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腎臟纖維化范文第1篇

各種原因引起的慢性腎臟疾病進展為終末期腎衰（endstagerenalfailure，ESRF）的實質是腎臟纖維化和硬化，從而導致有效腎單位喪失和腎功能的進行性下降。近年研究揭示，炎癥細胞浸潤，腎臟固有細胞在致纖維化性生長因子（growthfactors，GF）、細胞因子等作用下發生表型改變等是腎臟纖維化形成的重要機制。此外，細胞外基質成分（ECM）的產生與降解過程的失調而致其過度積聚，進一步促進了腎臟的硬化和腎功能的喪失。現就腎臟纖維化形成過程中所涉及的主要機制及與此有關的治療學進展作一簡述。

1 腎小球硬化（glomerulosclerosis，GS）

無論腎病原發病因如何，終末期腎臟均表現為GS，并進而導致腎小球濾過功能的喪失。近年來GS機制研究取得不少進展，主要表現在以下幾個方面。

1．1 腎小球毛細血管內皮細胞損害是GS的重要始動因素

正常情況下內皮細胞不僅是維持毛細血管結構完整的屏障，而且還可以通過自分泌或（和）旁分泌方式產生一系列的體液因子（如內皮素、NO、PGI2等）而調節局部血流動力學及凝血過程。此外，這些局部體液因子尚可通過對系膜細胞（mesangialcell，MC）的作用而調節腎小球的濾過功能。內皮細胞受損后，其抗凝活性下降，促進血小板的粘附與聚集，毛細血管微血栓形成。內皮細胞表型的改變包括細胞表面表達細胞粘附分子（celladhesionmolecule，CAM），后者促進白細胞粘附于腎小球毛細血管并繼而向血管襻浸潤。損傷或（和）激活的內皮細胞通過釋放細胞因子如IL－1（白介素－1）、TNFα（腫瘤壞死因子α）、化學趨化因子（chemokine，如IL－8）、單核細胞趨化肽－1（MCP－1）、巨噬細胞炎癥蛋白－2（MIP－2），進一步吸引炎癥細胞至腎小球并導致它們的激活。IL－1，TNFα還可促進血栓的形成。因此，腎小球內皮細胞通過與循環白細胞及血小板的相互作用而啟動腎小球硬化的過程。

1．2 mC在腎小球硬化中的作用

MC是腎小球內平滑肌樣細胞，它可以合成和釋放致炎性細胞因子和趨化細胞因子（MCP－1，RANTES）以及致纖維化性GF，如血小板生長因子（PDGF）。MC對損傷的反應是增生、發生表型改變并產生ECM。激活的血小板、核細胞及損傷的內皮細胞均可通過釋放一系列因子而介導這種反應。MC增生往往是系膜硬化及GS的前奏。在所有細胞因子中，PDGF及TGFβ（轉移生長因子β）已被公認在系膜增生及硬化中起最為重要的作用。大鼠體內直接注射PDGF可刺激腎臟MC增生。將人PDGF基因轉移給大鼠亦導致MC增生。與PDGF不同的是，TGFβ對MC的增生具有雙相性調節作用，即低濃度時起促進作用，而高濃度時起抑制作用。TGFβ還能強力促進系膜及上皮細胞合成ECM成分。最近人們發現TGFβ尚可引起MC表型改變，使其成為成肌纖維細胞（myofibro-blast，MFB）。MC的這種表型改變是其激活及增生的象征，并在臨床及動物實驗中證實具有較好的判斷預后價值。研究證實當MC表達MFB標記性蛋白－α平滑肌肌動蛋白（αsmoothmuscleactin，α－SMA）增加時，GS程度加重，這是由于轉型的MC能夠合成Ⅰ、Ⅲ型膠原，而由腎小球MC釋放的基質金屬蛋白酶（MMPS）僅能降解Ⅳ型膠原，并不能降解Ⅰ、Ⅲ型膠原所致。有趣的是，腎小球基質成分的改變反過來又可能影響MC，進一步促進其增生和轉化。

2 腎小管、間質纖維化

小管間質纖維化（tubulo－interstitialfibrosis，TIF）是腎臟硬化的一個重要特征。無論腎臟原發病變在腎小球、腎小管還是血管，大多數進展性腎病均可見到TIF，而TIF的出現又往往預示著腎臟病變預后不好。動物實驗發現，如果沒有同時伴有小管、間質炎癥性浸潤及纖維化，腎小球硬化乃至腎功能不全就很少發生。

