抗病毒藥物
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抗病毒藥物范文第1篇
1 腸道病毒檢測(cè)
11 病毒分離培養(yǎng) 利用組織培養(yǎng)技術(shù)從感染部位或傳染源分離出病毒并鑒定其特異性血清型是病毒性疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。病人糞便標(biāo)本是最常采集的標(biāo)本，其他如咽拭子、腦膜炎患者的腦脊液、心包炎患者的心包積液、手足病患者的皰內(nèi)滲出液、結(jié)膜炎患者的眼部分泌物等都是常用分離病原的標(biāo)本。分離時(shí)所選用的細(xì)胞系都系人源或猴源的細(xì)胞，它們都具有腸道病毒受體，對(duì)所要分離的病毒敏感。常用的有Hep-2、Hela、巨核細(xì)胞(MK)和一些猴源的傳代細(xì)胞如Vero等，腸道病毒能在敏感細(xì)胞中增殖并致細(xì)胞產(chǎn)生病變。病毒培養(yǎng)對(duì)縮短抗生素治療和住院期有積極作用，其定型診斷對(duì)流行病分析有重要意義，但是，病毒的分離鑒定繁瑣、費(fèi)力、耗時(shí)，一般需要1周才能觀察到細(xì)胞病理反應(yīng)，且費(fèi)用高、敏感性低，并需要較高的專業(yè)知識(shí)及實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，更重要的是許多腸道病毒不能進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，或者可以培養(yǎng)但不出現(xiàn)細(xì)胞病理效應(yīng)，如柯薩奇A組病毒，往往貽誤特異性治療，同時(shí)對(duì)診斷某些腸道病毒血清型和腦膜炎的敏感性也欠佳，給臨床診斷和快速檢測(cè)工作帶來(lái)困難和挑戰(zhàn)〔1〕。
12 血清學(xué)鑒定 分離病毒和利用組合血清中和試驗(yàn)是對(duì)病毒定型的重要方法。腸道病毒的血清學(xué)鑒定中，一般單份血清抗體效價(jià)無(wú)意義，因?yàn)榻】等搜逯卸加幸欢ㄐr(jià)；而取雙份血清檢測(cè)，恢復(fù)期抗體效價(jià)呈4倍以上升高，有診斷意義，因此，多選用組合血清。此方法在檢測(cè)中不適用于早期診斷，可作為回顧性診斷；且由于腸道病毒血清型別眾多，臨床使用檢測(cè)價(jià)值有限，而多為流行病學(xué)采用〔1〕。利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)捕捉法或間接法檢測(cè)早期病人血清中的IgM和IgG抗體，是較常用的檢測(cè)指標(biāo)，尤其以柯薩奇B組病毒的感染診斷較多，病毒抗原可從心、腦、脾、胰、肝和胸腺等多器官檢出。
13 PCR技術(shù) 由于各型腸道病毒具有共同基因組序列，因而PCR技術(shù)問(wèn)世后即被用于檢測(cè)腸道病毒。PCR可檢出幾乎所有血清型。PCR檢測(cè)材料用量少、快速、靈敏度高且具特異性，并可通過(guò)設(shè)計(jì)不同的引物進(jìn)行病毒分型，用于檢測(cè)相當(dāng)寬的腸道病毒血清型。EV-PCR一般可在收到標(biāo)本后5～24h內(nèi)提供診斷結(jié)果，是目前較理想的診斷技術(shù)〔2-5〕。EV-PCR比傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)法的檢出率高。原因是不論病毒活性在標(biāo)本處理過(guò)程中是否失活，或病毒增殖過(guò)程中形成的缺陷性病毒能否感染細(xì)胞而影響培養(yǎng)結(jié)果，其核酸相對(duì)穩(wěn)定仍能被檢出。Sawyter等〔2〕、Rotbart〔3〕等、Hamiltion〔4〕等和Muir〔5〕等分別報(bào)道PCR從腦脊液、血、尿、糞、咽拭標(biāo)本中檢出腸道病毒，其靈敏度達(dá)88%～100%，特異性為83%～97%。與細(xì)胞培養(yǎng)法比較，PCR檢出率明顯提高，估計(jì)敏感性增強(qiáng)10～1000倍。在臨床檢測(cè)方面，Manzara〔6〕等用免疫學(xué)和分子生物學(xué)綜合方法，從臨床標(biāo)本中檢測(cè)腸道病毒，并予以定型。Craig〔7〕等將酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法與PCR比較，證實(shí)了二者的互補(bǔ)性。Billaud〔8〕等建立的PCR方法可同時(shí)檢測(cè)并區(qū)別上呼吸道標(biāo)本中人輪狀病毒和腸道病毒，拓寬了PCR的應(yīng)用。在公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)方面，Gantzer〔9〕等用PCR對(duì)廢水中的腸道病毒進(jìn)行檢測(cè)，廢水經(jīng)過(guò)玻璃粉或玻璃棉處理，吸附、濃縮后用RT-PCR技術(shù)使腸道病毒檢出率大大提高。Kellogg〔10〕等人建立的RT-PCR-DNA酶免疫法(RT-PCR-DEIA)，可進(jìn)一步縮短檢測(cè)時(shí)間，其特點(diǎn)是用一種對(duì)熱穩(wěn)定的rTh聚合酶代替轉(zhuǎn)錄酶和Taq聚合酶，用地高辛-dUTP標(biāo)記終產(chǎn)物，然后用微孔雜交法驗(yàn)證，所需時(shí)間不到4 h。Jean〔11〕等發(fā)展了基于核酸序列擴(kuò)增的酶聯(lián)免疫吸附法(NASBA-ELISA)，其為一種恒溫的RNA擴(kuò)增技術(shù)，整個(gè)擴(kuò)增過(guò)程在40℃下進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)體系包括禽類成骨髓細(xì)胞瘤毒(AMV)逆轉(zhuǎn)錄酶、T7RNA合成酶、Rnase-H，dNTP，NTP、2個(gè)特殊的引物和適宜的緩沖液，然后用酶聯(lián)免疫法對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行證實(shí)，其優(yōu)點(diǎn)在于直接對(duì)RNA擴(kuò)增，不需要熱循環(huán)儀，無(wú)需特殊的儀器，已成功應(yīng)用于水果、蔬菜中甲型肝炎病毒(HAV)的檢測(cè)。近年出現(xiàn)的熒光實(shí)時(shí)定量PCR應(yīng)用與靶序列直接結(jié)合的熒光探針可將生成的RNA加以定量，其特點(diǎn)為檢測(cè)快速(從樣品準(zhǔn)備到數(shù)據(jù)分析只有3 h)、敏感性強(qiáng)、擴(kuò)增產(chǎn)物可直接定量、密閉系統(tǒng)防止交叉污染等，這些優(yōu)點(diǎn)奠定了其在腸道病毒檢測(cè)中的廣闊應(yīng)用空間。Nijhuis〔12〕等利用腸道病毒屬基因組5′端的高度保守序列設(shè)計(jì)引物，能夠檢測(cè)出腸道病毒屬的所有血清型，并且與RNA科其他屬(肝炎病毒屬、副埃可病毒屬)病毒無(wú)交叉反應(yīng)，對(duì)來(lái)自臨床的樣本如血清、血漿、鼻咽拭物、腦積液等檢測(cè)結(jié)果顯示，其靈敏度與病毒的組織培養(yǎng)相當(dāng)，甚至更好。使用TaqMan PCR具有自動(dòng)化、易標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，使其可能成為病毒檢測(cè)中組織培養(yǎng)的替代方法。
2 抗腸道病毒藥物
21 普拉康納利 普拉康納利(Pleconaril)〔13〕為近年來(lái)首先試用于臨床的、仍在研究的可抑制腸道病毒復(fù)制的藥物。該藥口服吸收良好，具有廣譜抗微小核糖核酸病毒活性，其主要通過(guò)與病毒的蛋白衣殼結(jié)合而干擾病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附和脫殼〔13〕，能對(duì)90%以上的腸道病毒血清型起作用〔14〕。該藥在鼻分泌物及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度比血清濃度高數(shù)倍，因而更適用于腸道病毒呼吸系統(tǒng)感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。普拉康納利已經(jīng)被應(yīng)用于腸道病毒呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、危及生命的新生兒腸道病毒感染及免疫缺陷者的慢性腸道病毒感染等疾病中，臨床顯示有減輕癥狀、縮短病程等效果，不良反應(yīng)輕微，主要為惡心及腹痛，多可以耐受。該藥是一種有應(yīng)用前景的候選藥，對(duì)其進(jìn)一步的研究將有助于腸道病毒感染的特異性治療。
