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纖維化范文第1篇

【關鍵詞】 轉化生長因子；Ⅲ型前膠原；Ⅳ型膠原；腎纖維化；診斷；PCⅢ；IV-C；TGF-β1

腎纖維化（包括腎間質纖維化和腎小球硬化）是一個動態發展的過程，標志著不可逆性腎損傷，是影響各類腎臟疾病的治療及預后的重要因素之一［1］。因此，延緩和阻斷腎纖維化是防治腎損害的關鍵，也是目前國內外腎臟病研究的熱點。能否及時、準確地判斷是否存在腎纖維化，有助于臨床醫生合理制定治療方案及較準確地判斷預后。目前臨床上對腎纖維化的診斷仍以腎組織病理活檢為主，但它具有創傷性，加之其它諸多因素，難以動態觀察。因此，尋求一種能夠比較準確地反映腎臟纖維化病變程度的非創傷性檢查方法正是目前臨床醫生所面臨的難題。近年來，血清學方法診斷腎纖維化的價值日益受到人們的重視。大量研究表明TGF-β1是啟動和終止腎臟纖維化的關鍵細胞因子之一， 對阻止腎病的進展有重要意義［2］。隨著肝纖維化領域研究的深入，諸多學者研究發現PCⅢ、IV-C可做為慢性肝纖維化的指標［3~4］。人們在此基礎上逐漸認識到各器官的纖維化都有相似之處。

1 TGF-β1與腎纖維化

隨著分子生物學技術的發展與應用，大量研究表明，TGF-β1的增多與組織纖維化存在因果關系。在腎纖維化過程中， TGF-β1作為體內細胞外基質（ECM）平衡的調節器，可調節炎癥反應，促進ECM的合成和沉積，減少ECM的降解，并能直接刺激其下游介質如結締組織生長因子的基因轉錄，而調節成纖維細胞的生長以及成纖維細胞和系膜細胞外基質的分泌，促使腎小球硬化、腎間質纖維化［5~7］。的研究發現在不同的腎臟細胞都可看到TGF-β1導致的ECM產量的增加［8］。用體外培養的方法證實TGF-β1可促進腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉化，且作用呈劑量依賴性［9］。對于注射腎小球基底膜抗體建立的腎小球腎炎模型的研究表明腎纖維化的程度與TGF-β1 mRNA表達有顯著相關性， 提示TGF-β1介導了腎臟的纖維化應答［10］。俞婭芬等［7］通過腎活檢和免疫熒光技術證實，在多種腎小球疾病中可檢測到腎組織內TGF-β1 mRNA高水平表達，TGF-β1合成增多。龔莉等［11］發現有明顯腎纖維化表現的腎炎病人尿中TGF-β1水平增高，進一步證實了TGF-β1在腎組織纖維化過程中的高分泌，提示尿TGF-β1檢測可以作為反映腎組織纖維化的一個標志物。由此可見，TGF-β1做為診斷腎纖維化的指標已逐步被認同。

2 PCⅢ及IV-C與腎纖維化

近年的研究表明，一些能反映肝纖維化的血清標志物，如PCⅢ和IV-C與腎纖維化也有密切的聯系。IV-C又稱基底膜膠原， 是一種重要的ECM， 主要在肝臟合成和代謝。在正常腎組織內，主要存在于腎小球基底膜、系膜區、包囊壁及腎小管基底膜，在腎臟基底膜中對毛細血管壁起支撐作用，并為基底膜內其他成分提供支架。在腎纖維化進程中，IV-C膠原的合成和分泌增多及降解減少，是許多腎臟疾病發展、細胞外基質積聚，終至腎小球硬化和間質纖維化的主要原因或重要參與因素之一［8~12］。有資料表明在腎纖維化過程中IV-C合成增加，IV-C在細胞黏附、分化和基因表達中起重要作用，IV-C分布與系膜增生相一致，在腎小管上異常增多的程度與腎組織病理改變、腎小管萎縮、間質纖維化及炎癥細胞浸潤程度呈正相關［13~15］。賈明等［16］運用ELISA法檢測了106例慢性腎小球腎炎患者及30例正常人血清Ⅳ型膠原水平，發現患者的IV-C高于正常對照組（P

有研究認為PCⅢ是反映腎纖維化的一個指標［17~18］。韓小梅等［19］通過實驗研究發現，PCⅢ是反映糖尿病腎病進展程度的一個理想標志物，對判斷腎間質纖維化有一定作用。 王偉銘等［20］通過MTT比色法和PT-PCR法研究認為纖維化過程中TGF-β1可刺激腎間質成纖維細胞Ⅲ型膠原mRNA表達，并呈劑量和時間依賴效應。梁繼鐵［21］通過臨床研究表明糖尿病腎病組患者PCⅢ水平顯著增高，與對照組比較，其差異有顯著性（P

3 TGF-β1對PCⅢ及IV-C表達的影響

腎纖維化是以過量細胞外基質在腎間質積聚及腎間質成纖維細胞增生為特征［7、22、23］。其中，以細胞外基質積聚（ECM）為主要病理基礎，ECM的主要成分是膠原纖維（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原）。劉江等［24］通過實驗觀察到，隨著人系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）病變程度的加深，在增生、擴張的系膜中開始出現的TGF-β1、Ⅲ型膠原以及Ⅳ型膠原也隨之明顯增加。上述結果證明了Ⅲ、Ⅳ型膠原在腎纖維化中的重要性，同時也表明MsPGN患者TGF-β1的表達增強與Ⅲ、Ⅳ型膠原的增加程度密切相關［25］。韓聰祥［26］研究表明TGF-β1在慢性移植腎病（CAN）的移植腎組織中呈高表達，和IV型膠原的表達呈正相關，提示TGF-β1可能通過調控移植腎組織中IV型膠原等成分的變化引起移植腎的纖維化，說明TGF-β1在CAN纖維化進程中的重要意義。王偉銘等［20］研究表明TGF-β1可促進腎間質成纖維細胞的增殖，且與TGF-β1的質量濃度呈正相關；TGF-β1可刺激腎間質成纖維細胞Ⅲ型膠原mRNA的表達，并呈劑量和時間依賴效應。由此我們可以得出在腎纖維化過程中，TGF-β1與Ⅲ、Ⅳ型膠原的表達呈正相關性。

4 結 語

綜上所述，根據進行性腎纖維化的分子生物學研究，臨床應盡早給予治療干預。目前，TGF-β1作為診斷腎纖維化的一個標準指標已經得到公認，動態觀察其變化應當能夠動態反映纖維化生成與降解的過程，反映腎纖維化程度。PCⅢ和IV-C已經成為肝纖維化臨床診斷的可靠依據，并在多數實驗中得到了證實，可作為臨床抗肝纖維化治療時藥物篩選的理想判斷指標。是否可以聯合檢測TGF-β1、 PCⅢ和IV-C作為腎纖維化臨床診斷的新方法，有待于體外實驗研究和臨床研究的進一步證實。祖國傳統醫學有“異病同治”及“肝腎同源”的理論，因此我們可以立足于肝纖維化檢測的整體優勢，在把握腎纖維化病理變化的基礎上，結合TGF-β1、PCⅢ和IV-C在腎間質纖維化進程中的作用，將之作為臨床無創性診斷腎纖維化的新方法，同時也為診斷腎纖維化提供更多的思路［27］。