TIF的發生機制與前述GS的機制有許多相似之處。不過腎小管細胞在其中起了十分重要的作用。因為當其受損時，它可以表達細胞粘附分子，釋放趨化因子、細胞因子及GF，還有MCP－1，Osteopontin，粒－單核細胞集落刺激因子，這些因子可以把炎癥細胞、單核細胞及淋巴細胞等吸引到腎間質。而單核細胞通過進一步地釋放致纖維化性細胞因子，刺激成纖維細胞增生、膠原合成，從而促進TIF的形成。淋巴細胞產生IL－2（白介素－2），γ－干擾素等可通過刺激巨噬細胞產生TGFβ等進一步刺激間質的成纖維細胞產生膠原。不僅如此，腎小管細胞本身亦可通過釋放IL－1，PDGF，TGFβ等而直接刺激腎間質成纖維細胞的激活與增生。此外，腎小管細胞與腎臟成纖維細胞的相互作用似乎尚受腎小管周圍ECM成分的影響。例如當將小管細胞與IV型膠原共同培養時，近端小管細胞刺激腎皮質成纖維細胞的增生，而與laminin一起培養時則抑制成纖維細胞的增生。間質成纖維細胞激活后亦主要表現為獲得了平滑肌細胞的某些特征而成為MFB，它表達某些結構蛋白如α－SMA，Vimentin及成纖維細胞特異性蛋白－1等。MFB通過合成ECM而促進TIF的形成。臨床及動物實驗均已發現，間質MFB數量的多少與TIF程度有密切關系，小管、間質細胞表達α－SMA增加，往往提示疾病預后不良，容易進展為ESRF。進一步的研究還證實，腎臟本身固有的細胞如間質成纖維細胞、血管周圍細胞以及小管細胞等均可經過表型改變而成為MFB。最近有人發現這些細胞經腎小球入口或破損的包曼囊而向硬化的腎小球遷移，提示間質MFB可能參與GS的形成。

間質MFB合成和降解ECM失調亦是導致TIF的重要因素。Lemis等最近報道，當腎小管細胞與異常的ECM成分一起進行培養時，可抑制成纖維細胞釋放膠原酶。此外TIF時亦發現腎小管MMPS減少，而這些酶的組織抑制因子（TIMPS）及血漿原激活因子的抑制成分（PAI）增加。總之，所有這些變化均有利于間質ECM成分的積聚，從而最終導致TIF。

3 腎內血管纖維化和硬化

腎內血管纖維化和硬化亦是終末期腎臟病理學上的一個顯著特征。它與ESRF的發生有著密切的關系。近年來人們已逐漸地注意到腎內微小血管性損害對腎臟纖維化的影響。事實上無論慢性腎病是否伴有全身性高血壓，腎活檢標本中常可見到微小血管的硬化，而且研究發現，這種病理改變的程度直接影響著腎病的預后。腎內小血管硬化的機制可能為：⑴全身性高血壓一方面引起的入球小動脈擴張，腎小球毛細血管內壓（PGC）增高，腎小球肥大；另一方面引起出球小動脈擴張，繼而引起管周毛細血管內壓增高，內皮細胞受損。⑵毛細血管內壓力的改變可刺激血小板生長因子（PDGF）、血管緊張素Ⅱ、內皮素等釋放，后者進一步刺激管壁平滑肌細胞、間質成纖維細胞增生，導致管腔縮窄。小血管硬化造成局部缺血、缺氧，小管細胞萎縮。晚近有人注意到血管周圍細胞（pericyte）異化成MFB，后者可分泌產生ECM，并可能移行至腎小球內，從而促進腎小球及小管、間質的纖維化。

4 治療學進展

去除促使腎臟硬化的危險因素如高血壓、高血糖、高血脂等已被證明可延緩慢性腎衰進展。另外，低蛋白、低磷飲食亦已公認是能夠有效地延緩慢性腎衰進展的內科療法之一。

腎臟纖維化范文第2篇

慢性纖維化疾病的病因千差萬別但發病機制卻有本質上的相同之處。動脈粥樣硬化的血管平滑肌細胞VSMC、心臟纖維化的心肌成纖維細胞C、腎小球硬化癥的腎小球系膜細胞GMC、肝纖維化的肝星狀細胞HSC這種類型細胞在結構和功能上有許多共同特性包括隨著基質蛋白的沉積引起的細胞生物學的改變。

植物雌激素與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化為大/中動脈內膜局限性增厚中膜平滑肌細胞遷移至內膜并大量增殖伴膠原、蛋白多糖等多種細胞外基質ECM分泌和積累其深部富含壞死組織碎片、細胞組分及脂質。研究證明動脈中膜平滑肌細胞向內膜下遷移及其表型改變進而大量增殖和形成肌源性泡沫細胞是動脈粥樣硬化形成過程中的重要病理改變。平滑肌細胞在形態上有兩種表型即收縮型和合成型。合成型細胞可增殖及分泌多種ECM如膠原和彈性蛋白。