22 蛋白酶抑制劑 腸道病毒所屬微小核糖核酸病毒屬(Picornavirus)病毒的侵染細(xì)胞后，其基因組首先轉(zhuǎn)錄成1個(gè)前體蛋白多聚體，而該多聚體需要在病毒3C蛋白酶的裂解作用下才能產(chǎn)生其他結(jié)構(gòu)蛋白和蛋白酶，完成整個(gè)生命周期。3C蛋白酶是Picornavirus病毒屬病毒復(fù)制所必需的特異性蛋白酶之一，同時(shí)對(duì)其基因組研究發(fā)現(xiàn)，編碼3C蛋白酶的基因序列高度保守，因此，3C蛋白酶就成為抗小RNA病毒藥物開(kāi)發(fā)的重要靶標(biāo)〔15〕。目前依據(jù)3C蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的抗病毒物質(zhì)有多種，其中AG7088是最有希望成為臨床藥物的物質(zhì)之一。AG7088為抗人輪狀病毒而設(shè)計(jì)，在所試驗(yàn)的48個(gè)血清中均有抑制效果。在細(xì)胞培養(yǎng)水平檢測(cè)AG7088抗病毒譜的結(jié)果顯示，對(duì)埃可病毒(EV 11)、腸病毒(ETV 70)、柯薩奇病毒(CVA 21、CVB 3)、巨細(xì)胞病毒(HCMV AD169)、單純皰疹病毒(HSV-1)均有直接抑制作用，半數(shù)致死濃度(EC50)和90%致死濃度(EC90)分別為0003～0081 μmol/L和0018～0261μmol/L，而其毒性濃度為＞1000 μmol/L，治療系數(shù)為12 346～333 333之間。在作用時(shí)間效果實(shí)驗(yàn)中，AG7088在感染后6 h用藥仍然具有良好的抗病毒效果〔16〕。因此，以病毒顆粒結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的抗病毒物質(zhì)普拉康納利和AG7088及其衍生物是目前最有希望的治療小RNA引發(fā)疾病的臨床藥物。
23 抗病毒中藥 抗腸道病毒植物藥的篩選為尋找開(kāi)發(fā)新的抗病毒中藥制劑開(kāi)辟了廣闊的前景。中醫(yī)藥和民族民間醫(yī)藥作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥，對(duì)有關(guān)病毒引起的疾病及其防治積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，從中發(fā)掘新的抗病毒有效物質(zhì)和天然藥物方面有著廣闊的前景。我國(guó)科研人員利用組織培養(yǎng)篩選抗病毒中草藥已幾十年的歷史，已經(jīng)篩選出近百種，其中用于抗腸道病毒的天然植物藥物有苦參、黃芪、大黃、水飛薊、金銀花、虎杖、空心蓮子草、貫眾、山豆根、敗醬草、高山紅景天、大蒜素、人參皂苷和薄荷醇提取物等，這些均被證明在體外或具有滅活病毒、或能抑制病毒增殖，有保護(hù)培養(yǎng)細(xì)胞的作用〔17，18〕。目前用于抗腸道病毒藥物的篩選模型主要是體外細(xì)胞培養(yǎng)模型，通過(guò)觀測(cè)經(jīng)病毒和藥物處理后的細(xì)胞存活狀況、病毒的存活數(shù)量，以此反映藥物的作用效果。觀測(cè)指標(biāo)主要有細(xì)胞病變(CPE)、利用噻唑藍(lán)或中性紅等染料攝入法檢測(cè)細(xì)胞存活率、RT-PCR檢測(cè)病毒RNA等。國(guó)內(nèi)研究較深入的為苦參、大黃、貫眾、高山紅景天多糖等。研究表明，苦參總堿可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用，能夠抑制病毒蛋白的合成，從而可阻斷病毒的復(fù)制過(guò)程，達(dá)到治療效果。同時(shí)苦參總堿還能在小鼠體內(nèi)證明有抑制病毒血癥，抑制病毒在心肌中增殖及抑制心肌炎癥發(fā)展的作用〔19〕。孫非〔20〕等對(duì)高山紅景天多糖的研究發(fā)現(xiàn)，該多糖能明顯的抑制體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞在受到柯薩奇B3病毒感染后導(dǎo)致的心肌酶釋放；顯著降低病毒在心肌細(xì)胞中的增殖量；其半數(shù)有效抑制濃度為150 mg/L；有效濃度平均抑制率為713%，表明高山紅景天多糖對(duì)在SD大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)增殖的柯薩奇B3病毒具有一定的抑制作用。目前對(duì)于中草藥抗病毒的研究多集中在粗提物的初步研究，對(duì)機(jī)制的研究?jī)H僅是從病毒侵染的時(shí)間來(lái)推斷活性成分的可能作用，無(wú)法提供確切的作用機(jī)制也制約了中藥產(chǎn)品走向國(guó)際市場(chǎng)的步伐。
3 展望
雖然腸道病毒感染后通常無(wú)癥狀而被忽略，但其普遍分布于世界各地，感染廣泛存在，并且常引起暴發(fā)，導(dǎo)致數(shù)量比平常更多的病人發(fā)展成為臨床病例，甚至死亡。因此，對(duì)腸道病毒的監(jiān)測(cè)、檢測(cè)和藥物治療應(yīng)該給以足夠重視。PCR等檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展使得從血清、心肌細(xì)胞、糞便、腦脊液、環(huán)境水中均能檢測(cè)出腸道病毒基因組，為其診斷提供證據(jù)；同時(shí)，也為研究腸道病毒與疾病的關(guān)系提供大量科學(xué)數(shù)據(jù)。對(duì)于腸道病毒的治療目前主要以對(duì)癥治療為主，國(guó)外在研制化學(xué)合成藥物方面保持領(lǐng)先的同時(shí)，正在抓緊時(shí)間占領(lǐng)國(guó)際天然藥物市場(chǎng)。我國(guó)的天然資源豐富，已經(jīng)查明的植物品種數(shù)量占世界的第3位，加上數(shù)千年的中醫(yī)中藥和民間醫(yī)藥的寶貴經(jīng)驗(yàn)，我國(guó)具有開(kāi)發(fā)和利用天然藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，也將成為開(kāi)發(fā)防治腸道病毒感染藥物的重要來(lái)源。
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抗病毒藥物范文第2篇
doi：103969/jissn1004-7484（s）201306467 文章編號(hào)：1004-7484（2013）-06-3194-02
病毒性肝炎是法定乙類傳染病，部分乙型、丙型和丁型肝炎患者可演變成慢性并可發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌，對(duì)人民健康危害甚大[1]。全世界約20億人感染乙肝，80%的原發(fā)性肝癌與慢性乙型肝炎有關(guān)，25%慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者死于與之相關(guān)的肝臟疾病或肝癌[2]。根據(jù)中國(guó)2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”報(bào)道：我國(guó)有慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）患者約2000萬(wàn)例。
1 發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎的歷史