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纖維化范文第2篇

    心肌纖維化（mf）是指在心肌的正常組織結構中膠原纖維過量積聚、心臟組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發生改變。這種病理變化在多種心血管疾病中存在，現認為其與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關。mf是指單位質量心肌組織中的膠原含量-膠原濃度增加，在形態上主要表現為間質中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高。它常伴隨風濕性心臟病、高血壓、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌結構紊亂、組織異質性增高，是發生心律失常的結構基礎，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險因索。mf是一個復雜的病理過程，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（raas）、免疫系統和多種細胞因子參與，炎癥、細胞凋亡、細胞信號調節等均與其發生有關。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機制有所不同。近年來人們在心肌纖維化的藥物治療上進行了很多研究，取得了一系列成果，現綜述如下。

    1  血管緊張素轉化酶抑制劑(acei)

    大量研究顯示神經、激素系統長期過度激活是mf進行性發展的重要原因，調整交感神經系統和raas是治療mf的關鍵環節之一。acei是目前治療mf的藥物中研究最多、結果也較為肯定的一類藥物。動物實驗及體外培養的心臟成纖維細胞(cfs)研究表明，經acei治療或處理后能減少膠原合成、預防和逆轉mf。臨床應用acei治療的高血壓病患者中血清i型前膠原羧基端肽和ⅲ型前膠原氨基端肽濃度在治療后恢復正常水平。近年來，通過對raas和內皮細胞及其衍生因子的研究，對acei的作用機制有了更深入的了解。acei抑制循環中血管緊張素ⅱ（angⅱ）的生成而發揮其抗mf作用的觀點已比較肯定，但亦有其它因素參與。包括：抑制緩激肽的降解，使其濃度增高，進而激活一氧化氮、前列腺素i系統；抑制ang的降解等。在自發性高血壓大鼠模型中，acei可逆轉mf及改善左室舒張期功能。gross等［1］的研究表明acei在治療糖尿病大鼠mf時效果明顯優于內皮素a受體阻滯劑。acei培哚普利(perindopril)能減少轉化生長因子(tgf)-β1和纖溶酶原激活物抑制劑，從而減輕大鼠mf［2］。

    2  利尿劑

    長期以來，由于認為acei在慢性充血性心力衰竭(chf)的治療中能使醛固酮(ald)水平降低，使得醛固酮拮抗劑在治療chf中的重要意義受到忽視。近年來大量基礎研究和大型循證醫學研究證明，“醛固酮逃逸”現象決定了醛固酮拮抗劑在治療mf中具有不可替代的作用［3］。ald增加在短時間內可增加心排量，起到代償作用。但是長期ald增加卻引起水鈉潴留、電解質紊亂，對心肌肌小節的數量、排列及心肌細胞直徑大小等產生影響，使心肌間質和部分血管周圍膠原聚集，促使mf［4］。造成心室重構和動脈內膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，導致心臟舒張和收縮功能進行性惡化，大動脈順應性降低、壓力反射減弱，引起心臟組織的傳導不均一，增加心律失常和猝死的危險。一項大型、隨機、雙盲試驗對照研究評價醛固酮拮抗劑——螺內酯對重度心衰治療中死亡率和住院率的影響，結果表明螺內酯組總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰惡化死亡和住院率降低32%［5］，有力證明螺內酯在慢性心衰病人中的療效。bos等［6］發現坎利酸鉀(canrenoate potassium)作為一種新型的醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關的副作用比螺內酯少，可有效地減輕異丙腎上腺素引起的大鼠mf。另一項研究表明長效袢利尿藥托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的i型膠原蛋白的合成，可以逆轉mf，而另一種長效袢利尿藥——速尿片卻無此效果［7］。新的選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮(eplerenone)應用于臨床，也取得了很好的治療效果。

    3  鈣通道阻滯劑

    有關鈣通道阻滯劑(ccb)對mf影響的研究較少。ramires等發現ccb可使由ald或angⅱ導致增高的心肌膠原濃度下降，抑制mf的形成。其具體機制可能為：細胞內鈣離子作為第二信使，有促進cfs增殖的作用；另外，鈣離子還參與某些生長因子的信號傳導，而這些生長因子又促進cfs的形成。因而，ccb可抑制cfs的形成，抑制心肌間質中膠原的聚積，最終防止和減輕mf。wahed等［8］的研究表明新型ccb普拉地平(pranidipine)對心衰具有保護作用，其機制主要是抑制tgf-β1,ⅲ型膠原mrna的表達和防止心肌細胞肥大。

    4  血管緊張素受體阻滯劑(arb)

    angⅱ受體主要有1型(at1)和2型(at2)兩種。at1受體幾乎介導全部受體的生理功能與絕大部分病理功能，因此，阻斷at1受體是逆轉心肌纖維化的一個重要靶點。

    雖然目前已有動物實驗證實，arb能有效逆轉高血壓心臟重構，減少或防止mf的發生，但其作用機制尚未明確。可能的機制為：arb阻斷angⅱ受體的at1亞型，減少at1受體介導angⅱ引起的各種有害作用；同時，反射性增高的angⅱ將作用于at2受體，并通過此受體發揮特別的心臟保護和改善心功能的作用。arb坎地沙坦可以下調i型和ⅲ型膠原蛋白mrna的表達，從而防止狗充血性心衰進程中的mf。在大鼠自身免疫性心肌炎后出現的心肌病模型中，arb纈沙坦可有效地改善血流動力學和病理的改變，這種作用伴有心房利鈉肽mrna的下降［9］。高血壓患者接受12個月的氯沙坦治療，發現氯沙坦可降低血漿中pip和反映i型膠原合成和降解的指標pip／citp，說明氯沙坦有效調節i型膠原代謝，預示它有抑制心肌纖維化和緩解高血壓患者心肌僵硬程度的能力［10］。lim等［11］給予肥厚型心肌病轉基因ctnt-q(92)大鼠模型at1受體阻斷劑氯沙坦干預后，發現轉基因大鼠心臟中i型膠原容量下降，tgf-β1表達水平亦下降50％，不僅說明at1受體阻斷劑可逆轉心肌纖維化，也證實了angⅱ通過at1受體介導機制調節tgf-β1形成，及刺激tgf-β1的合成及釋放，shokei等［12］對有心肌重構的鹽敏高血壓大鼠給予貝那普利和纈沙坦干預，僅在2種藥物聯合應用的治療組中，左室et-1水平和羥脯氨酸含量有顯著下降，而大鼠中已上調的心鈉素(atrial natriuretic peptide，anp)的信使核糖核酸下降幅度在聯合用藥組較單藥物的干預組更為明顯。