植物雌激素與腎小球硬化/腎間質纖維化

各種原因引起的慢性腎臟疾病發展為終末期腎衰竭其實質是腎臟纖維化和硬化。近年研究揭示炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞在纖維化生長因子、細胞因子等作用下發生表型改變是腎臟纖維化的重要機制。系膜細胞是腎小球內平滑肌細胞它可以合成釋放致炎癥細胞因子、PDG。系膜細胞對損傷的反應是細胞增殖、發生表型改變并產生ECM。腎小球基質成分的改變反過來又可能影響系膜細胞進一步促使其增殖和轉化。

有研究發現大豆異黃酮對單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化有一定的抑制作用。在對照組梗阻腎中發現單側輸尿管梗阻大鼠術后5～天TGβ1mRNA的表達量維持在較高的水平同時伴隨著梗阻腎腎間質纖維化程度逐漸加重兩者相關性較顯著。在本實驗中給單側輸尿管梗阻大鼠喂食大豆異黃酮發現大豆異黃酮對TG-β1mRNA的表達具有一定的抑制作用。同時在本實驗中還發現大豆異黃酮可在轉錄水平抑制TG-β1的表達進而延緩了腎間質纖維化的發展。其他實驗證實大豆異黃酮抑制單側輸尿管梗阻大鼠梗阻腎腎間質細胞和成纖維細胞增生和分泌的作用進而延緩了腎小管-間質纖維化。

體外研究表明培養的腎小球系膜細胞GMC在壓力或牽拉后會促進增殖和ECM產生并可導致腎小球硬化異黃酮和木脂體可通過抑制酪氨酸激酶途徑抑制系膜細胞增殖從而減輕腎損害。

腎臟纖維化范文第3篇

1 大黃酸、大黃素

1.1 大黃酸 大黃酸（rhein，4，5-dihydroxyanthraquinone）為蒽醌衍生物的單體，主要分布于蓼科植物中，是中藥大黃分離提純的主要有效成分之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、利尿、免疫抑制等多種藥理活性。動物實驗研究表明該成分對UUO模型，STZ誘導的糖尿病大鼠模型，慢性腎移植腎病（CAN）大鼠模型均有顯著的防治作用，其機制主要有以下幾個方面：（1）減少UUO模型大鼠腎臟TGF-β1和bFGF的表達，阻止TGF-β信號傳導，從而抑制腎纖維化發展[2]。（2）顯著下調糖尿病大鼠腎小管上皮細胞內肌成纖維細胞標志蛋白α2SMA和間質細胞標志蛋白Vimentin的表達，阻抑腎小管上皮細胞表型轉化[3]。（3）大黃酸能改善CAN大鼠腎功能及腎組織慢性病理改變，降低CTGF表達，減輕腎臟纖維化[4]。（4）降低糖尿病大鼠MMP-9的高表達，糾正失衡的MMP/TIMP1比值，阻抑EMT，減輕糖尿病腎病（DN）腎間質纖維化[5]。同時體外研究發現，大黃酸可以抑制高糖環境下HK-2細胞向MyoF轉分化，阻抑TEMT，并推斷這可能是大黃酸防治DN的又一作用機制[6]。

1.2 大黃素 大黃素為大黃的另一主要有效成分，其延緩腎臟纖維化的機制主要與其抗增殖，抑制轉分化，抗氧化，清除自由基作用有關[7]。

2 川芎嗪

川芎嗪是從活血化瘀中藥川芎的根莖中提取的生物堿單體，化學結構為四甲基吡嗪（TMP），川芎嗪具有顯著抗腎間質纖維化的作用，其機制與降低腎組織中促纖維化細胞因子TGF1含量，同時恢復Smad 逆向調控因子Smad7和SnoN蛋白表達水平有關[8]。李健芝觀察川芎嗪可以降低腎間質纖維化大鼠腎組織腎小管中MMP-9、TIMP-1的表達，并且療效與纈沙坦治療組相當[9]。體外研究發現，川芎嗪能抑制AGE-BSA（糖基化終末產物）誘導的HK-2細胞FN、ColⅠα1的合成，進而抑制腎小管上皮細胞分泌ECM[10]。川芎嗪并且能呈劑量依賴性地減少高糖誘導下HK-2中α-SMA mRNA的表達，并逐漸恢復E-鈣黏素mRNA的表達，進而阻斷高糖誘導的腎小管上皮細胞轉分化[11]。