我國(guó)古代雖然沒(méi)有“肝炎病毒”之說(shuō)，但是從古代文獻(xiàn)的記載來(lái)看，病毒性肝炎很可能是一個(gè)古老的疾病。漢代著名中醫(yī)學(xué)家張仲景就在他的著作《傷寒雜病論》中對(duì)黃疸進(jìn)行了分類，分為黃疸、谷疸、酒疸、女勞疸、黑疸等類型，并認(rèn)識(shí)到該病具有傳染性。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于病毒性肝炎的認(rèn)識(shí)，應(yīng)該說(shuō)是伴隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步而發(fā)展起來(lái)的，可以說(shuō)道路是曲折而漫長(zhǎng)的。最早在1883年德國(guó)一家造船廠對(duì)工人接種了由人淋巴結(jié)制備的牛痘疫苗，注射后人群中有不少人出現(xiàn)了黃疸，這很可能是通過(guò)血源途徑感染的急性黃疸性乙型肝炎。1942年，Voegt證明其有傳染性，才稱為傳染性肝炎。1908-1944年期間，許多學(xué)者通過(guò)對(duì)“志愿者”的研究，確定肝炎的病因是病毒。1963年，Blumberg發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，簡(jiǎn)稱“澳抗”，后稱為肝炎相關(guān)抗原，現(xiàn)稱為乙肝表面抗原。認(rèn)識(shí)到這種“澳抗”陽(yáng)性的肝炎主要通過(guò)血液傳播，稱之為血清性肝炎或同種血清性肝炎，而將非血液傳播的澳抗陰性的肝炎稱為傳染性肝炎。以后隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的深入，將傳染性肝炎改稱為甲型肝炎，將血清性肝炎改稱為乙型肝炎。
1970年Dane等在電鏡下鑒定了Dane顆粒，即HBV顆粒，從而闡明了乙肝病毒的表面抗原HBsAg、核殼成分HBcAg和HBeAg。檢測(cè)HBV感染的方法學(xué)迅速建立，又進(jìn)而推動(dòng)流行病學(xué)調(diào)查的廣泛開(kāi)展。1974年分子病毒學(xué)開(kāi)始發(fā)展，Summers等利用限制酶切技術(shù)，對(duì)HBV基因組作了詳盡的限制酶圖譜分析，期間有學(xué)者闡明了病毒的分子結(jié)構(gòu)。1985年建立了聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，迅速在乙型肝炎研究的許多方面廣泛應(yīng)用。
2 治療病毒性乙型肝炎的歷史
病毒性乙型肝炎的治療當(dāng)然最早還是中醫(yī)藥的治療，在臨床中，將乙型病毒性肝炎可以歸為“脅痛”、“黃疸”、“肝著”、“積聚”和“鼓脹”等范疇。歷代醫(yī)家在臨床實(shí)踐中，從理法方藥各個(gè)層面發(fā)明和總結(jié)了一整套治療規(guī)律。武漢市中醫(yī)醫(yī)院章真如主任醫(yī)師總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)和結(jié)合自身的臨床實(shí)踐提出了肝膽病治法四十則，并附方藥[3]，在辨證論治的基礎(chǔ)上對(duì)于我們?cè)谂R床乙肝的治療工作中同樣適用。
人類從認(rèn)識(shí)乙肝到找到有效的治療方法經(jīng)過(guò)了近百年的歷史。1957年發(fā)現(xiàn)抗病毒因子“干擾素”，現(xiàn)已成為公認(rèn)的有效的抗肝炎病毒制劑。1960年合成阿糖腺苷，1978年首次用于治療慢性乙型肝炎。1970年，發(fā)現(xiàn)了血源性亞單位HB疫苗及高濃度抗HBs的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），并肯定其被動(dòng)免疫的保護(hù)作用。
3 乙肝口服抗病毒藥物的介紹
綜上所述乙肝的治療始終未取得突破性的進(jìn)展，直到1998年第一個(gè)口服抗病毒藥物“拉米夫定”的問(wèn)世，開(kāi)創(chuàng)了口服抗乙肝病毒的新局面。其后2002年“阿德福韋”；2005年“恩替卡韋”；2006年“替比夫定”；2008年“替諾福韋”的相繼問(wèn)世，為慢性乙肝患者的抗病毒藥物治療帶來(lái)了根本性的改觀，與干擾素相比其最大的特點(diǎn)是副作用小，使用方便。下面介紹我院常用的四種口服抗乙肝病毒藥物。
在全世界范圍內(nèi)歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）和中國(guó)的乙肝治療指南也在近10年發(fā)生著明顯的變化，但目前認(rèn)為乙肝這種病是一種能夠像天花一樣消失在人類疾病譜中[4]。根據(jù)美國(guó)最新版的《乙肝指南》把恩替卡韋和替諾福韋一同作為抗乙肝病毒治療的一線藥物。目前我們?cè)谂R床上應(yīng)用的只有恩替卡韋，恩替卡韋（ETV）為鳥苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙型肝炎病毒（HBV）的復(fù)制[5]。根據(jù)從2012年10月1日起執(zhí)行的“武漢市調(diào)整城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險(xiǎn)門診重癥（慢性）疾病有關(guān)政策。”武漢市的乙肝患者減免了部分的醫(yī)療費(fèi)用，這給患者帶來(lái)了福音。
參考文獻(xiàn)
[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)病毒性肝炎防治方案[J]中華肝臟病志，2000，8（6）：324-329
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[3] 鄭翔，劉惠武，章真如醫(yī)論精選[M]北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2011：356
抗病毒藥物范文第3篇
【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎病毒;HBV;流行病學(xué);干擾素;核苷類似物;中醫(yī)中藥
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)全球性問(wèn)題，我國(guó)是公認(rèn)的HBV感染高流行區(qū)。近年來(lái)隨著新生兒免疫接種的廣泛普及、新的抗HBV藥物的不斷涌現(xiàn)，HBV的流行狀況及抗病毒治療方面均有較大的臨床進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。
1 HBV流行現(xiàn)狀
1992-1994年全國(guó)病毒性肝炎的血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)普通人群中HBV表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率為9.75%。自1994年國(guó)家將乙肝疫苗的接種納入了計(jì)劃免疫以來(lái)，經(jīng)10年的新生兒免疫接種，5歲以下兒童的HBV感染率下降至3%[1]，但2004年病毒性肝炎的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，全國(guó)普通人口HBsAg陽(yáng)性率為9.09%，仍屬于HBV高流行區(qū)[2]，所以我國(guó)防治HBV感染的形勢(shì)仍不容樂(lè)觀。其原因與我國(guó)幅員遼闊，人口基數(shù)大，經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，計(jì)劃免疫時(shí)間短，新生兒乙肝疫苗的免疫接種在邊遠(yuǎn)地區(qū)尚未徹底普及有關(guān)。隨著國(guó)家2006年乙肝疫苗全程免費(fèi)接種計(jì)劃的實(shí)施，相信在未來(lái)的10～20年，我國(guó)HBV感染率將有望大規(guī)模下降。
2 抗病毒治療現(xiàn)狀與進(jìn)展
大量研究證實(shí)，HBV持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致乙型肝炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此抗HBV治療越來(lái)越受到廣大學(xué)者的重視，并已成為控制疾病進(jìn)展，減少傳染源，提高患者生活質(zhì)量的重要手段。目前臨床應(yīng)用的抗HBV藥物，包括干擾素類、核苷類似物類，以及中醫(yī)中藥類制劑等。