    為了研究小鼠心肌細胞at2受體過度表達能否通過一種激肽／一氧化氮(kinin／no)依賴機制而減弱angⅱ誘致的心肌細胞肥大或間質纖維化，轉基因或野生型小鼠皮下滴注angⅱ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。轉基因小鼠的at2及at1 比例為22％及37％。angⅱ使兩種小鼠收縮壓升高相同。angⅱ使心肌內冠脈產生明顯的血管周圍纖維化，轉基因小鼠血管周圍纖維化受抑制。同時給予hoe140(一種緩激肽b2受體拮抗劑)或l-精氨酸類似物硝基精氨酸甲酯(l-name，一種no合酶抑制劑)，轉基因小鼠的血管周圍纖維化抑制不出現。上述結果提示刺激心肌細胞的at2受體，通過一種kinin／no依賴機制而減弱血管周圍的纖維化。但該實驗未發現兩種小鼠心肌細胞肥大及間質纖維化程度有明顯差異［13］。而目前對at2受體的作用尚不十分清楚，需要進一步的研究。

    5  β-受體阻滯劑

    心肌損傷和纖維化與內源性兒茶酚胺增多有關，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護心肌免受過量兒茶酚胺毒害，減輕心肌纖維化。現在臨床和科研多針對的是β受體腎上腺素能阻滯劑，可分為3類：選擇性類，針對β1受體，如美托洛爾；非選擇性類，同時阻斷β1、β2兩種亞型，如普萘洛爾；對α1和β受體皆拮抗，如卡維地洛。

    buchhom等［14］將17例充血性心衰的幼兒分為兩組，一組使用地高辛和利尿劑治療，另一組加用心得安，結果顯示，聯用普萘洛爾組較對照組顯著降低血漿中腎素，并抑制et-a受體上調和一些生長因子基因表達，從而改善心肌重構。給大鼠給予l-name抑制一氧化氮合酶，導致其發生心肌纖維化，而此進程可被普萘洛爾和阿替洛爾改善，提示β受體阻滯劑可在治療no慢性缺乏所導致的心肌纖維化中發揮作用［15］。由于β受體阻滯劑有負性肌力作用，有些學者認為心功能儲備很低，心肌纖維化較重的心衰患者不宜使用；但目前約有20個以上隨機對照臨床實驗如merit-hf、cibisii等表明長期應用β受體阻滯劑4～12個月能逆轉心室重塑，β受體阻滯劑已從“心力衰竭的禁忌證”轉為常規治療的一部分。

    卡維地洛是一種兼具α腎上腺素能受體阻滯作用的新型非選擇性β受體阻滯劑，具有血管擴張特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡維地洛因其獨特的藥理特性成為臨床和基礎研究中一個令人矚目的亮點。grimm等［16］ 發現卡維地洛可降低后負荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％ⅰ型、60％ ⅲ型膠原和35％纖連蛋白，但對ⅳ型膠原和層粘連蛋白無影響，對細胞外基質合成的影響可能是卡維地洛治療充血性心衰的機制之一。另外，卡維地洛還可通過抑制血小板源性生長因子(pdgf)對心肌成纖維細胞誘導信號轉導作用從而抑制心肌纖維化，這是其他β受體阻滯劑如普萘洛爾和美托洛爾所不具備的作用［17］。

    6  羥甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑(他汀類)

    他汀類藥物為膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶a(hmg-coa)還原酶抑制劑，抑制hmg-coa向甲羥戊酸轉化，限制膽固醇生成。由于甲羥戊酸參與蛋白質的脂質修飾、細胞內dna合成等除了膽固醇以外多種生物學過程，所以近年來，他汀類藥物除了調脂、抗動脈粥樣硬化作用外，其抗心肌纖維化的作用越來越受人們重視。

    havashidani［18］等也發現氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室膠原酶mmp-2、mmp-13的表達，減少心臟膠原容積分數，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質纖維化。bauersaehs等［19］在實驗中發現普羅布考顯著抑制心梗后大鼠i型膠原的基因表達和胎兒基因如β肌球蛋白重鏈的表達，后者是心肌肥厚的明顯特征，并減少et-a的合成，改善心梗后的心肌重構。肥厚型心肌病的轉基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，間質膠原容積分數下降44％，此作用可能與下調活化的胞外信號調節酶(erk1/2)水平有關［20］,但尚需進一步的臨床實驗驗證該藥療效。

    7  基質金屬蛋白酶抑制劑

    心肌間質膠原的蓄積是指膠原的合成和降解的比例失調，包括膠原的過量生成和膠原的降解抑制，大多數致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統有關。近年來心肌纖維化的研究越來越關注細胞外基質（ecm）降解方面，心梗后大鼠應用不抑制基質金屬蛋白酶1(mmp-1)的選擇性基質金屬蛋白酶抑制劑(mmpi)cp-471、474干預4周后可減輕左室梗死區變薄和擴張程度，預防梗死區修復性纖維化，改善心肌重構。值得一提的是在該實驗中，該選擇性的mmpi并不影響新血管的生成［21］。另有實驗［22］證明基質金屬蛋白酶抑制劑pd166793(廣譜mmp抑制劑，可抑制mmp-1,-2，-3，-7,-9，和-13)可顯著改善慢性容量負荷的大鼠模型其心肌重塑過程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。

    8  內皮素受體阻斷劑

    內皮素(et)是一種血管內皮收縮因子和血管平滑肌細胞的有絲分裂原，主要由血管內皮合成，可通過與內皮素受體(etr)結合參與心血管疾病的發生和發展.etr可分為et-a、et-b、et-c，心血管組織中富含et-a，如人左室et-a約占76%。

    醛固酮和高鹽飲食誘導的高血壓大鼠使用et-a受體拮抗劑bms182874干預6周后，不僅可降壓、抗氧化，還可降低大鼠心肌膠原和纖維連接蛋白的聚集，減少細胞間黏附分子-1(icam-1)表達，改善左室肥厚和血管重塑［23］。paul等［24］發現選擇性內皮素a受體阻斷劑和選擇性內皮素b受體阻斷劑以及內皮素a+b受體阻斷劑都可顯著降低左室膠原密度，且作用相當,雖然選擇性et-b受體阻斷劑對血流動力學無顯著意義的影響，但考慮內皮素是通過et-b受體激活心肌成纖維細胞，并且阻斷et-b可減少et-b調節的醛固酮釋放。

    9  脯氨酰羥化酶抑制劑

    膠原有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，是前α-肽鏈中脯氨酸和賴氨酸殘基在內質網中脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶作用下羥化而成，因此脯氨酰羥化酶是膠原合成關鍵酶，抑制其活性可調節膠原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羥化酶抑制劑(p4hi)治療，4周時治療組（即p4hi組）左室功能顯著優于對照組，左室非梗死區ⅰ、ⅲ型膠原含量遠低于對照組，而在梗死區p4hi組的羥脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羥化酶抑制劑可減少心梗后膠原沉積，預防心梗后心肌纖維化，但有待于臨床試驗進一步研究。