3 丹參總酚酸、丹參酚酸B、丹參酮

3.1 丹參總酚酸、丹參酚酸B 丹參中水溶性成分主要有丹參素、迷迭香酸、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸、丹酚酸A、B等，總稱為丹參總酚酸，其中丹酚酸B含量最高，并且為主要的活性成分。丹參總酚酸具有明顯的抗血栓形成、溶纖和抗脂質過氧化的作用，動物實驗研究發現，丹參總酚酸、丹參酚酸B對單側輸尿管梗阻（uuo）大鼠、馬兜鈴酸腎損害和大鼠HgCl2中毒大鼠腎間質纖維化具有顯著的防治作用。其機制為：（1）降低大鼠尿NAG和β-MG水平，減少Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白、a-平滑肌肌動蛋白在腎組織的表達[12]。（2）抑制α2SMA蛋白表達，維持上皮細胞的表型[13]。（3）增強MMP的活性和降低TIMP21，PAI21mRNA的活性從而拮抗ITGβ21mRNA的致纖維作用[14]。

3.2 丹參酮 丹參中脂溶性成分是以丹參酮為代表的醌類化合物，其中丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉在腎纖維化中研究最多，主要以體外研究居多。

4 姜黃素

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種植物多酚， 也是姜黃發揮藥理作用最重要的活性成分。姜黃素對多種原因所致的腎損害、糖尿病大鼠腎臟均具有保護作用。其機制是：（1）干預UUO大鼠TGF-β/Smads信號通路中多個位點，阻抑腎小管上皮細胞EMT的發生[15]。（2）降低腎組織內Ang-Ⅱ、ET-1的表達，改善腎組織的缺血、缺氧狀態[16]。（3）下調腎組織內а-SMA和波形Vimentin的蛋白表達[17]。

5 三七總皂苷

三七總皂苷為中藥三七的主要活性成分，具有抗凝、抑制血小板聚集、改善循環、降低血脂和抗纖維化等功能。其改善腎纖維化機制主要與抑制細胞轉分化及細胞外基質分泌，降低細胞因子血小板源性生長因子（PDGF）和IL22的水平有關[18]。

6 水飛薊素

水飛薊素是菊科草本植物水飛薊的活性成分，多用于臨床肝纖維化的治療，近年來的研究發現水飛薊對延緩腎間質纖維化其同樣有效，其機制：（1）減少小管間質Ⅲ型膠原沉積[19]。（2）下調內皮素21（ET21）及內皮素A受（ETaR）表達而抑制纖維化的發生[20]。（3）下調腎組織核轉錄因子2κB（NF2κB）和細胞間黏附分子21（ICAM21）表達，進而減少炎性細胞因子、趨化因子和促纖維化因子的產生，減少ECM的合成[21]。

7 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物（EGb）是從銀杏葉中提取的天然活性物質，其有效成分為黃酮甙及銀杏內酯。銀杏葉提取物片能降低腎間質纖維化大鼠的血清肌酐、尿素氮，減少24 h MTP，具有腎功能保護作用。由于其具有清除自由基，抑制氧化應激反應，因此其在防治DN方面有良好的應用前景[22]。

綜上所述，中藥有效提取物防治腎纖維化的實驗研究，主要從動物、組織、細胞等層面展開，多選擇腎纖維化的關鍵途徑TGF-β/Smads信號途徑為切入點，主要涉及關鍵致纖因子TGF-β1、а-SMA，波形蛋（Vimentin），結締組織生長因子（CTGF），細胞外基質Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白（FN）。但選擇其他途徑如Wnt/β-catenin、Rho-ROCK等傳導通路進行中藥有效提取物防治腎纖維化的機制研究較少，在TGF-β/Smads信號途徑中得到證實的結果，是否在其他的信號途徑中起作用，除了對致纖因子的研究，其對內源性抗纖維化因子的影響如何，值得進一步的研究。

在藥物成分、劑型、劑量方面，研究主要涉及藥物主要成分的含藥血清和注射液，對藥物最佳劑量，量效關系和時效關系的研究但相對較少。在結合中醫機理方面，大多數研究都是針對單味中藥的有效成分進行，其作用機制主要偏向補氣或活血化瘀，而慢性腎臟病的后期腎纖維化階段，慢性腎臟病病機多屬氣虛和血瘀同時并見，因此積極開展聯合多種有效單體或者不同劑量有效單體配伍干預慢性腎臟病腎纖維化的研究，對揭示中醫藥干預腎纖維化發生發展的內在機制，發揮中醫藥在慢性腎臟病中的特色治療具有廣泛的應用前景。