2.1 干擾素類 20世紀(jì)80年代，隨著基因重組技術(shù)的成熟，干擾素α(INF-α) 抗HBV治療得以在臨床廣泛應(yīng)用，開(kāi)啟了抗HBV治療的新紀(jì)元[3]。隨后1b、2b的INF-α的不斷涌現(xiàn)，豐富了臨床用藥內(nèi)涵，為抗HBV的治療提供了更多的選擇空間。臨床實(shí)踐表明，INF-α不僅具有廣譜的抗病毒作用、而且在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要的功效。其機(jī)制一是直接抑制病毒復(fù)制，通過(guò)激活I(lǐng)FN受體，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生干擾素效應(yīng)蛋白;二是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能而抑制病毒的復(fù)制[4]。大量研究資料療效證實(shí)，影響干擾素療效的因素較多，包括治療前的ALT水平、HBV-DNA的滴度、HBV的基因型、患者的性別、感染病毒的時(shí)間，以及干擾素抵抗等[4，5]。2005年長(zhǎng)效干擾素-聚乙二醇干擾素(PEG)的成功上市，標(biāo)志著INF-α抗HBV又邁上了一個(gè)新的階梯，不足是價(jià)格偏高，目前尚難為廣大慢性乙型肝炎患者所接受。隨著科學(xué)進(jìn)步、新技術(shù)的普及，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)將有療效更高、副反應(yīng)更少、價(jià)格更低的新型INF-α類藥品的出現(xiàn)。
2.2 核苷類似物類 未來(lái)抗HBV新藥的研發(fā)將主要集中在核苷類似物的研究、開(kāi)發(fā)中[6]。自1999年第一個(gè)核苷類似物類藥物——拉米夫定(LAM)成功上市后，突破了INF-α單一的抗HBV歷史[7]。短短幾年間，核苷類似物突顯了抗HBV的臨床價(jià)值。
2.2.1 拉米夫定(lamivudine，LAM) LAM是胞嘧啶核苷類似物，口服生物利用度為85%。在治療劑量下，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的有絲分裂無(wú)任何影響，對(duì)線粒體DNA的合成也無(wú)抑制作用，具有極好的安全性和耐受性。大量臨床實(shí)踐表明，LAM在慢性乙型肝炎、重型肝炎、母嬰傳播的阻斷、肝移植，以及HBV相關(guān)性腎炎方面均顯示出良好的治療效果[8]。隨著LAM的廣泛應(yīng)用，其不良事件也日漸顯露。多中心研究表明，長(zhǎng)期使用LAM易發(fā)生YMDD變異而出現(xiàn)患者病情反復(fù)。文獻(xiàn)報(bào)道[9，10]，臨床應(yīng)用1、2、3、4年后，HBV變異率分別為14%、38%、49%、66%而嚴(yán)重制約其長(zhǎng)期使用。但就目前臨床而言，因口服方便、價(jià)格適中、作用迅速，LAM仍不失作為一線抗HBV的藥物而廣泛應(yīng)用于臨床中。
2.2.2 阿得福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV) ADV是第二個(gè)在我國(guó)上市的核苷類似物類，是腺嘌呤腺苷類似物，口服生物利用度為59%。作用機(jī)制是其二磷酸鹽和機(jī)體內(nèi)脫氧三磷酸腺苷(dATP)競(jìng)爭(zhēng)與HBV-DNA結(jié)合而抑制HBV聚合酶的活性。文獻(xiàn)報(bào)道ADV抗HBV治療，其療效在應(yīng)用1、2、3年，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為28%、45%和56%，而3年耐藥發(fā)生率為0、3%和5.9%[11]。此外，更多的研究則側(cè)重于LAM引起的YMDD變異株的治療[12，13]，也表現(xiàn)出良好的治療效果。ADV不足：應(yīng)答緩慢，易誘發(fā)、加重腎功損害，用藥期間需檢測(cè)肌酐和血磷。
2.2.3 恩替卡韋(entecavir，ETV) ETV是鳥嘌呤類似物，能較強(qiáng)抑制HBV-DNA的多聚酶，作用于HBV復(fù)制的起始部和鏈的延長(zhǎng)。生物利用度為99%，對(duì)肝臟重度損傷的患者無(wú)需調(diào)節(jié)劑量，抑制HBV-DNA優(yōu)于LAM和ADV。對(duì)LAM產(chǎn)生的變異株也同樣有效[14]。對(duì)應(yīng)用ETV初治患者，2年耐藥發(fā)生率為0，但治療LAM耐藥患者，其2年耐藥率為9%。
2.2.4 替比夫定(telbivudine，LdT) LdT是一種新型的β左旋胸腺嘧啶類似物，對(duì)HBV復(fù)制有強(qiáng)大的抑制作用[15]，優(yōu)于LAM，耐藥基因突變率也低于LAM。對(duì)人類DNA多聚酶無(wú)影響，對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞毒反應(yīng)，故耐受良好。該藥2007年4月份才在我國(guó)正式上市，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)的臨床研究資料。
2.2.5 克拉夫定(clevudine，L-FMAU) L-FMAU是左旋氟甲脲嘧啶核苷類似物，是人類胸苷激酶和脫氧胞苷激酶的底物。口服生物利用度為97%。Ⅱ期臨床試驗(yàn)資料顯示，L-FMAU抗HBV顯著，但對(duì)LAM產(chǎn)生的耐藥變異株無(wú)效[16]。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在實(shí)施中。
2.2.6 替諾福韋(tenofovir，TNV) TNV是單磷酸核苷類似物，作用機(jī)制與ADV相類似，其二磷酸鹽通過(guò)與dATP競(jìng)爭(zhēng)而抑制HBV聚合酶的活性，終止HBV鏈的延長(zhǎng)。資料表明，TNV是廣譜抗病毒劑，對(duì)HIV、HBV，以及LAM產(chǎn)生的耐藥株均有顯著抑制作用[17]。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
2.2.7 恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC) FTC為新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以于2003年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市用于HIV治療。文獻(xiàn)顯示，F(xiàn)TC對(duì)HIV、HBV均有明顯抑制作用，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。
2.2.8 普拉德福韋(pradefovir，PDV) PDV是經(jīng)細(xì)胞色素P450活化，Ⅰ期臨床試驗(yàn)資料顯示，PDV較ADV有更強(qiáng)的抗HBV作用，更低的腎毒性。目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
3 中醫(yī)中藥抗HBV類制劑
中醫(yī)中藥抗HBV是我國(guó)的特色治療，臨床報(bào)道較多，但主要集中在苦參抗HBV的治療[18，19]。苦參堿(素)是中藥苦參的提取物，文獻(xiàn)報(bào)道苦參堿(素)具有抗HBV作用，部分文獻(xiàn)雖進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究[19]，其結(jié)論并未取得中華醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)分會(huì)的認(rèn)可[20]。就目前而言，中醫(yī)中藥抗HBV也是一個(gè)發(fā)展方向，但尚需更大樣本、更權(quán)威的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行等深層次的研究。
4 展望
抗HBV是治療慢性乙肝的關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[20]。隨著PEG、ETV、LdT的臨床普及，新型核苷類似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陸續(xù)上市，以及臨床研究的不斷深入，相信不久的將來(lái)，抗HBV治療將會(huì)得到更大的發(fā)展。
參考文獻(xiàn)
1 梁曉峰，陳原生，傅群芳，等.中國(guó)3歲以上人群乙型肝炎血清流行病學(xué)研究.中華流行病學(xué)雜志，2005，26:655-658.