    10  聯合用藥方案

    多項研究表明，聯合使用不同類型的抗mf藥物，其療效要優于單用一種藥物。khan等［26］發現在心力衰竭的標準治療手段上加用醛固酮受體拮抗劑后，致死率和致殘率都明顯下降。大鼠心肌梗死后聯用依普利酮和arb坎地沙坦的療效也明顯優于單一療法，這表現在i、ⅲ型膠原蛋白和心房利鈉肽、腦鈉素的表達下調，而且左室功能明顯改善［27］。acei恩納普利和坎地沙坦聯用于狗的心衰模型中，也能取得比單一治療更好的療效，ⅰ、ⅲ型膠原蛋白、左室僵硬系數、膠原容積分數明顯低于對照組［28］。維生素e與arb氯沙坦聯用后，能有效地降低angⅱ刺激培養的cfs增殖，而且金屬蛋白酶活性也被阻斷［29］。yoshida等［30］發現arb和內皮素a型受體拮抗劑聯用治療mf的效果也較好。

    11  中醫中藥

    中醫中藥是我國醫學的瑰寶，有一些能保護器官及抗纖維化的藥物,其中很多在抗肝纖維化方面進行過動物實驗和臨床觀察，但在心肌纖維化方面的研究很少。丹參、銀杏葉都已證實具有抗心肌纖維化的作用。唐忠志等［31］發現自發性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用不明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動脈周圍的膠原纖維，降低心臟局部醛固酮含量，增加no、超氧化物歧化酶(sod)含量，并分析其機制與降低raas作用，抗氧化、抗自由基等有關。陳靜等［32］給予冠心病心絞痛患者口服舒血寧片(含銀杏干浸膏40 mg、銀杏黃酮苷9.6 mg)4周后與對照組比顯著降低血漿et水平，升高no水平，改善心肌缺血狀態，預防心肌纖維化。宋德明［33］等發現在相同的培養條件下，中、高濃度去甲腎上腺素(100、500 μg·l－1)組的膠原濃度有顯著增加，而川芎嗪、丹參在中、高濃度(500、5000 mg·l－1和300 g·l－1)都有降低心肌成纖維細胞的膠原蛋白的合成作用，并有劑量依賴傾向。低濃度的川芎嗪、丹參對ne的促進成纖維細胞增殖效應也有明顯的抑制作用。中醫復方抗纖維化是一個很有研究價值和應用前景的領域，血府逐瘀湯是活血化瘀代表方，采用直接加藥和血清藥理學方法觀察血府逐瘀湯不僅能抑制心肌成纖維細胞增殖，且抑制心肌成纖維細胞分泌膠原作用［34］。因此，相信將來隨著研究的深入，中醫中藥會在抗心肌纖維化治療中發揮更大的作用。

    12  問題與展望

    心肌纖維化近年來日益受到國內外心血管專家的重視，但有關其臨床和實驗的研究卻很少報道。目前現代醫學對其確切的發病機制尚未完全闡明。雖然目前acei類藥物已廣泛用于臨床,但其它的藥物目前尚無明顯的證據顯示可以改善心肌纖維化。曲尼斯特(tranilast)是鄰氨基苯甲酸的衍生物，是h1組織胺拮抗劑。近年來發現它還具有抗纖維化、刺激毛發生長和抑制膠原合成的作用，而且已用于瘢痕的治療中。martin等［35］也證實曲尼斯特通過下調tgf-β1而改善糖尿病大鼠mf的病變程度。該藥物能否改善心肌纖維化還有待進一步證實。有不少研究闡述鈣離子拮抗劑能改善心肌纖維化,但目前尚缺少臨床方面的研究，因此尚須進一步研究。總而言之，對于心肌纖維化治療的研究還有很多未知的領域等待我們去探索。

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纖維化范文第3篇

心肌纖維化（MF）是指在心肌的正常組織結構中膠原纖維過量積聚、心臟組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發生改變。這種病理變化在多種心血管疾病中存在，現認為其與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關。MF是指單位質量心肌組織中的膠原含量-膠原濃度增加，在形態上主要表現為間質中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高。它常伴隨風濕性心臟病、高血壓、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌結構紊亂、組織異質性增高，是發生心律失常的結構基礎，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險因索。MF是一個復雜的病理過程，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、免疫系統和多種細胞因子參與，炎癥、細胞凋亡、細胞信號調節等均與其發生有關。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機制有所不同。近年來人們在心肌纖維化的藥物治療上進行了很多研究，取得了一系列成果，現綜述如下。

1 血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)

大量研究顯示神經、激素系統長期過度激活是MF進行性發展的重要原因，調整交感神經系統和RAAS是治療MF的關鍵環節之一。ACEI是目前治療MF的藥物中研究最多、結果也較為肯定的一類藥物。動物實驗及體外培養的心臟成纖維細胞(CFs)研究表明，經ACEI治療或處理后能減少膠原合成、預防和逆轉MF。臨床應用ACEI治療的高血壓病患者中血清I型前膠原羧基端肽和Ⅲ型前膠原氨基端肽濃度在治療后恢復正常水平。近年來，通過對RAAS和內皮細胞及其衍生因子的研究，對ACEI的作用機制有了更深入的了解。ACEI抑制循環中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成而發揮其抗MF作用的觀點已比較肯定，但亦有其它因素參與。包括：抑制緩激肽的降解，使其濃度增高，進而激活一氧化氮、前列腺素I系統；抑制Ang的降解等。在自發性高血壓大鼠模型中，ACEI可逆轉MF及改善左室舒張期功能。Gross等［1］的研究表明ACEI在治療糖尿病大鼠MF時效果明顯優于內皮素A受體阻滯劑。ACEI培哚普利(perindopril)能減少轉化生長因子(TGF)-β1和纖溶酶原激活物抑制劑，從而減輕大鼠MF［2］。

2 利尿劑

長期以來，由于認為ACEI在慢性充血性心力衰竭(CHF)的治療中能使醛固酮(ALD)水平降低，使得醛固酮拮抗劑在治療CHF中的重要意義受到忽視。近年來大量基礎研究和大型循證醫學研究證明，“醛固酮逃逸”現象決定了醛固酮拮抗劑在治療MF中具有不可替代的作用［3］。ALD增加在短時間內可增加心排量，起到代償作用。但是長期ALD增加卻引起水鈉潴留、電解質紊亂，對心肌肌小節的數量、排列及心肌細胞直徑大小等產生影響，使心肌間質和部分血管周圍膠原聚集，促使MF［4］。造成心室重構和動脈內膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，導致心臟舒張和收縮功能進行性惡化，大動脈順應性降低、壓力反射減弱，引起心臟組織的傳導不均一，增加心律失常和猝死的危險。一項大型、隨機、雙盲試驗對照研究評價醛固酮拮抗劑——螺內酯對重度心衰治療中死亡率和住院率的影響，結果表明螺內酯組總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰惡化死亡和住院率降低32%［5］，有力證明螺內酯在慢性心衰病人中的療效。Bos等［6］發現坎利酸鉀(canrenoate potassium)作為一種新型的醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關的副作用比螺內酯少，可有效地減輕異丙腎上腺素引起的大鼠MF。另一項研究表明長效袢利尿藥托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的I型膠原蛋白的合成，可以逆轉MF，而另一種長效袢利尿藥——速尿片卻無此效果［7］。新的選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮(eplerenone)應用于臨床，也取得了很好的治療效果。