參考文獻

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腎臟纖維化范文第4篇

關鍵詞： PKB； MMPs； TIMPs； 腎間質纖維化

中圖分類號： R692 文獻標識碼： A 文章編號： 1009-8631（2011）02-0210-01

一、PI3K/PKB信號通路

1. PI3K概述

磷脂酰肌醇-3激酶是1988年Whitman M等發現的一種與細胞內信號轉導有關的脂類第二信使。目前PI3Ks至少可分為三型，I型、Ⅱ型、Ⅲ型。這三型PI3Ks 具有結構上和磷酸化底物的不同，I型PI3K可磷酸化磷脂酰肌醇(簡稱PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸[簡稱PI-4-P]和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸[簡稱PI-4，5-P2]三種底物生成相應的磷酸化產物，其在體內最常見底物為PI-4，5-P2。Ⅱ型PI3K能磷酸化PI、PI-4-P。Ⅲ型PI3K僅磷酸化PI。除了上述的磷脂激酶活性，I、Ⅲ型PI3K具有內源性蛋白激酶活性，可使其自身或調節蛋白磷酸化。PI3K的這種自身磷酸化可能參與了控制這些信號分子處于一種新的平衡水平。

2. PKB概述

蛋白激酶B是1991年Jones PF等發現的一種分子量為60Kda的蛋白激酶，因其與蛋白激酶A及蛋白激酶C均有很高的同源性(PKC為73％，PKA為68％)而得名，有人也稱其為PKA與PKC相關激酶。此外該激酶被證明為反轉錄病毒Akt-8的癌基因v―akt編碼的蛋白產物，故又稱為Akt。目前發現PKB有三種亞型，PKBα(Akt1)、PKBβ(Akt2)、PKBγ(Akt3)，PKBα與PKBβ和PKBγ有將近81％和83％的同源性。PKBα和PKBβ在人體各組織中普遍表達；而PKBγ的表達則有組織特異性，主要在腦、腎、心、肺、、骨骼肌組織中表達[3]。

3. PI3K/PKB信號通路的調控

多種生長因子信號引起受體酪氨酸磷酸化，PI3K通過調節亞基與這些分子結合而活化，活化的PI3K導致其磷酸化肌醇磷脂產物增加，從而引起蛋白激酶B的活化。PH結構域是一種存在于多種信號蛋白和細胞骨架相關蛋白中的功能性區域。PH結構域的完整是PKB激活的必需條件。PI3K的磷酸化磷脂產物與PKB的PH結構域結合，使PKB向質膜轉位，發生變構，在PI3K依賴激酶1的作用下，引起其蘇氨酸殘基磷酸化，此后，PKB的絲氨酸殘基也被質膜上受PI3K調節的PKD2磷酸化[2，3]。當完成這兩個位點的磷酸化后，活化PKB脫離質膜進入胞質和胞核，引起細胞生存、細胞代謝、細胞骨架重組等重要的生物學事件。

二、MMPs/TIMPs

MMPs/TIMPs 的生物學特性ECM的降解依賴于各種蛋白酶的分泌和合成。MMPs 可以降解所有的ECM 成分。MMPs 是一組依賴金屬離子的內肽酶超家族，目前已發現的MMPs 有約30 種，根據其作用底物的不同可分為4大類：間質膠原酶、明膠酶(又稱Ⅳ型膠原酶)、基質溶解素和膜型-基質金屬蛋白酶(MT-MMP)。MMPs以酶原形式分泌到ECM中，適當條件下被激活而發揮其生理作用。MMPs的活性主要受其抑制物TIMPs的調節。TIMPs是MMPs的天然抑制劑，存在于多種組織和體液中，能在多種細胞因子的誘導下產生，與激活后的MMPs家族成員以共價鍵形成1∶1 的復合體，特異性地抑制MMPs的活性，參與ECM的合成與降解。TIMPs是一個多基因家族，至今已明確有4個成員，分別為:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。目前在腎臟領域里研究較為廣泛的是TIMP-1，其過度表達直接參與腎小球和腎小管間質的纖維化。

三、PKB和MMPs/TIMPs與腎間質纖維化的關系

1. MMPs／TIMPs的平衡失調與腎間質纖維化

在不同病因所致的腎纖維化病變中均存在MMPs／TIMPs的功能紊亂。不同實驗方法觀察可有不同的結果，但有一種共同趨勢，即TIMPs高表達，和(或)MMPs話性下降。其中TIMPs高表達更為重要，因為一方面表達的MMPs并不一定活化，另一方面隨MMPs的表達增高常伴有TIMPs的高表達使其活性受抑。