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13 Perillo R，Hann HW，Mutimer D，et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology，2004，126:81-90.
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20 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南.國(guó)際流行病傳染病學(xué)雜志，2006，33(1):2-11.
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2.2.6 替諾福韋(tenofovir，TNV) TNV是單磷酸核苷類似物，作用機(jī)制與ADV相類似，其二磷酸鹽通過(guò)與dATP競(jìng)爭(zhēng)而抑制HBV聚合酶的活性，終止HBV鏈的延長(zhǎng)。資料表明，TNV是廣譜抗病毒劑，對(duì)HIV、HBV，以及LAM產(chǎn)生的耐藥株均有顯著抑制作用[17]。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
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2.2.8 普拉德福韋(pradefovir，PDV) PDV是經(jīng)細(xì)胞色素P450活化，Ⅰ期臨床試驗(yàn)資料顯示，PDV較ADV有更強(qiáng)的抗HBV作用，更低的腎毒性。目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
3 中醫(yī)中藥抗HBV類制劑
中醫(yī)中藥抗HBV是我國(guó)的特色治療，臨床報(bào)道較多，但主要集中在苦參抗HBV的治療[18，19]。苦參堿(素)是中藥苦參的提取物，文獻(xiàn)報(bào)道苦參堿(素)具有抗HBV作用，部分文獻(xiàn)雖進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究[19]，其結(jié)論并未取得中華醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)分會(huì)的認(rèn)可[20]。就目前而言，中醫(yī)中藥抗HBV也是一個(gè)發(fā)展方向，但尚需更大樣本、更權(quán)威的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行等深層次的研究。
4 展望
抗HBV是治療慢性乙肝的關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[20]。隨著PEG、ETV、LdT的臨床普及，新型核苷類似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陸續(xù)上市，以及臨床研究的不斷深入，相信不久的將來(lái)，抗HBV治療將會(huì)得到更大的發(fā)展。
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13 Perillo R，Hann HW，Mutimer D，et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology，2004，126:81-90.
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19 陸崇文，曾民德，茅益民，等.氧化苦參堿膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照多中心臨床研究.肝臟， 2002，7(4):218-221.
抗病毒藥物范文第4篇
[關(guān)鍵詞] 經(jīng)皮無(wú)水酒精注射 恩替卡韋 原發(fā)性肝癌 預(yù)后
[中圖分類號(hào)] R735.7[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2011）02（c）-045-02
Clinical study of PEI with Antiviral treatment for primary liver cancer with HBV-DNA positive
WANG Dongsheng, WANG Chenggang, LU Ying, LIU Ming, LIU Haiyang
(Department of Intervention,Coal General Hospital, Beijing City,Beijng100028, China)
[Abstract] Objective: To study the therapeutic efficacy of PEI with Entecavir for the patients with primary liver cancer with HBV-DNA positive. Methods: 60 patients were devided into the treamtment group and the control group, they were treated by PEI. The treamtment group was treated by Entecavir. The control group was treamted by general remedy. Results: Three months later, the complete necrosis rate and recurrence rate were significantly difference in the treamtment group compared with the control group（P
[Key words] Percutaneous ethanol injection; Entecavir; Primary liver cancer; Prognosis
原發(fā)性肝癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年約有60萬(wàn)人死于該病[1]。目前，局部消融治療已成為原發(fā)性肝癌常用治療手段。經(jīng)皮無(wú)水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）是直接將無(wú)水酒精注入腫瘤內(nèi)，使腫瘤細(xì)胞變性壞死、腫瘤周圍血管完全閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死的一項(xiàng)技術(shù)。然而，在我國(guó)原發(fā)性肝癌患者多合并病毒性肝炎及肝炎后肝硬化。目前研究表明，HBV-DNA水平與肝細(xì)胞癌的發(fā)展水平相關(guān)[2]。因此在HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者行PEI治療同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗乙肝病毒藥物治療對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。恩替卡韋作為新一代核苷類抗病毒藥物，在臨床抗病毒治療中應(yīng)用廣泛。我科2009年1月~2010年5月應(yīng)用PEI聯(lián)合恩替卡韋治療HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者，取得良好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：
1 資料與方法
1.1 一般資料
HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者60例，隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組，每組各30例。治療組中，男20例，女10例。年齡36~72歲，平均年齡（58.73±11.38）歲；對(duì)照組中，男22例，女8例，年齡37~74歲，平均年齡（61.37±12.56）歲。治療組中，肝功能A級(jí)7例，B級(jí)23例；對(duì)照組中，肝功能A級(jí)9例，B級(jí)21例。所有病例均經(jīng)AFP、腹部CT或磁共振等確定診斷。HBV-DNA含量均≥104 copy/ml。兩組患者在肝功能、年齡、性別等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 一般治療對(duì)照組：給予肌苷、維生素B、C及甘利欣等常規(guī)保肝藥物治療。治療組：在對(duì)照組常規(guī)保肝藥物治療基礎(chǔ)上，加用恩替卡韋0.5 mg口服，1次/d，療程30周。
1.2.2PEI治療在CT定位下，穿刺針經(jīng)皮穿刺至腫瘤內(nèi)，調(diào)整針尖位置至最佳處，回抽無(wú)血液及膽汁后，經(jīng)穿刺針緩慢注入無(wú)水酒精。采用多點(diǎn)注射方法。按腫瘤體積大小計(jì)算酒精用量。每周注射1次，4次為1療程。