3 鈣通道阻滯劑

有關鈣通道阻滯劑(CCB)對MF影響的研究較少。Ramires等發現CCB可使由ALD或AngⅡ導致增高的心肌膠原濃度下降，抑制MF的形成。其具體機制可能為：細胞內鈣離子作為第二信使，有促進CFs增殖的作用；另外，鈣離子還參與某些生長因子的信號傳導，而這些生長因子又促進CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌間質中膠原的聚積，最終防止和減輕MF。Wahed等［8］的研究表明新型CCB普拉地平(pranidipine)對心衰具有保護作用，其機制主要是抑制TGF-β1，Ⅲ型膠原mRNA的表達和防止心肌細胞肥大。

4 血管緊張素受體阻滯劑(ARB)

AngⅡ受體主要有1型(AT1)和2型(AT2)兩種。AT1受體幾乎介導全部受體的生理功能與絕大部分病理功能，因此，阻斷AT1受體是逆轉心肌纖維化的一個重要靶點。

雖然目前已有動物實驗證實，ARB能有效逆轉高血壓心臟重構，減少或防止MF的發生，但其作用機制尚未明確。可能的機制為：ARB阻斷AngⅡ受體的AT1亞型，減少AT1受體介導AngⅡ引起的各種有害作用；同時，反射性增高的AngⅡ將作用于AT2受體，并通過此受體發揮特別的心臟保護和改善心功能的作用。ARB坎地沙坦可以下調I型和Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達，從而防止狗充血性心衰進程中的MF。在大鼠自身免疫性心肌炎后出現的心肌病模型中，ARB纈沙坦可有效地改善血流動力學和病理的改變，這種作用伴有心房利鈉肽mRNA的下降［9］。高血壓患者接受12個月的氯沙坦治療，發現氯沙坦可降低血漿中PIP和反映I型膠原合成和降解的指標PIP／CITP，說明氯沙坦有效調節I型膠原代謝，預示它有抑制心肌纖維化和緩解高血壓患者心肌僵硬程度的能力［10］。Lim等［11］給予肥厚型心肌病轉基因cTnT-Q(92)大鼠模型AT1受體阻斷劑氯沙坦干預后，發現轉基因大鼠心臟中I型膠原容量下降，TGF-β1表達水平亦下降50％，不僅說明AT1受體阻斷劑可逆轉心肌纖維化，也證實了AngⅡ通過AT1受體介導機制調節TGF-β1形成，及刺激TGF-β1的合成及釋放，Shokei等［12］對有心肌重構的鹽敏高血壓大鼠給予貝那普利和纈沙坦干預，僅在2種藥物聯合應用的治療組中，左室ET-1水平和羥脯氨酸含量有顯著下降，而大鼠中已上調的心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)的信使核糖核酸下降幅度在聯合用藥組較單藥物的干預組更為明顯。

為了研究小鼠心肌細胞AT2受體過度表達能否通過一種激肽／一氧化氮(kinin／NO)依賴機制而減弱AngⅡ誘致的心肌細胞肥大或間質纖維化，轉基因或野生型小鼠皮下滴注AngⅡ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。轉基因小鼠的AT2及AT1 比例為22％及37％。AngⅡ使兩種小鼠收縮壓升高相同。AngⅡ使心肌內冠脈產生明顯的血管周圍纖維化，轉基因小鼠血管周圍纖維化受抑制。同時給予HOE140(一種緩激肽B2受體拮抗劑)或L-精氨酸類似物硝基精氨酸甲酯(L-NAME，一種NO合酶抑制劑)，轉基因小鼠的血管周圍纖維化抑制不出現。上述結果提示刺激心肌細胞的AT2受體，通過一種kinin／NO依賴機制而減弱血管周圍的纖維化。但該實驗未發現兩種小鼠心肌細胞肥大及間質纖維化程度有明顯差異［13］。而目前對AT2受體的作用尚不十分清楚，需要進一步的研究。

5 β-受體阻滯劑

心肌損傷和纖維化與內源性兒茶酚胺增多有關，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護心肌免受過量兒茶酚胺毒害，減輕心肌纖維化。現在臨床和科研多針對的是β受體腎上腺素能阻滯劑，可分為3類：選擇性類，針對β1受體，如美托洛爾；非選擇性類，同時阻斷β1、β2兩種亞型，如普萘洛爾；對α1和β受體皆拮抗，如卡維地洛。

Buchhom等［14］將17例充血性心衰的幼兒分為兩組，一組使用地高辛和利尿劑治療，另一組加用心得安，結果顯示，聯用普萘洛爾組較對照組顯著降低血漿中腎素，并抑制ET-A受體上調和一些生長因子基因表達，從而改善心肌重構。給大鼠給予L-NAME抑制一氧化氮合酶，導致其發生心肌纖維化，而此進程可被普萘洛爾和阿替洛爾改善，提示β受體阻滯劑可在治療NO慢性缺乏所導致的心肌纖維化中發揮作用［15］。由于β受體阻滯劑有負性肌力作用，有些學者認為心功能儲備很低，心肌纖維化較重的心衰患者不宜使用；但目前約有20個以上隨機對照臨床實驗如MERIT-HF、CIBISII等表明長期應用β受體阻滯劑4～12個月能逆轉心室重塑，β受體阻滯劑已從“心力衰竭的禁忌證”轉為常規治療的一部分。

卡維地洛是一種兼具α腎上腺素能受體阻滯作用的新型非選擇性β受體阻滯劑，具有血管擴張特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡維地洛因其獨特的藥理特性成為臨床和基礎研究中一個令人矚目的亮點。Grimm等［16］ 發現卡維地洛可降低后負荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％Ⅰ型、60％ Ⅲ型膠原和35％纖連蛋白，但對Ⅳ型膠原和層粘連蛋白無影響，對細胞外基質合成的影響可能是卡維地洛治療充血性心衰的機制之一。另外，卡維地洛還可通過抑制血小板源性生長因子(PDGF)對心肌成纖維細胞誘導信號轉導作用從而抑制心肌纖維化，這是其他β受體阻滯劑如普萘洛爾和美托洛爾所不具備的作用［17］。

6 羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)

他汀類藥物為膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，抑制HMG-CoA向甲羥戊酸轉化，限制膽固醇生成。由于甲羥戊酸參與蛋白質的脂質修飾、細胞內DNA合成等除了膽固醇以外多種生物學過程，所以近年來，他汀類藥物除了調脂、抗動脈粥樣硬化作用外，其抗心肌纖維化的作用越來越受人們重視。

Havashidani［18］等也發現氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室膠原酶MMP-2、MMP-13的表達，減少心臟膠原容積分數，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質纖維化。Bauersaehs等［19］在實驗中發現普羅布考顯著抑制心梗后大鼠I型膠原的基因表達和胎兒基因如β肌球蛋白重鏈的表達，后者是心肌肥厚的明顯特征，并減少ET-A的合成，改善心梗后的心肌重構。肥厚型心肌病的轉基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，間質膠原容積分數下降44％，此作用可能與下調活化的胞外信號調節酶(ERK1/2)水平有關［20］，但尚需進一步的臨床實驗驗證該藥療效。