在腎間質纖維化的臨床病例中，湯詢等[4]采用免疫組化技術檢測不同病程腎臟疾病患者腎組織中TIMP-1，MMP-9及Ⅳ型膠原的表達情況，結果顯示腎臟病患者腎小管間質MMP-9表達較正常呈顯著增強，間質纖維化程度越重則其表達越弱；腎小管間質TIMP-1表達、TIMP-1／MMP-9之比與病變腎小管腎間質比率呈顯著正相關。表明腎臟病患者腎組織表達MMP-9增高有助于消除過多的ECM 腎組織纖維化形成的一種自身抑制效應；而TIMP-1表達增高，導致ECM降解減少，參與腎組織纖維化的發生機制。幾乎所有腎間質纖維化模型和腎間質纖維化的臨床病例中都可發現TIMP-1表達上調，故長期以來人們認為TIMP-1在腎間質纖維化的發生中起著不可替代的作用。

2. PI3K／PKB與腎間質纖維化細胞外基質沉積的關系

在腎間質纖維化中，均有細胞外基質(ECM)的堆積。正如前述，許多細胞因子可致ECM的合成與分泌增多，而PI3K／PKB在此過程中起了重要作用。同時，研究發現腎組織ECM降解系統，尤其是基質金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制因子（TIMPs）功能紊亂，與ECM過多堆積有關。近年體外研究發現，PBK／PKB信號通路通過改變細胞中的MMPs和TIMPs的表達從而參與ECM的降解過程。

四、結語

多數慢性腎臟病都要經過腎間質纖維化而發展為終末腎。上述研究表明，PBK／PKB信號通路在腎間質纖維化中發揮了重要的作用。腎間質纖維化是多因素的結果，目前對其分子學發病機制研究較多，但對其信號轉導機制的研究較少。細胞內存在高度完善、有序、復雜的信號網系統，該系統一旦失調，將會導致細胞功能的改變。因此，進一步深入對腎間質纖維化的信號轉導機制的研究，對腎間質纖維化的防治具有重要的理論和實踐意義。

參考文獻：

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腎臟纖維化范文第5篇

[關鍵詞] 單側輸尿管結扎；腎間質纖維化；芪紅合劑；纖溶酶原激活物抑制劑-1

[中圖分類號] R285.6 [文獻標識碼]B [文章編號]1674-4721（2009）01（a）-043-03

The effect of Astragalus and Safflower mixture on expression of tissue inhibitors of motalloprotenase in renal tubulointerstitial fibrosis in rats with Unilateral Ureteral Obstruction

DONG Hua-ling1,MA Hua2

(1.Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030024,China; 2.The Second Hospital of Shanxi Medicine University,Taiyuan 030024,China)

[Abstract] Objective: To observe the effect of Astragalus and Safflower mixture on the expression of PAI-1 in rats with Unilatreal Ureteral Obstruction. To investigate the theraputic effects and its mechanisms of Astragalus and Safflower mixture.Methods: Rat renal interstitial fibrosis model was produced by unilateral ureteral obstruction,40 Wistar male rats were randomly divided into four groups: sham group(A group),UUO group(B group), A&S group(C group) and ACEI group(Dgroup). Sera and kidney tissues were collected from each group on the forteenth day.Bun and Scr were measured.It was carried out to measure the level of tubulointerstitial damage by Masson staining. The expression of PAI-1 in kidneys was analyzed by immunohistochemical method. Results: The expression of PAI-1 and the renal interstitial fibrotic area were highter significantly than that in sham group. Compared with UUO group, those of the treatment groups decreased markedly. The level of BUN and Scr in UUO group were significantly highter than that in sham pared with UUO group,the level of BUN and Scr in treatment groups were significantly lower. Conclusion: Astragalus and Safflower mixture can downregulate the level of BUN and Scr in UUO animal model rats, Astragalus and Safflower mixture can suppress the upregulation of PAI-1 expression in kidneys of UUO animal model rats and decrease their interstitial fibrotic area.It is inferred that it may be one of the mechanisms of Astragalus and Safflower mixture suppressing renal tubular damage and interstitial fibrosis.

[Key words] Unilateral Ureteral Obstruction；Renal tubulointerstitial fibrosis； Astragalus and Safflower mixture； Plasminogen activator inhibitor 1.