1.2.3療效判斷治療后3個(gè)月，行增強(qiáng)CT檢查。病灶完全壞死：病灶表現(xiàn)低密度、無(wú)強(qiáng)化。病灶部分壞死：增強(qiáng)CT檢查示病灶有部分強(qiáng)化。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
PEI治療結(jié)束3個(gè)月后，對(duì)照組病灶完全壞死率、1年生存率均明顯低于治療組（P＜0.05）。對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯高于治療組（P＜0.05）。治療組中有27例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為90%，對(duì)照組中有1例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為3.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見(jiàn)表1。
表1兩組患者臨床療效比較[n(%)]
Tab.1Comparison of curative efficacy between two groups[n(%)]
a指組間比較采用Fisher確切概率法
3 討論
目前，PEI治療是原發(fā)性肝癌常用治療手段。因無(wú)水酒精注入腫瘤內(nèi)后，能使腫瘤細(xì)胞脫水和蛋白質(zhì)變性，使腫瘤組織凝固壞死并使其周圍血管完全閉塞，最終導(dǎo)致腫瘤組織壞死、形成纖維化。由于該方法具有安全、費(fèi)用低、容易操作等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛。然而，在我國(guó)原發(fā)性肝癌患者多合并乙型病毒性肝炎，在乙型肝炎病毒復(fù)制、整合及病毒蛋白表達(dá)過(guò)程中，可激活原癌基因、失活抑癌基因、影響機(jī)體DNA的修復(fù)，最終可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[3]。同時(shí)研究表明，HBV-DNA水平與肝細(xì)胞癌的發(fā)展水平相關(guān)[2]。因此在HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者行PEI治療同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗乙肝病毒藥物治療對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。
恩替卡韋作為新一代核苷類抗病毒藥物，能快速、強(qiáng)效的抑制HBV的復(fù)制[4]，并且耐藥率低[5]。本研究顯示，治療組30例患者在應(yīng)用恩替卡韋后，27例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為90%，明顯高于對(duì)照組，提示恩替卡韋能有效的抑制患者血清HBV-DNA水平，臨床療效肯定，與有關(guān)研究結(jié)果一致[6]。同時(shí)因恩替卡韋能快速抑制病毒復(fù)制、減輕肝細(xì)胞炎癥，使肝細(xì)胞得到再生及修復(fù)[7]，可減輕PEI導(dǎo)致的肝損害。
本組資料顯示，PEI治療結(jié)束3個(gè)月后，對(duì)照組病灶完全壞死率明顯低于治療組，提示PEI聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋療效明顯優(yōu)于單用PEI治療。而治療組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，可能與恩替卡韋能快速抑制病毒復(fù)制、降低HBV-DNA水平，進(jìn)而抑制了HBV-DNA啟動(dòng)肝細(xì)胞癌基因的表達(dá)[8]有關(guān)。由于腫瘤復(fù)發(fā)是影響患者存活率的重要因素，而治療組患者腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，因此治療組1年生存率明顯高于對(duì)照組（χ2=4.571,P=0.033）。
本研究顯示，恩替卡韋能有效抑制乙肝病毒復(fù)制、降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。PEI聯(lián)合恩替卡韋治療HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者，臨床療效良好，能有效改善原發(fā)性肝癌患者PEI治療后的生活質(zhì)量及預(yù)后。
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抗病毒藥物范文第5篇
關(guān)鍵詞 抗病毒藥物 艾滋病毒 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 流感病毒 皰疹病毒
中圖分類號(hào)：R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2012)05-0003-04
Virology research and development of antiviral drugs*
SHEN Yin-zhong1, PAN Xiao-zhang2, LU Hong-zhou1, 2**
(1. Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, 201508; 2. Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040)
Abstract People have achieved a lot during the long-term fight against the viruses. The course about how viruses enter human body cells and the pathogenesis of the viruses have been clarified. With the progress in virologic research, many antiviral treatment drugs have been developed and applied to the clinical practice. The important achievements have been made in the treatment of viral diseases such as AIDS, viral hepatitis, flu and herpes virus viral diseases. However, when we face with various viral diseases, the effective treatment measures are still very limited. It is the key point of strengthening virology study to deepen our understanding of the pathogenesis of the virus for development of the new antiviral treatment measures. This paper introduces the progress in study and treatment of the clinical common viruses, and emphasizes that the virology research plays an important role in the development of antiviral therapy.
Key words antiviral drugs; HIV; hepatitis B virus; hepatitis C virus; influenza virus; herpes virus
長(zhǎng)期以來(lái)，病毒性疾病一直困擾著人們，但人們?cè)谂c之長(zhǎng)時(shí)間的斗爭(zhēng)中已取得了不少重要成就，主要反映在兩個(gè)方面：一是研發(fā)了不少預(yù)防病毒感染的疫苗，二是開(kāi)發(fā)了許多治療病毒感染的藥物。
在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)中，疫苗研發(fā)成績(jī)斐然。例如，1980年世界衛(wèi)生組織宣布，通過(guò)2個(gè)多世紀(jì)的牛痘接種，全世界已消滅了天花。其它預(yù)防病毒性疾病的疫苗的效果也很好：1）脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗普遍應(yīng)用后，美洲、西太平洋和歐洲地區(qū)分別于1994、2000和2004年宣布消滅了脊髓灰質(zhì)炎；2）麻疹病毒疫苗自20世紀(jì)60年代應(yīng)用后，美國(guó)1982年的麻疹發(fā)生率降至0.7/10萬(wàn)，中國(guó)1988年的麻疹發(fā)生率也降至8.9/10萬(wàn)；3）腮腺炎病毒疫苗的保護(hù)率可達(dá)93%～97%；4）風(fēng)疹病毒疫苗應(yīng)用后，美國(guó)風(fēng)疹患者數(shù)減少了99%；5）乙型腦炎病毒疫苗的保護(hù)率為84%～100%；6）乙型肝炎病毒（HBV）疫苗的接種使感染者數(shù)大為減少，中國(guó)的HBV感染率已降至10%以下；7）甲型肝炎病毒疫苗應(yīng)用后，抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率達(dá)84%～100%。