7 基質金屬蛋白酶抑制劑

心肌間質膠原的蓄積是指膠原的合成和降解的比例失調，包括膠原的過量生成和膠原的降解抑制，大多數致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統有關。近年來心肌纖維化的研究越來越關注細胞外基質（ECM）降解方面，心梗后大鼠應用不抑制基質金屬蛋白酶1(MMP-1)的選擇性基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPi)CP-471、474干預4周后可減輕左室梗死區變薄和擴張程度，預防梗死區修復性纖維化，改善心肌重構。值得一提的是在該實驗中，該選擇性的MMPi并不影響新血管的生成［21］。另有實驗［22］證明基質金屬蛋白酶抑制劑PD166793(廣譜MMP抑制劑，可抑制MMP-1，-2，-3，-7，-9，和-13)可顯著改善慢性容量負荷的大鼠模型其心肌重塑過程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。

8 內皮素受體阻斷劑

內皮素(ET)是一種血管內皮收縮因子和血管平滑肌細胞的有絲分裂原，主要由血管內皮合成，可通過與內皮素受體(ETR)結合參與心血管疾病的發生和發展.ETR可分為ET-A、ET-B、ET-C，心血管組織中富含ET-A，如人左室ET-A約占76%。

醛固酮和高鹽飲食誘導的高血壓大鼠使用ET-A受體拮抗劑BMS182874干預6周后，不僅可降壓、抗氧化，還可降低大鼠心肌膠原和纖維連接蛋白的聚集，減少細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達，改善左室肥厚和血管重塑［23］。Paul等［24］發現選擇性內皮素A受體阻斷劑和選擇性內皮素B受體阻斷劑以及內皮素A+B受體阻斷劑都可顯著降低左室膠原密度，且作用相當，雖然選擇性ET-B受體阻斷劑對血流動力學無顯著意義的影響，但考慮內皮素是通過ET-B受體激活心肌成纖維細胞，并且阻斷ET-B可減少ET-B調節的醛固酮釋放。

9 脯氨酰羥化酶抑制劑

膠原有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，是前α-肽鏈中脯氨酸和賴氨酸殘基在內質網中脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶作用下羥化而成，因此脯氨酰羥化酶是膠原合成關鍵酶，抑制其活性可調節膠原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羥化酶抑制劑(P4HI)治療，4周時治療組（即P4HI組）左室功能顯著優于對照組，左室非梗死區Ⅰ、Ⅲ型膠原含量遠低于對照組，而在梗死區P4HI組的羥脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羥化酶抑制劑可減少心梗后膠原沉積，預防心梗后心肌纖維化，但有待于臨床試驗進一步研究。

10 聯合用藥方案

多項研究表明，聯合使用不同類型的抗MF藥物，其療效要優于單用一種藥物。Khan等［26］發現在心力衰竭的標準治療手段上加用醛固酮受體拮抗劑后，致死率和致殘率都明顯下降。大鼠心肌梗死后聯用依普利酮和ARB坎地沙坦的療效也明顯優于單一療法，這表現在I、Ⅲ型膠原蛋白和心房利鈉肽、腦鈉素的表達下調，而且左室功能明顯改善［27］。ACEI恩納普利和坎地沙坦聯用于狗的心衰模型中，也能取得比單一治療更好的療效，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、左室僵硬系數、膠原容積分數明顯低于對照組［28］。維生素E與ARB氯沙坦聯用后，能有效地降低AngⅡ刺激培養的CFs增殖，而且金屬蛋白酶活性也被阻斷［29］。Yoshida等［30］發現ARB和內皮素A型受體拮抗劑聯用治療MF的效果也較好。

11 中醫中藥

中醫中藥是我國醫學的瑰寶，有一些能保護器官及抗纖維化的藥物，其中很多在抗肝纖維化方面進行過動物實驗和臨床觀察，但在心肌纖維化方面的研究很少。丹參、銀杏葉都已證實具有抗心肌纖維化的作用。唐忠志等［31］發現自發性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用不明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動脈周圍的膠原纖維，降低心臟局部醛固酮含量，增加NO、超氧化物歧化酶(SOD)含量，并分析其機制與降低RAAS作用，抗氧化、抗自由基等有關。陳靜等［32］給予冠心病心絞痛患者口服舒血寧片(含銀杏干浸膏40 mg、銀杏黃酮苷9.6 mg)4周后與對照組比顯著降低血漿ET水平，升高NO水平，改善心肌缺血狀態，預防心肌纖維化。宋德明［33］等發現在相同的培養條件下，中、高濃度去甲腎上腺素(100、500 μg·L－1)組的膠原濃度有顯著增加，而川芎嗪、丹參在中、高濃度(500、5000 mg·L－1和300 g·L－1)都有降低心肌成纖維細胞的膠原蛋白的合成作用，并有劑量依賴傾向。低濃度的川芎嗪、丹參對NE的促進成纖維細胞增殖效應也有明顯的抑制作用。中醫復方抗纖維化是一個很有研究價值和應用前景的領域，血府逐瘀湯是活血化瘀代表方，采用直接加藥和血清藥理學方法觀察血府逐瘀湯不僅能抑制心肌成纖維細胞增殖，且抑制心肌成纖維細胞分泌膠原作用［34］。因此，相信將來隨著研究的深入，中醫中藥會在抗心肌纖維化治療中發揮更大的作用。

12 問題與展望

心肌纖維化近年來日益受到國內外心血管專家的重視，但有關其臨床和實驗的研究卻很少報道。目前現代醫學對其確切的發病機制尚未完全闡明。雖然目前ACEI類藥物已廣泛用于臨床，但其它的藥物目前尚無明顯的證據顯示可以改善心肌纖維化。曲尼斯特(tranilast)是鄰氨基苯甲酸的衍生物，是H1組織胺拮抗劑。近年來發現它還具有抗纖維化、刺激毛發生長和抑制膠原合成的作用，而且已用于瘢痕的治療中。Martin等［35］也證實曲尼斯特通過下調TGF-β1而改善糖尿病大鼠MF的病變程度。該藥物能否改善心肌纖維化還有待進一步證實。有不少研究闡述鈣離子拮抗劑能改善心肌纖維化，但目前尚缺少臨床方面的研究，因此尚須進一步研究。總而言之，對于心肌纖維化治療的研究還有很多未知的領域等待我們去探索。

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纖維化范文第4篇

［關鍵詞］體質學說;特發性肺纖維化;易感體質;養陰

通絡法體質具有相對穩定的特點，是以先天稟賦為基礎，在后天生長發育過程中逐漸形成的結構、形態等人體多個方面相對穩定的一種機能狀態［1］。人的體質能反映人體的整體特征，而人體體質差異則更反映了人體內在臟腑氣血陰陽之偏傾和機能代謝活動之差異。體質與疾病的發病、病證的從化及診治與預防調護關系密切，本文將從中醫體質著手研究特發性肺纖維化，詮釋特發性肺纖維化的中醫研究思路。