腎間質纖維化是多種慢性腎臟疾病長期遷延所致，是最終導致慢性腎功能衰竭的主要病理基礎，它以腎小管損傷、腎間質炎細胞浸潤、纖維化為特征[1]。

芪紅合劑是在長期的臨床實踐中總結出的治療腎臟疾病的經驗方，在我們的前期研究中，芪紅合劑對單側輸尿管結扎致腎間質纖維化大鼠模型腎組織的病變程度有一定改善，并可減少結締組織生長因子（CTGF）和基質金屬蛋白組織抑制1（TIMP-1）在腎組織中的表達，本課題旨在研究芪紅合劑對纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）表達的影響，進一步探討芪紅合劑在腎間質纖維化中的作用及可能的作用機制，為臨床用藥提供可靠的理論和實驗依據。

1材料和方法

1．1實驗藥物、試劑

1.1.1 芪紅合劑由黃芪、紅花、大黃、水蛭等組成，按比例稱取后，由山西醫科大學第二醫院中藥制劑室煎制，每毫升藥液中含生藥3.7 g。

1.1.2依那普利佛山雅來制藥有限公司提供，5 mg/粒

1.1.3主要試劑纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1) 免疫組化試劑盒購自武漢博士德生物有限公司。

1.2實驗方法

1.2.1 動物分組和造模雄性Wistar大鼠40只（由山西醫科大學動物實驗中心提供，二級），體重（150±3） g。常規飼養7 d后，隨機分為4組：正常對照組（A組）、手術模型組（B組）、芪紅合劑組（C組）、依那普利組（D組），每組10只。采用單側輸尿管結扎致腎間質纖維化大鼠模型（UUO），模型制備方法參考文獻[2]。術前3 d開始灌胃給藥，假手術組、手術模型組正常進水進食，中藥治療組每天給予芪紅合劑2 ml/只，西藥治療組按10 mg/kg給予依那普利，每天1次。手術后第14天以10%水合氯醛0.03 ml/kg腹腔注射麻醉大鼠，從腹主動脈采血，分離血清，用于測定血生化指標；摘取左腎分別用10%中性甲醛和4%的多聚甲醛固定，石蠟包埋切片，用于免疫組化分析。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 血生化指標的檢測血尿素氮(BUN)采用二乙酰一肟法、血肌酐(Scr)采用苦味酸不除蛋白法測定。

1.2.2.2 腎組織病理觀察石蠟包埋切片，行HE和Masson染色。光鏡下觀察腎小管及間質的結構及變化。Masson染色在400倍光鏡下觀察腎間質膠原纖維染色，每組選取8張切片，每張切片選取不重復的8個視野。采用BI2 000醫學圖像分析系統進行半定量分析，計算腎間質Masson染色陽性面積及陽性面積占整個視野百分比。

1.2.2.3 腎組織PAI-1免疫組織化學觀察腎組織中PAI-1免疫組化采用SABC法，采用BI2000醫學圖像分析系統，在400倍光鏡下測量每個顯示屏的陽性染色面積和染色強度(平均光密度)。每組選取8張切片，每張切片測量8個視野進行半定量分析。

1.2.3 統計學方法

所有數據采用SPSS11.0軟件處理，結果均以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析，兩兩間比較采用SNK-q檢驗。

2結果

2.1 腎功能檢測結果

模型組尿素氮和血肌酐均較假手術組升高，兩治療組較模型組呈下降，提示中藥芪紅合劑及依那普利均能降低梗阻性實驗大鼠血尿素氮、血肌酐水平。見表1。

2.2腎臟病理觀察結果

肉眼觀察可見：假手術組腎臟大小形態正常，顏色暗紅，模型組結扎側腎臟體積明顯腫大，內含混濁尿液，顏色變淺，腎實質變薄，腎盂擴張。

光鏡下HE染色結果：假手術組腎臟組織結構正常，腎小管排列緊密、整齊；手術模型組可見腎小管排列紊亂，彌漫的腎小管上皮細胞腫脹、空泡變性，多數腎小管擴張、部分萎縮，偶見壞死，腎間質增寬，腎小管間質中有炎癥細胞浸潤和間質纖維化，治療組上述改變均較模型組減輕。

Masson染色示：假手術組腎臟有膠原染色主要位于腎小球基膜、Bowman囊、系膜區和腎小管的毛細血管周圍；模型組可見腎間質增寬，大量膠原纖維增生，間質膠原纖維呈藍色染色，間質纖維化呈灶狀分布，腎小球病變不明顯，治療組上述改變均有所減輕。結果見表2。

2.3腎組織中PAI-1的免疫組化分析

假手術組大鼠腎小管上皮細胞胞漿有少量PAI-1表達，腎小球和腎間質細胞少見PAI-1表達。模型組可見PAI-1表達較假手術組明顯增強，主要在皮髓交界的腎小管間質區以及腎小管上皮細胞表達明顯。治療組較模型組表達明顯減弱，但仍未達到假手術組水平。結果見表3。