相比之下，治療病毒感染的藥物開(kāi)發(fā)的成就尚遠(yuǎn)不盡人意。例如，1981年正式報(bào)告的人獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）雖于1983年發(fā)現(xiàn)其病原體為人免疫缺陷病毒（HIV）后即著手研究預(yù)防性疫苗，但20多年過(guò)去后仍未見(jiàn)“曙光”，目前全世界有3 000多萬(wàn)感染者和患者需要藥物治療。乙型肝炎病毒性肝炎（乙肝）的患者數(shù)雖在減少，但慢性乙肝患者只能接受藥物治療；其它一些非流行性的病毒性疾病如各種皰疹病毒感染也需要有更為有效的治療藥物。
病毒是利用宿主細(xì)胞增殖的，其在細(xì)胞內(nèi)的生活周期和復(fù)制過(guò)程十分復(fù)雜。盡管常年努力，但與抗菌藥物相比，抗病毒治療藥物的品種和效果均相對(duì)有限，原因就在于細(xì)菌的繁殖、代謝等過(guò)程及結(jié)構(gòu)均較病毒簡(jiǎn)單。自1983年發(fā)現(xiàn)HIV以后，人們對(duì)HIV在宿主細(xì)胞中的生活周期和繁殖過(guò)程有了深入的了解，并針對(duì)HIV復(fù)制周期中的不同靶位開(kāi)發(fā)了25種抗HIV治療藥物[1]，使艾滋病治療不斷得到優(yōu)化。抗HIV治療藥物的巨大發(fā)展說(shuō)明了病毒學(xué)研究的重要性，對(duì)其它病毒性疾病治療藥物的開(kāi)發(fā)具有借鑒作用。
1 HIV生活周期中的重要環(huán)節(jié)及相對(duì)應(yīng)的對(duì)抗藥物
人們已經(jīng)逐漸闡明了HIV在宿主細(xì)胞中的生活周期的關(guān)鍵過(guò)程，而對(duì)HIV復(fù)制周期的闡明可指導(dǎo)抗HIV治療藥物的開(kāi)發(fā)，即利用HIV復(fù)制周期中的靶位開(kāi)發(fā)針對(duì)這些靶位的對(duì)抗藥物。
1）融合抑制劑[2]。
HIV借助其表面的糖蛋白gp120與宿主靶細(xì)胞表面的CD4分子緊密結(jié)合并隨之發(fā)生構(gòu)象變化，然后在糖蛋白gp41的參與下，HIV外膜與靶細(xì)胞發(fā)生融合，HIV“脫去”外殼，而其含有編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶的基因和RNA的核心部分則被“注入”到宿主細(xì)胞內(nèi)。人們針對(duì)HIV融合過(guò)程的阻斷劑研究歷時(shí)多年，2003年第一個(gè)融合抑制劑enfuvirtide才正式進(jìn)入臨床。
2）輔助受體拮抗劑[3]。
近年發(fā)現(xiàn)，在上述融合過(guò)程中，當(dāng)HIV的gp120與靶細(xì)胞結(jié)合后需有輔助受體的參與才會(huì)出現(xiàn)構(gòu)象變化、然后gp41才能順利工作，這類輔助受體主要有CCR5和CXCR4兩種。人們隨之開(kāi)始開(kāi)發(fā)HIV輔助受體拮抗劑，其中針對(duì)CCR5的拮抗劑maraviroc已于2007年用于臨床[1]。
3）反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[4]。
與宿主細(xì)胞融合后，HIV的核心部分進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞質(zhì)，其中HIV的RNA會(huì)在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下反轉(zhuǎn)錄為一條單鏈DNA，后者可以自身為模板再?gòu)?fù)制出第二條單鏈DNA，進(jìn)而形成一雙鏈DNA。反轉(zhuǎn)錄過(guò)程是用于抗HIV治療藥物開(kāi)發(fā)的第一種靶位，1987年用于臨床的第一個(gè)抗HIV治療藥物齊多夫定（AZT）就屬于此類藥物。AZT為胸苷類似物，會(huì)在宿主細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的脫氧胸苷-5’-三磷酸酯，由此與HIV DNA形成過(guò)程中的天然底物三磷酸脫氧胸嘧啶競(jìng)爭(zhēng)反轉(zhuǎn)錄酶并被摻入病毒DNA、導(dǎo)致病毒DNA鏈合成中止。此后，模擬核苷作用的藥物陸續(xù)用于臨床，依上市順序分別為去羥肌苷（ddI）、扎西他濱（ddC）、司他夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）、阿巴卡韋（ABC）、替諾福韋（TDF）和恩曲他濱（FTC）等，它們的作用機(jī)制均與AZT相似，即先形成活性三磷酸代謝物、再與內(nèi)源性三磷酸核苷競(jìng)爭(zhēng)反轉(zhuǎn)錄酶并摻入病毒DNA中、導(dǎo)致病毒DNA鏈合成中止。這類藥物在抗HIV治療中占有重要地位，是抗HIV治療的主要基礎(chǔ)用藥之一[1]。
上述藥物常稱為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。1996年又出現(xiàn)了非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的不同之處在于：（1）與反轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合點(diǎn)不同；（2）與反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后可破壞該酶的催化點(diǎn)，從而抑制其活性。非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑現(xiàn)有依非韋侖（EFV）、奈韋拉平（NVP）、地拉韋定（DLV）和恩曲韋林（entravirin），以前兩藥常用，其中EFV是目前抗HIV治療一線方案中的常用藥物[1]。
4）整合酶抑制劑[5]。
前面提到的病毒雙鏈DNA的一部分會(huì)在整合酶的作用下整合進(jìn)入宿主細(xì)胞的染色體中，由此形成前病毒并在其內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，但也可進(jìn)一步活化和繁殖。整合酶作為抗HIV治療藥物的靶位的研究亦曠日持久，直到2007年第一個(gè)整合酶抑制劑雷特格韋（raltegravir）才用于臨床。目前，美國(guó)已推薦雷特格韋用作抗HIV治療一線方案的組分[1]。
5）蛋白酶抑制劑[6]。
上述前病毒可進(jìn)入轉(zhuǎn)錄過(guò)程，通過(guò)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒RNA和mRNA，后者能翻譯成新的反轉(zhuǎn)錄酶、結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)蛋白和包膜蛋白等，但最初翻譯的都是前蛋白如糖蛋白gp160，須在蛋白酶的作用下才能裂解為gp120和gp41，其它成熟蛋白的形成過(guò)程也相似。抑制蛋白酶就能阻斷成熟蛋白的形成，進(jìn)而使HIV病毒顆粒的裝配受阻、HIV復(fù)制過(guò)程中止。蛋白酶抑制劑于1996年問(wèn)世，以與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組成聯(lián)合治療方案使用，現(xiàn)有沙奎那韋（SQV）、洛匹那韋（LPV）、利托那韋（RTV）、茚地那韋（IDV）、奈非那韋（NFV）、安福那韋（APV）、阿扎卡韋（ATV）、福沙那韋（FPV）、替拉那韋（TPV）和地瑞那韋（DRV）等，還有含利托那韋的增強(qiáng)型制劑如洛匹那韋/利托那韋等。目前臨床上使用的蛋白酶抑制劑均是含小劑量利托那韋的增強(qiáng)型制劑[1]。
基于HIV病毒學(xué)的研究成果，人們開(kāi)發(fā)出了作用于HIV復(fù)制過(guò)程中上述5個(gè)靶位的治療藥物，使得艾滋病從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療、但尚不能治愈的慢性疾病[7]。不過(guò)，由于HIV在整合過(guò)程后其雙鏈DNA已穩(wěn)定地整合在染色體中、由此形成病毒“儲(chǔ)存池”，而“儲(chǔ)存池”中的病毒難以通過(guò)現(xiàn)有的抗HIV治療藥物予以清除，致使目前艾滋病還難治愈。根治艾滋病仍有賴于人們對(duì)HIV病毒學(xué)研究的不斷進(jìn)步。
2 HBV病毒學(xué)研究成果與抗HBV治療藥物的發(fā)展