1特發性肺纖維化的研究現狀

1.1特發性肺纖維化現代醫學治療現狀

特發性肺纖維化患者主要臨床表現為呼吸困難，活動后尤其明顯，并呈進行性加重趨勢，是以肺通氣容積減少為特征的限制性通氣功能障礙，須伴有肺CT影像學表現，主要為磨玻璃樣改變及蜂窩肺。資料顯示，近年來特發性肺纖維化發病率呈逐年上升趨勢［2］。現代醫學治療特發性肺纖維化首選激素治療，其重點治療機制在于抑制其所引起的肺損傷以及肺纖維化的炎性反應［3］，但也有臨床資料表明，能接受激素治療的特發性肺纖維化患者不多，其中治療有效的患者更少，而激素治療特發性肺纖維化在使用劑量、聯合用藥及用藥比例、療程和臨床療效等多個方面，迄今尚無充分確切的循證醫學依據［4］。1.2中醫養陰通絡法貫穿特發性肺纖維化的治療始終中醫古典醫籍中沒有特發性肺纖維化的概念，但中醫之“肺痿”在中醫證候、臨床病理表現方面與特發性肺纖維化高度相似。在特發性肺纖維化早期，邪犯正經，未及他臟，病初邪氣在皮毛經絡，肺主皮毛，邪氣首先犯肺，久病入臟腑，又因絡為經之分屬，縱橫交貫，網絡全身，邪犯虛虧，絡脈首當其沖。痰凝、血瘀也可阻絡，絡郁久而化熱，肺燥葉焦，引發特發性肺纖維化，治療當化痰祛瘀以達到通絡的目的。我們提出“肺虛絡瘀”的病機觀，并提出治療當以養陰通絡之法為主。其中養陰包括養肺陰及養陰津，“肺虛絡瘀”作為病機貫穿該疾病的始終，故以養陰通絡法治療該病已成為目前中醫治療特發性肺纖維化的主要方法［5］。

2臨證須首辨特發性肺纖維化的易感體質

體質概念最早起源于《黃帝內經》，中醫有很多關于體質的分類方法，現代醫家多推崇王琦的9種體質分類法［6］。另有研究者［7］認為，體質類型的劃分應以氣血、陰陽、津液為綱，虛實為目來界定。依據此觀點，并結合臨床實踐，我們認為，特發性肺纖維化易感者的虛性體質類型有陰虛型、氣虛型，實性體質類型有陽熱型、血瘀型、痰濕型，根據特發性肺纖維化患者的體質不同，其在發病時的臨床表現、致病因素、診療、預后及防護等方面均有各自的特點。

2.1氣虛質

患者平素多神倦乏力、面色少華、少氣懶言、聲低氣短、動則尤甚，易感冒，接觸粉塵、皮毛、刺激性氣味等或過度勞累后易發病，體現在肺系疾病主要表現為漸進性咳嗽無力，動則或咳或喘加重，伴氣虛證，舌淡，脈弱，病情逐漸加重。

2.2陰虛質

患者體態大多偏瘦，平素多五心煩熱、口燥咽干、顴紅盜汗，易受燥熱之邪并同化導致疾病，或接觸礦物塵土、粉末、刺激性氣體后易發病，體現在肺系疾病主要出現干咳、痰少不易咯出，或無痰或偶有痰中帶血絲，伴陰虛證，舌紅少津，脈細數。

2.3陽熱質

患者大多體型健壯，平素氣粗聲高、口中多臭穢、不惡寒反惡熱、消谷善饑、睡眠時鼾聲如雷，外邪侵襲后易發高熱，情緒波動時導致肺系疾病多出現高熱、咳嗽、喘促、聲高、舌質絳、脈滑數等。

2.4血瘀質

患者皮膚粗糙色暗，面色黧黑，口干欲漱水不欲咽，發病時肺系疾病多出現胸部刺痛、疼痛夜間尤甚、動則胸悶而喘、咳嗽痰中帶血、皮膚有瘀斑瘀點、唇甲紫紺，伴血瘀證，舌質紫暗、或有瘀斑瘀點，脈澀，預后較差。

2.5痰濕質

患者體態多偏胖，平素口中多黏膩，不喜飲水，食差納呆，嗜睡，接觸有害物質或勞累易誘發肺系疾病，多出現喘促氣短、咳嗽多痰、易咯出、舌質淡、苔白膩、脈滑或濡，病情纏綿難愈。

3體質-證候-辨病-辨證醫療模式

3.1辨證與辨病結合的醫療模式

特發性肺纖維化中醫辨證首辨虛實，本虛標實是特發性肺纖維化病機之根本，但在不同時期虛實主次各有輕重偏傾，故臨床要抓住特發性肺纖維化主要矛盾，分而治之。早期各種原因所導致肺臟損傷后出現炎性滲出、肺泡炎癥等［8］，中醫臨床表現通常以外感表實證為主，其中痰熱、血瘀多見，此時治療當以瀉肺平喘為主，輔以益氣養陰、活血通絡。疾病發生時炎癥細胞分泌細胞因子，促炎癥細胞產生，同時氧化應激產物產生超過消除，激活腎素-血管緊張素系統。隨著特發性肺纖維化的病情進一步發展，機體出現正邪相爭，正不勝邪，此期通常表現為虛實夾雜，治療當以扶正與祛邪并舉即益氣養陰與活血通絡并舉;隨著特發性肺纖維化病情的繼續進展，病情逐漸加重，此期通常表現為本虛標實，治療當以扶正為主即益氣養陰、培土生金為主，輔以活血化瘀、化痰通絡。

3.2以養陰通絡，治病求本為治療原則

在整個特發性肺纖維化病情發展演變過程中，肺虛絡瘀一直處于主導地位。脾為肺之母臟，肺靠脾氣升清散精來供養，肺為腎之母臟，可謂金水相生，共主氣之攝納和津液之敷布。無論生理上抑或病理上，肺、脾、腎三臟病變均可相互影響相互傳變，母病及子或子病犯母。肺為嬌臟，六之邪侵襲肺臟，首先耗傷肺氣，病久可子盜母氣從而致肺脾兩虛，或母病及子可致肺腎兩虛;若平素暴飲暴食、嗜食肥甘厚味及情志勞倦等可先傷脾腎，久病也易累及于肺。如痰濁從脾生，上貯于肺，或腎陰虛火旺上灼肺金等，故特發性肺纖維化常常伴有肺腎兩虛或肺脾兩虛之疾病基礎。特發性肺纖維化是慢性復雜性疾病，往往存在肺脾或肺腎或肺、脾、腎損傷的病理基礎，且表現為氣陰兩虛、久病入絡。對特發性肺纖維化進行中醫辨證論治，臨床遣方用藥時應遵循養陰通絡的思路，標本同治，扶正與祛邪兼顧。根據特發性肺纖維化中醫臨床病期的不同、致病因素不同、體質差異、臨床癥狀的不同其治療與調護有各自側重點，只有正確地把握特發性肺纖維化的審機論治思路，才能更好地發揮中醫在治療慢性復雜性疾病時的整體優勢，從而取得更為理想的療效。

