。

2.1 CD4+CD25+Tregs與AIH

AIH是一種慢性炎癥性肝臟疾病， 多累及青年女性， 男女比為1∶4， 以血清中轉氨酶水平增高， 外周循環中出現自身抗體， 高IgG球蛋白血癥和漿細胞浸潤肝組織為特征， 對免疫抑制治療有效， 組織學可見門靜脈周圍炎癥和肝界面炎癥。根據自身抗體特點將AIH分為三種， 1型AIH以抗核抗體（ANA）和/或平滑肌抗體（SMA）為特點; 2型AIH的典型抗體直接針對的是肝腎微粒體1型（LKM1）和/或肝細胞質1型（LC1）; 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）抗體的出現被認為是3型AIH的特點， 但具有爭議的是有抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體的病人并不存在明顯的臨床特征。Wiegard 等［21］發現， 在正常條件下， CD4+CD25+Tregs可以抑制肝細胞激活的CD4+T細胞， 而在微生物存在條件下， 肝細胞可以抵抗CD4+CD25+Tregs的抑制作用， 使免疫耐受轉為免疫應答。除CD4+T細胞外， AIH患者亦存在抗原特異性CD8+T細胞， 而CD4+CD25+Tregs在抑制自身反應性T細胞的增殖和效應功能發揮的同時， 還可下調CD8+T細胞產生IFNγ、IL4， 由此可見， CD4+CD25+Tregs在AIH發病中起重要作用。

Longhi等［22］對AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs數量及功能進行了系統研究， 發現AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs數量缺失且功能受損; CD4+CD25+Tregs Foxp3的表達比健康對照低; CD4+CD25+Tregs與靶細胞直接接觸引起調節性細胞因子IL4、 IL10、IFNγ和TGFβ分泌增加， 而患者中TGFβ的分泌卻明顯低于健康對照。在AIH發病期， CD8+T細胞增殖能力非常顯著， 遠遠高于疾病緩解期和正常人， 而在藥物誘導的緩解期， CD8+T細胞反應性恢復正常， 這表明CD8+T細胞的超反應性可能參與肝臟損害。在疾病緩解期， CD4+CD25+Tregs能誘導CD8+T細胞產生更多的具有免疫下調功能的IL4， 因此， CD4+CD25+Tregs和CD8+T細胞在免疫應答的調節上發揮了協同免疫抑制作用。同時還發現， CD4+CD25+Tregs的增加并不影響靶細胞的凋亡， 但AIH患者CD4+CD25-T細胞自發凋亡減少， 這也可能與自身免疫的發生有關。

2.2 CD4+CD25+Tregs與PBC

PBC是一種慢性膽汁郁積性肝臟疾病， 多累及中老年女性， 男女比為1∶9， 抗線粒體（AMA）抗體陽性及高IgM球蛋白血癥為本病的重要特征。AMA針對的靶抗原主要是位于膽管上皮細胞線粒體內膜上的丙酮酸脫氫酶復合體E2亞單位（PDCE2）， 常引起小葉間膽管損害。近年研究發現， PBC患者膽管損傷部位有大量單核細胞和巨噬細胞浸潤， 而CD4+CD25+Tregs可以通過抑制單核細胞和巨噬細胞產生TNFα、IFNγ、IL6等細胞因子減輕炎癥反應和組織損傷。Lan等［23］發現， PBC患者外周血CD4+CD25+Tregs數量低于健康對照， 外周血單核細胞和肝臟浸潤淋巴細胞CD4+CD25+Tregs比例低于丙型肝炎患者， 肝臟浸潤淋巴細胞中含有更多的PDC特異性B細胞， 說明肝臟中CD4+CD25+Tregs數量減少可能誘導自身反應性B細胞產生AMA。有趣的是， 他們在PBC患者姊妹中也發現了CD4+CD25+Tregs的缺乏， 提示基因水平上對CD4+CD25+Tregs數量的調控可能與PBC患者免疫耐受缺陷有關。Sasaki等［24］發現PBC患者膽管炎癥區CD4+CD25+Tregs數量增加， 增加程度與炎癥損害程度相關， 說明PBC患者外周血和肝內Tregs數量在反映肝損傷程度上的變化是一致的， 推測機體可能通過免疫調節使具有抑制作用的CD4+CD25+Tregs代償性增殖來增強對效應T細胞的抑制作用。

3 結語

人們對CD4+CD25+Tregs發揮免疫抑制功能的機制尚在探索之中， 其在自身免疫性肝病中作用的研究也剛剛起步， 進一步探討二者之間的關系不僅可以深入了解CD4+CD25+Tregs在生理和病理情況下的作用特點， 還可以從新的角度探究自身免疫性肝病發病機制。例如， 在研究PBC患者Tregs的同時發現了該病在一級親屬中的遺傳易感性， 提示我們可能還存在新的免疫調節基因多態性。國外已經嘗試體外誘導擴增AIH患者的Tregs［25］， 這為采用免疫療法重建自身免疫病患者體內免疫耐受以及新的治療藥物的研發指明了新的方向。

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