HBV感染率在我國(guó)一直處于高位，對(duì)其所致慢性乙肝的治療效果也一直不理想。隨著病毒學(xué)研究的深入，人們對(duì)HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的生活周期及繁殖過(guò)程有了更多了解。目前已知的HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的生活周期及重要的藥物作用靶位如下――
1）吸附。
與所有病毒相同，病毒攻擊靶細(xì)胞時(shí)須首先與靶細(xì)胞表面接觸。HBV經(jīng)與肝細(xì)胞上的受體結(jié)合而進(jìn)入下一環(huán)節(jié)。
2）脫殼。
與HIV不同，HBV的此過(guò)程發(fā)生在肝細(xì)胞內(nèi)。在肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，HBV脫去外膜及核衣殼，其基因通過(guò)細(xì)胞核小孔轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞核內(nèi)。
3）共價(jià)閉環(huán)DNA形成。
進(jìn)入肝細(xì)胞核的基因組成分中的松弛環(huán)狀DNA（relaxed circular DNA, rcDNA）在DNA聚合酶的作用下延長(zhǎng)正鏈，形成共價(jià)閉環(huán)DNA（covalent closed circular DNA，cccDNA）。
4）HBV mRNA形成。
以cccDNA為模板轉(zhuǎn)錄為基因組和亞基因組的HBV mRNA，后者共有4種，分別為3.5、2.4、2.1和0.7 kb mRNA。2.4、2.1和0.7 kb mRNA分別編碼HBV結(jié)構(gòu)中的不同蛋白；而部分3.5 kb mRNA屬HBV前基因組，含有HBV DNA的全部遺傳信息，也是反轉(zhuǎn)錄模板。該前基因組與DNA聚合酶一起包裹在核衣殼內(nèi)，為核心顆粒，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)后其所含HBV RNA會(huì)被反轉(zhuǎn)錄為DNA（負(fù)鏈），負(fù)鏈DNA再在DNA聚合酶的作用下形成正鏈DNA。
該反轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的負(fù)鏈DNA形成和正鏈DNA合成均是抗HBV治療藥物開(kāi)發(fā)的重要靶位，其中首先用于臨床的是已獲準(zhǔn)治療艾滋病的3TC。3TC為腺苷類似物，能在體內(nèi)被磷酸化后與HBV DNA聚合酶的天然底物競(jìng)爭(zhēng)，由此嵌入DNA鏈中而致DNA鏈中止。近年獲準(zhǔn)治療慢性乙肝的TDF也是核苷類抗HIV治療藥物且同為腺苷類似物，作用機(jī)制與3TC類似。其它抗HBV治療藥物如恩替卡韋為鳥苷類似物，在體內(nèi)形成三磷酸鹽后與HBV DNA合成中的天然底物三磷酸脫氧鳥苷競(jìng)爭(zhēng)；替比夫定為胸苷類似物，磷酸化后與HBV DNA合成中的天然底物胸腺嘧啶-5’-三磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)HBV DNA聚合酶有高度選擇性；阿德福韋也為腺苷類似物。
5）雙鏈DNA經(jīng)外膜蛋白包裝后分泌至細(xì)胞外，產(chǎn)生子代病毒。
隨著HBV在肝細(xì)胞中的生活周期得到闡述，抗HBV治療藥物開(kāi)發(fā)已獲得了突破性的進(jìn)展。除上述抗HBV治療藥物外，其它正在研究中的靶位包括：（1）阻斷反轉(zhuǎn)錄過(guò)程前RNA的聚集，以減少負(fù)鏈DNA形成；（2）阻斷HBV的包裝及分泌。至于根治HBV，目前與HIV一樣未見(jiàn)“曙光”，但其原因?yàn)樯袩o(wú)法清除cccDNA。
3 抗皰疹病毒治療藥物的發(fā)展[8]
皰疹病毒包括單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ型和Ⅱ型、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、EB病毒和巨細(xì)胞病毒（CMV）等。皰疹病毒侵犯宿主細(xì)胞的過(guò)程與其它病毒相似，即包括吸附、穿入、脫殼、病毒核酸和蛋白合成以及病毒顆粒包裝和新病毒自宿主細(xì)胞逸出等過(guò)程。早在1959年，人們就發(fā)現(xiàn)碘苷可抑制胸腺嘧啶合成酶、進(jìn)而干擾皰疹病毒DNA的合成。但碘苷有嚴(yán)重的骨髓抑制副反應(yīng)，遂被禁用。20世紀(jì)70年代，阿昔洛韋獲準(zhǔn)治療皰疹病毒感染。阿昔洛韋為鳥苷類似物，會(huì)在皰疹病毒的胸苷激酶和細(xì)胞激酶的先后作用下被激活，進(jìn)而與皰疹病毒的DNA聚合酶結(jié)合、阻止DNA合成。阿昔洛韋對(duì)HSV、VZV和EB均有作用。更新的更昔洛韋為2’-脫氧鳥苷類似物，在體內(nèi)先被皰疹病毒的蛋白激酶磷酸化為單磷酸更昔洛韋、再轉(zhuǎn)化為三磷酸更昔洛韋，后者與天然底物脫氧三磷酸鳥苷競(jìng)爭(zhēng)DNA聚合酶、由此插入DNA鏈而中止DNA合成，更昔洛韋對(duì)CMV的作用較阿昔洛韋強(qiáng)100倍，對(duì)其它皰疹病毒的作用與阿昔洛韋相當(dāng)。
磷甲酸較為特殊，屬焦磷酸衍生物，是與皰疹病毒DNA聚合酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合、阻止核苷與DNA鏈結(jié)合、從而抑制DNA合成的。
4 抗流感病毒治療藥物的發(fā)展[9]
病毒學(xué)研究表明，流感病毒表面有兩種重要物質(zhì)，即溶血素和神經(jīng)氨酸酶，其中前者負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞表面的吸附、參與穿入過(guò)程，后者則負(fù)責(zé)釋放宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖的子代病毒、從而再感染其它細(xì)胞。奧司他韋是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，會(huì)在人的肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物后與神經(jīng)氨酸酶結(jié)合、進(jìn)而抑制神經(jīng)氨酸酶的作用，使繁殖病毒的釋放中止。扎那米韋也是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，但用藥不便。
5 抗丙型肝炎病毒治療藥物的發(fā)展[10]
丙型肝炎是可被治愈的疾病，現(xiàn)推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聯(lián)合使用干擾素和利巴韋林，但存在許多不良反應(yīng)，且不同基因型的丙型肝炎病毒（HCV）對(duì)此治療方案的應(yīng)答率也有很大差異，故人們正致力開(kāi)發(fā)更為高效、低毒和使用方便的抗HCV治療藥物。隨著對(duì)HCV病毒學(xué)研究的深入，目前抗HCV治療藥物開(kāi)發(fā)已取得了重要進(jìn)展，不少新型抗HCV治療藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主要包括非結(jié)構(gòu)蛋白-3蛋白酶抑制劑、核苷和非核苷類非結(jié)構(gòu)蛋白-5B聚合酶抑制劑以及非結(jié)構(gòu)蛋白-5A抑制劑等。這些新藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，抗HCV治療有望得到優(yōu)化。
6 抗病毒治療藥物開(kāi)發(fā)任重道遠(yuǎn)
抗病毒治療藥物開(kāi)發(fā)任重道遠(yuǎn)，其原因在于：1）病毒會(huì)發(fā)生變異，故治療藥物也需要不斷更新。例如，核苷類似物治療HBV感染的時(shí)間并不太長(zhǎng)，但HBV已對(duì)許多藥物耐藥；更昔洛韋也面臨CMV耐藥的問(wèn)題；奧司他韋的應(yīng)用尚不普遍，但已有H1N1流感病毒對(duì)其耐藥的報(bào)道。病毒耐藥性的出現(xiàn)對(duì)臨床抗病毒治療提出了挑戰(zhàn)，人們應(yīng)加強(qiáng)病毒學(xué)研究以提高對(duì)病毒特性的認(rèn)識(shí)、從而開(kāi)發(fā)出更多的新藥。2）病毒學(xué)研究的成果尚未全部被應(yīng)用。除抗HIV治療已有5種靶位的治療藥物之外，其它病毒還有不少藥物靶位可供開(kāi)發(fā)。3）目前還有許多病毒性疾病缺乏有效治療藥物。盡管干擾素可以抑制病毒的合成、翻譯、裝配和降解病毒mRNA等而似適用于所有病毒感染治療，但作用不夠強(qiáng)大；利巴韋林可通過(guò)多種機(jī)制抑制病毒核酸的合成，也屬“廣譜抗病毒藥物”，但療效也難令人滿意。因此，人們?nèi)孕杓訌?qiáng)病毒學(xué)研究，以促進(jìn)抗病毒治療藥物的研究與開(kāi)發(fā)。
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