4易感體質的可調性及臨床療效的判定

體質是人體先天與后天形成過程中的多種因素綜合影響的結果，其形成亦是一個相對漫長的過程，故使用單一療法治療短時間內不易達到預期的效果。根據中醫理論及體質特點，應用中醫獨特的治療手段及治法效應的特異性，充分發揮中藥、針刺、艾灸、刮痧、拔罐、熏蒸等多種治療手段的優勢，并聯合現代技術手段充分發揮中醫治療的臨床療效并逐步努力建立起體質診斷、體質治療、體質護理、體質教育、體質管理整合系統評價體系，從而達到因人、因地、因時三因制宜的多個方位調理、監測和管理個體體質的目的。目前亟待解決兼雜體質的處理，應盡快制訂、頒布體質治療的臨床療效評估標準。

5特發性肺纖維化易感體質防治調護

臨床中發現，適當的防治調護對緩解特發性肺纖維化患者癥狀，減少急性加重，提高患者生活質量起著積極的作用。根據特發性肺纖維化易感體質，做出個體針對性的預防調護很必要。中醫強調避風寒，適寒暑，調情志，飲食有度，起居有節，不妄作勞，對特發性肺纖維化防治調護有很重要的作用，其中氣虛質、陰虛損、血瘀損者應避其誘因，調暢情志，減少身心壓力，勿煩躁多怒。平素當清淡飲食，少食刺激、辛辣、生冷之物，適當進行活動，但不能超出自身負荷，不可操勞過度，特別是氣虛、血瘀質者尤應注意。

纖維化范文第5篇

關鍵詞：細胞因子；腎臟纖維化；Smad家族；HGF

細胞外基質異常增多和過度沉積是慢性腎臟病的必然結果，這將導致腎臟纖維化[1]。在腎臟纖維化的發生發展過程中存在多種細胞通路，眾多的促纖維化因子參與了腎臟纖維化的發生發展過程，其中TGF-β 介導的腎小管 上皮細胞轉分化（ EMT）起著核心作用[2]，而內源性的抗纖維化因子在對抗TGF-β/Smad信號所介導的纖維化過程中已日漸受到重視。

1 Smad家族與腎臟纖維化

目前已知有十多種致纖維化因子，如各種細胞因子、激素和血流動力學因素等，參與腎臟纖維化過程。但TGF-β及其下游Smad信號在腎臟纖維化中起核心作用。無論是在動物模型和人類中，TGF-β上調幾乎存在于所有CKD中。在體外，TGF-β作為唯一因素可以刺激腎小球系膜細胞，間質成纖維細胞和腎小管上皮細胞激活成轉化，而產生細胞外基質。相反，通過各種方法抑制TGF-β 所致的腎臟纖維化，可防止腎功能逐漸喪失。TGF-β 的信號轉導也是一個會聚通路，直接或間接地影響其他纖維化因子。通過各種機制，這些smad蛋白拮抗劑有效抑制smad蛋白介導的基因轉錄，從而安全保護組織不受那些無謂的TGF-β反應的影響。最近研究表明，SnoN和Ski確實逐步減少腎臟纖維化，提示smad蛋白拮抗劑缺失是放大TGF-β信號的重要機制。此時，TGF-β/smad信號以沒有約束、失控的方式進行傳導，這可能與腫瘤發生過程中抑癌基因的作用缺失相似。最近有研究提示TGF-β1過度表達轉基因小鼠主要通過TGF-β抗炎活性抑制了腎臟纖維化病變過程。TGF-β的致纖維化和抗炎作用使得單純抑制TGF-β的治療應用陷入了兩難境地。為了解決此類問題，人開發了作用于TGF-β的下游效應器為靶點的替代方法。抑制結締組織生長因子或抑制smad7信號傳遞來抑制smad信號通路可為其中選擇[3]。

2基質降解酶與腎臟纖維化

在正常組織中基質的產生和降解處于動態平衡中。人們通常認為腎臟纖維化與基質的生產過剩與降解缺陷有關。腎組織產生許多蛋白酶，其中纖維蛋白溶酶原/纖維蛋白溶酶和基質金屬蛋白酶（MMP）系統構成蛋白水解網絡。它們可以降解基質蛋白的所有組分，從而減輕腎臟纖維化。但是，最近研究表明組織型纖溶酶原激活物（tpA）的 消融劑在梗阻性腎病中卻抑制腎間質纖維化發展。tpA在梗阻性腎病中的致病作用主要取決于其誘導的MMP-9基因表達能力。MNP-9破壞腎小管基底膜的完整性，從而導致腎小管EMT的發展。纖維蛋白酶，絲氨酸蛋白酶可以直接降解基質蛋白和激活基質金屬蛋白酶，這可能減輕腎臟纖維化。然而纖維蛋白酶原 基因敲除卻不加重梗阻性腎臟纖維化，提示此酶有致病作用。最近一項研究還提示MNP-3誘導Rab 1的表達，這將導致細胞活性氧增加加并促進EMT[4]。

3肝細胞生長因子（HGF）與腎臟纖維化

HGF是腎臟和其它器官中存在的內源性抗纖維化因子，在器官受到各種損傷后，有顯著的促進組織修復和再生。在許多方面肝細胞生長因子和TGF-β對腎臟細胞作用是完全相反的[5]。HGF通常有間質來源的細胞產生，如腎小球系膜細胞、內皮細胞、間質成纖維細胞和巨噬細胞等。HGF與受體結合引起酪氨酸激酶活化，激活細胞內多個信號的級聯反應。因此，HGF是一種多效性生長因子。炎性介質（白介素-1，TNF-2，TGF- β）、去甲腎上腺素等可誘導HGF的自身及受體表達的提高，并通分內分泌、自分泌、旁分泌等方式發揮作用。在體外，HGF可有效地抑制TGF-β介導的肌纖維母細胞活化從而抑制腎小球系膜及間質纖維化，并阻止腎小管上皮細胞轉分化。現已證明HGF阻斷了間質中成纖維細胞Smad 2/3核轉移，上調smad蛋白轉錄輔助阻遏物TGIF轉錄，誘導SNON蛋白在腎小管上皮細胞表達，從而抑制腎臟纖維化。實驗證明在各種慢性腎臟病如梗阻腎、殘腎、糖尿病腎病動物模型中，外源性肝細胞生長因子或其基因注射可改善腎臟纖維化、保護腎功能[6]。

總上所述，腎臟纖維化過程極其復雜。與健康的傷口愈合相比，腎小管上皮細胞轉分化是發生在腎臟纖維化中的獨特事件，這可能造成腎損傷并愈合失敗。而這與致纖維化/抑制纖維化細胞因子失衡有關。這就提示我們在疾病的多個階段調整兩者間達到動態平衡可能對抑制腎臟纖維化有事半功倍的效果。

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