3討論

腎間質纖維化是各種原因造成的腎小管及間質病變的最終結果，也是導致終末期腎衰的主要原因之一。細胞外基質（ECM）的大量沉積是腎間質纖維化形成的主要機制[3]。現已證實ECM的降解減少是引起ECM積聚的主要原因[4]。

調節ECM降解主要為凝血纖溶系統和基質金屬蛋白酶系統，其中尤以凝血纖溶系統更為重要。已知纖溶系統在組織重塑、血栓溶解、基質降解中具有重要作用，纖溶酶除可直接降解ECM，還可促進基質金屬蛋白酶家族的表達上調[5]。纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）是纖溶酶原激活物（PA）的生理性特異抑制物，現已發現四種不同類型的PAI(PAI-1、PAI-2、PAI-3、PAI-4)，均有抑制PA的作用，其中PAI-1是PAI的主要形式，也是PA最重要的抑制劑，能抑制PA對纖溶酶原的活化，從而抑制纖維蛋白水解和ECM降解，導致組織器官硬化、纖維化。馬宏[6]等通過對腎病大鼠腎組織中尿激酶纖溶酶原激活物及其抑制物表過特點的研究發現，在腎病大鼠的腎組織中PAI-1表達上調；Ishidoya[7]等用RT-PCR和免疫組化的方法，在梗阻后1~10 d，發現梗阻腎中PAI-1mRNA的表達明顯上調，而對照組腎組織中的PAI-1mRNA無明顯變化。這些研究都表明PAI-1的表達上調在腎間質纖維化中起著重要作用。

腎間質纖維化在中醫屬于“水腫”、“癃閉”、“關格” 等疾病的范疇。結合現代醫學微觀發病機制，根據中醫“久病多虛”、“久病入絡”、“病久多瘀”的理論，我們認為本病屬于中醫氣虛血瘀、痰瘀互結、蘊久化毒為害所致。在長期臨床實踐中，根據病癥結合、整體調節的理論，對各種慢性腎臟疾病運用扶正活血、化瘀通絡之法，選用基礎方芪紅合劑進行辨證治療，能夠有效的改善患者的臨床癥狀，延緩病情的進展，提高患者的生存質量。

芪紅合劑是以黃芪、紅花、大黃、水蛭等為主組成，方中黃芪扶正固本，現代藥理研究證實有顯著的免疫調節活性和抗氧化作用，可通過對多種細胞因子的調節作用，減少蛋白尿，保護腎臟。黃芪藥物血清能抑制PAI-1基因表達的上調，達到抗纖維化作用[8-9]。紅花、水蛭活血化瘀，有研究發現紅花對損傷的腎小管上皮細胞具有保護作用[10]，水蛭是經典的破血逐瘀藥，其主要成分水蛭素是天然凝血酶拮抗劑，以水蛭為主藥的復方可以下調5/6腎切除大鼠殘腎中TGF-β1、PAI-1mRNA的表達，從而延緩腎小球硬化[11]。大黃解毒瀉熱，可抑制腎小球上皮細胞的肥大和增殖，抑制體內蛋白分解，降低血肌酐和尿素氮的生成[12]。同時大黃還可降低PAI-1活性，增加細胞外基質降解[13]。全方配伍可攻補兼施，攻邪而不傷正，扶正又不助邪，共奏益氣活血、化瘀通絡之效。

單側輸尿管梗阻是公認的腎間質纖維化的較好模型，可以導致嚴重的腎小管間質病變而腎小球不受影響，在本研究中觀察到，梗阻后的大鼠腎組織中大量炎癥細胞浸潤，腎小管擴張，壞死，腎間質增寬以及間質纖維化。提示該模型制備成功。在研究中我們觀察了纖溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）在腎組織中的變化，我們發現中藥芪紅合劑和依那普利均可抑制PAI-1在UUO大鼠腎組織中表達的上調。提示中藥芪紅合劑可能通過抑制PAI-1在UUO大鼠腎組織中的表達，延緩腎小管損傷和腎間質纖維化的進展。

在本研究中我們發現中藥芪紅合劑與依那普利均可通過下調UUO術后大鼠的血肌酐和尿素氮水平，明顯改善其腎功能，并可通過下調PAI-1在腎組織中的表達減輕腎小管損傷和間質纖維化，提示抑制PAI-1的表達上調是中藥芪紅合劑抗腎小管間質損傷的作用機制之一。

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